專利名稱：降糖藥物那格列奈合成工藝改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成工藝改進，更具體指制備糖尿病治療藥物那格列奈的新工藝。
背景技術(shù)：
那格列奈[化學名N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸，I]是膳食調(diào)節(jié)劑類的降血糖藥物。它具有起效快、藥效短的特點，能夠選擇性地控制餐后血糖水平，對循環(huán)系統(tǒng)中葡萄糖濃度的響應更敏感，因而可使膳食時的血糖水平得到更加生理性的控制，從而降低常規(guī)降糖藥物的低糖血癥的副作用。
那格列奈用藥劑量較大，通常每餐一次，每次120mg，為滿足臨床用藥需要必須具備適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝。
歐洲專利EP196222公開了一種那格列奈的合成工藝以對-異丙基苯甲酸為原料，經(jīng)氫化得4-異丙基環(huán)己基甲酸順反異構(gòu)體的混合物，其甲酯衍生物在氫化鈉作用下進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化、水解，得反式-4-異丙基環(huán)己基甲酸，然后其N-羥基琥珀酰亞胺活潑酯再與D-苯丙氨酸甲酯縮合、水解，制備那格列奈。
該合成工藝存在的主要缺點是1、活潑酯制備過程中的副產(chǎn)物二環(huán)己脲難以除去；2、由對-異丙基苯甲酸制備4-異丙基環(huán)己基甲酸的氫化反應所用催化劑氧化鉑較貴；3、縮合產(chǎn)物用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶純化，條件不易控制，所得固體為膠狀物，過濾困難，其純化效率低，一次重結(jié)晶純度只能達到93-94％；4、構(gòu)型轉(zhuǎn)化需使用氫化鈉，反應條件要求苛刻，操作不便；5、中間體多次酯化/皂化，反應步驟較長。
日本專利JP07/17899公開了以反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯與D-苯丙氨酸直接縮合制備目標化合物的方法。

該工藝的關(guān)鍵步驟反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯與D-苯丙氨酸的縮合在丙酮-水的反應體系中進行，在加料過程中即形成膏狀體物，難以充分攪拌，導致反應不完全。上述工藝不能滿足工業(yè)生產(chǎn)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的提供一種方法簡便、原料便宜、適合工業(yè)生產(chǎn)的制備那格列奈的新工藝；本發(fā)明采用對-異丙基甲苯為起始原料，在醋酸鈷存在并加壓下進行催化氧化反應得4-異丙基苯甲酸(II)，在溶劑中進行中壓催化氫化生成4-異丙基-環(huán)己甲酸(III)，催化劑為活性鎳、活性鈀和不同含量的鈀碳，最佳為不同含量的鈀碳，其使用量最佳為15％的鈀碳；氫氣壓力為10-80kg/cm2，最佳為氫氣壓力50kg/cm2；反應溫度為50-200℃，最佳溫度為145-150℃；反應時間為2-12小時，最佳反應時間為7-8小時。III的順反式異構(gòu)體混合物在堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀或氫氧化鈉)作用下加熱進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到反式-4-異丙基環(huán)己甲酸(IV)，化合物(IV)溶于非極性溶劑中例二氯甲烷、三氯甲烷、苯等與酰氯化試劑例如五氯化磷或二氯亞砜等試劑反應得反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯(V)，化合物(V)再與D-苯丙氨酸在均相系統(tǒng)中進行縮合，獲得目標產(chǎn)物那格列奈(I)。該均相體系為二甲基甲酰胺-氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，其中D-苯丙氨酸與均相體系的比例為1∶1-10，最佳為1∶4-5；氫氧化鈉水溶液百分濃度為2-40％，最佳為10％；氫氧化鉀水溶液與均相體系的比例為1∶1-10，最佳為1∶1本發(fā)明的有益效果1.對關(guān)鍵反應反式-4-異丙基環(huán)己基甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合的反應條件進行了重大改進，建立了二甲基甲酰胺-水的均相反應體系，收率提高近1倍；2.以廉價的鈀-碳代替氧化鉑作為氫化還原反應的催化劑，由對-異丙基苯甲酸制備4-異丙基環(huán)己甲酸；
3.反式-4-異丙基環(huán)己甲酸的制備直接以4-異丙基-環(huán)己甲酸順反式異構(gòu)體的混合物在堿性條件下進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化，省去了專利文獻EP814073中的保護和脫保護兩個反應步驟，同時革除了危險化學試劑氫化鈉。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步描述，但并不限制本發(fā)明。
實例一、對-4-異丙基苯甲酸(II)的制備將對-異丙基甲苯原料投入到2.0L壓力釜中，加入10克醋酸鈷，通氧氣至20kg/cm，攪拌下加熱至105，維持壓力反應2.5小時。將反應液濾除固體，減壓回收溶劑；將殘余物傾入1000ml冰水中；濾集固體，水洗得粗品140克。以冰醋酸-水重結(jié)晶，得白色結(jié)晶II104克，熔點118-119℃，收率89％。
實例二、4-異丙基-環(huán)己甲酸(III)的制備在2.0升壓力釜中，把對-異丙基苯甲酸104克溶解在1000毫升冰醋酸中，再加入15克10％Pd-C，通入氫氣至50.0kg/cm2，攪拌下加熱至150℃反應8小時。冷卻后，將反應液過濾，回收催化劑；濾液減壓蒸溜，回收醋酸。殘余油狀物在134-8℃/1mmHg蒸餾，得無色透明粘稠液體95克，即為4-異丙基環(huán)己甲酸順反異構(gòu)體的混合物III，收率91％。
實例三、反式-4-異丙基環(huán)己甲酸(IV)的制備取上述混合物III 95克，溶解在300毫升對異丙基甲苯中，加入76.0克固體氫氧化鉀，在氮氣保護下加熱至140℃，攪拌反應6小時。反應畢冷卻；加入120毫升水和120毫升甲醇的混合溶液提取，靜置分出下層(水/醇相)，冰浴下以濃鹽酸酸化至pH2；低溫攪拌1小時，濾取沉淀，以甲酸重結(jié)晶兩次，得白色晶體IV 78克，熔點94-95℃，收率82％。
實例四、反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯(V)的制備取78.0克反式-4-異丙基環(huán)己甲酸(IV)溶解在640毫升干燥的1，2-二氯乙烷中，加入94.0克五氯化磷后于40℃油浴中攪拌反應3小時。反應畢，減壓蒸除溶劑，得V的無色透明液體82.0克，收率94％。
實例五、N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-苯丙氨酸(I)的制備取82.0 D-苯丙氯酸溶解在360毫升10％氫氧化鈉水溶液中，再加入250毫升二甲基甲酰胺，攪拌混勻后于冰鹽浴冷卻下，滴加82g_反式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯(V)250毫升二甲基甲酰胺的溶液，保持內(nèi)溫-10--5℃。滴畢，冰浴下攪拌反應5小時，放置至室溫，繼續(xù)反應2小時，于攪拌下將反應液加入冰冷的2000毫升1.0N的鹽酸中，析出大量白色沉淀，濾取沉淀物，充分水洗。干燥得82克產(chǎn)品I，熔點128-129℃，[a]D20-10.1℃(CH3OH，c＝1)，收率67％。
權(quán)利要求
1.一種制備糖尿病治療藥物那格列奈的方法，由下列步驟組成a、由對-異丙基甲苯為起始原料經(jīng)醋酸鈷催化氧化得對-異丙基苯甲酸(II)b、對-異丙基苯甲酸經(jīng)加壓催化氫化生成4-異丙基環(huán)丙基環(huán)己甲酸(III)；c、4-異丙基環(huán)己甲酸在堿性條件下，隋性氣體保護，加熱反應構(gòu)型轉(zhuǎn)化為反式4-異丙基環(huán)己甲酸(IV)；d、反式4-異丙基環(huán)己甲酸與酰氯化試劑反應得反式4-異丙基環(huán)己甲酰氯(V)e、反式中-異丙基環(huán)己甲酰氯與D-苯丙氨酸在均相系統(tǒng)中進行反應得目標產(chǎn)物那格列奈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備那格列奈的方法其特征在于對-異丙基甲苯在催化加壓氧氣存在下氧化得到對-異丙基苯甲酸，催化氧化的催化劑為醋酸鈷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備那格列奈的方法其特征在于對-異丙基苯甲酸催化氫化為4-異丙基環(huán)己甲酸催化氫化的催化劑為活性鎳、活性鈀和不同含量的鈀碳，最佳為不同含量的鈀碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備那格列奈的方法其特征在于催化氫化的壓力為10-80kg/cm2最佳氫氣壓力為50kg/cm2；反應溫度為50-200℃，最佳溫度為145℃-150℃；反應時間為2-12小時，最佳反應時間為7-8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備那格列奈的方法其特征在于4-對異丙基環(huán)己甲酸構(gòu)型轉(zhuǎn)化為反式4-異丙基環(huán)己甲酸的堿性物質(zhì)為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，優(yōu)先為氫氧化鉀、氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備那格列奈的方法其特征在于反式4-對異丙基環(huán)己甲酸構(gòu)型轉(zhuǎn)化為反式4-異丙基環(huán)己甲酰氯的酰氯化試劑為五氯化磷或二氯亞砜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備那格列奈的方法其特征在于反應式-4-異丙基環(huán)己甲酰氯與D-苯丙酸縮合的反應在均相系統(tǒng)中進行。該系統(tǒng)為二甲基甲酰胺-氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液；其中D-苯丙氨酸與均相體系的比例為1∶1-10，最佳為1∶4-5；氫氧化鈉水溶液的濃度為2-40％，最佳為10％；氫氧化鉀水溶液與均相體系的比例為1∶1-10，最佳為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種糖尿病治療藥物那格列奈合成的新工藝，主要是對關(guān)鍵步驟反式－4－異丙基環(huán)己甲酰氯與D－苯丙酸縮合的反應條件進行了重大改進，是適合工業(yè)生產(chǎn)；發(fā)明了二甲基甲酰胺－水的均相體系；以廉價的鈀－碳代替氧化鉑作為氫化還原反應的催化劑，由對一異丙基苯甲酸制備4－異丙基環(huán)己甲酸；以4－異丙基－環(huán)己甲酸順反式異構(gòu)體的混合物在氫氧化鉀作用下進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化，直接制備反式－4－異丙基環(huán)己甲酸，省去了保護和脫保護，同時革除氫化鈉。該方法生產(chǎn)簡便、降低成本、適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C233/63GK1517334SQ03114970
公開日2004年8月4日 申請日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月17日
發(fā)明者朱勤, 潘俊芳, 史命峰, 朱 勤 申請人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司