含有鹽酸二甲雙胍和格列美脲的控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體公開了一種格列美脲與鹽酸二甲雙胍復方控釋制劑及其制備方法，本發(fā)明所述控釋制劑是由含有鹽酸二甲雙胍的內(nèi)部控釋片與速釋的含有格列美脲的外部載藥包衣組成，其中含有鹽酸二甲雙胍的內(nèi)部控釋片包括片芯，不溶性半透膜衣和釋藥小孔。本發(fā)明控釋制劑顯著改善了藥物釋放的線性與均一性，且工藝簡單易行，片劑本身可壓性更好；且無需對格列美脲進行微粉化處理或其它特殊處理，其溶出效果優(yōu)異。
【專利說明】
含有鹽酸二甲雙艦和格列美服的控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有格列美脈鹽酸和二甲雙脈的復方控 釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸二甲雙脈為II型糖尿病治療的一線用藥，可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對糖的 吸收，并通過增加外周糖的攝取和利用而提高膜島素的敏感性，而且不會產(chǎn)生低血糖；格列 美脈為第Η代礙醜脈類抗糖尿病藥物，可抑制肝葡萄糖合成、促進肌肉組織對外周葡萄糖 的攝取及促進膜島素分泌，其藥效高，作用長，每日僅需服用一次。
[0003] 臨床實踐證實，口服單一降血糖藥物，難W使血糖達到長期滿意的控制。利用不同 降糖藥物各自不同的作用機制，合理地聯(lián)合應用可W取長補短，有利于糖尿病患者高血糖 的控制，并能減少單種藥的劑量，降低藥物的不良反應，同時使降糖藥常見的繼發(fā)性失效出 現(xiàn)機會減少、時間延長。因此，臨床上鹽酸二甲雙脈與格列美脈聯(lián)合使用已成為常規(guī)與普及 的II型糖尿病治療方案
[0004] 固定劑量復方（FDC)技術(shù)，已成為新制劑開發(fā)的重要手段，可提高用藥的便利性 W及患者的順應性。鹽酸二甲雙脈聯(lián)合格列美脈用于常規(guī)及普及的II型糖尿病治療，其復 方制劑的開發(fā)得到了廣泛關(guān)注，有些已批準上市，有些尚處于臨床試驗階段。其中，更多的 技術(shù)或產(chǎn)品開發(fā)是關(guān)于速釋的格列美脈與持續(xù)釋放的鹽酸二甲雙脈的組合，送樣滿足了臨 床上每日僅需服用一次即可實現(xiàn)穩(wěn)定的血糖控制的要求，提供更好的便利性與順應性。
[0005] 每日一次的鹽酸二甲雙脈的持續(xù)釋放制劑已被開發(fā)并實現(xiàn)商業(yè)化多年，例如施 貴寶度ristol-Myers Squibb)公司的 Glucophage XR?W及 An化X 公司（已被 Watson 公司收購）的Fortamet⑥。前者為骨架緩釋片，利用HPMC在溶液中膨脹并形成凝膠屏 障，實現(xiàn)對藥物的緩慢釋放，其相關(guān)技術(shù)描述可見專利US 6475521B1 ;后者為一種初級 滲透泉巧lementary Osmotic Pump, E0P)片劑，利用了鹽酸二甲雙脈高水溶性而無需添 加其他的促滲透劑的特性，輔料成分相對較少，藥物負載量較高，也稱單一組成滲透泉技 術(shù)（Single-Composition Osmotic Technology, SCOT),其相關(guān)技術(shù)描述可見專利文獻 US7919116。
[0006] 格列美脈與鹽酸二甲雙脈是溶出或釋放完全不同的兩種藥物，通常的設計是將兩 藥物處于各自獨立的體系而避免溶出或釋放的相互干擾。由于鹽酸二甲雙脈的劑量規(guī)格達 到500mg W上，緩釋體系僅適合于采用如前所述的骨架型或是滲透泉型的片劑，而格列美 脈的劑量則小至Img~2mg，通常W包衣的方式將其負載于鹽酸二甲雙脈緩釋片核的外表 面。而通過包衣方式將速釋組分負載于緩控釋片芯外表面，上世紀九十年代即有多個商業(yè) 化應用。
[0007] 韓國Han-Dok公司開發(fā)了一種格列美脈/鹽酸二甲雙脈緩釋片，從該公司申請的 專利W020060806030及其從屬專利的公開信息中，可知為骨架型鹽酸二甲雙脈緩釋片上包 覆格列美脈，制備方法中強調(diào)需限制格列美脈的粒徑大小w及包衣組成中添加表面活性 劑，并在內(nèi)部的緩釋層與外部的載藥層間包覆隔離衣，W獲得格列美脈的"快速溶出"。該 方法相增加了粒徑的控制，其對原料的要求及制劑工藝的要求都非常復雜；另外增加隔離 衣層工序也加大了制劑工藝的復雜性。
[000引中國專利CN 101984974B公開了一種鹽酸二甲雙脈和格列美脈復方的制備方法， 是將格列美脈用包衣技術(shù)負載于鹽酸二甲雙脈滲透泉片，該發(fā)明采用了 PVP K90作為主要 控釋材料，其工藝采用片芯+隔離層+控釋衣層+隔離層+格列美脈衣層+防潮層，隔離包 衣較多；其中的格列美脈層采用了聚維麗作為衣膜材料，十二烷基硫酸鋼助溶，己醇作為溶 劑，格列美脈在送種包衣體系下溶解度極小，不可能完全溶解于包衣溶劑中。
[0009] 滲透泉制劑的釋藥動力來自于泉室內(nèi)外兩側(cè)的滲透壓差，其在體內(nèi)的釋藥速率不 受胃腸道可變因素如蠕動、抑值、胃排空時間等影響，相對于骨架緩釋技術(shù)更具優(yōu)勢。并且 口服滲透泉片劑是將片芯包半透膜衣組成，由半透膜所形成的兩釋藥體系隔離界面W及更 好的抗磨損性能也方便了通過包覆方式搭載第二組分藥物。然而，由于鹽酸二甲雙脈滲透 泉制劑的制備W及格列美脈的載藥包衣在具體實施存在一定難度，而現(xiàn)有技術(shù)方案還未達 到滿意的技術(shù)效果。
[0010] 試驗證實，無論市購的Fortamet?/"品，還是現(xiàn)有技術(shù)文獻中（如US7919116和 CN 101984974. B)所制備的樣品，在其所要求測試條件下的釋放度結(jié)果均不能令人滿意， 尤其是在藥物釋放度達60%至90%區(qū)間即釋放的中、后期，一些測試品存在明顯的突釋現(xiàn) 象，送也使得其釋放的均一性存在明顯缺陷。另一方面，上述現(xiàn)象表明，送種所謂的單一成 分滲透泉制劑在釋放度大于某一數(shù)值（大約在60%左右）時，對藥物的釋放失去控制，與 環(huán)境的擾動狀況相關(guān)，從而引發(fā)個別的突釋或片與片間釋放度不相一致，從而也失去了傳 統(tǒng)滲透泉制劑抗環(huán)境干擾的特性。進一步的，臨床試驗證據(jù)顯示，吸收部位對鹽酸二甲雙脈 制劑藥物吸收程度有非常顯著的影響，因此上述制劑的技術(shù)缺陷將可能導致很大的藥效差 異。
[0011] 格列美脈的載藥包衣也是一項非常具有挑戰(zhàn)的工作；（1)包衣過程及時間相對較 長（工業(yè)生產(chǎn)通常達6小時W上），并且處于與環(huán)境的開放或交換體系，如壓縮空氣、熱風、 揮發(fā)溶劑等，送些都將帶來過程控制的不穩(wěn)定因素；（2)格列美脈不溶于水、甲醇、己醇、丙 麗等多種溶劑，即使加入吐溫80、十二烷基硫酸鋼等表面活性劑，也難W得到滿足包衣組成 的溶解度，送對于載藥量僅Img或2mg的格列美脈包衣，在"均勻一致"方面增加了難度；（3) 格列美脈的難溶性問題也對其快速溶出提出了更高要求，專利文獻W020060806030采用了 限制格列美脈的粒徑大小、包衣組成中添加表面活性劑、包覆隔離衣等技術(shù)方案，但所顯示 格列美脈的溶出數(shù)據(jù)與市售的單一組成格列美脈片劑（亞莫利，Glimepiride T油lets)尚 有較大差距。
[0012] 因此，有必要對含格列美脈與鹽酸二甲雙脈的控釋制劑技術(shù)進行研究，W獲得工 藝更加優(yōu)化、釋放效果更佳的控釋制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 針對W上技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種改進的含有鹽酸二甲雙脈和格列美脈的控釋 制劑，具體提供一種含有鹽酸二甲雙脈和格列美脈的滲透泉控釋制劑及其制備方法。本發(fā) 明所述制劑包括：含有鹽酸二甲雙脈的內(nèi)部控釋片和含有格列美脈的外部載藥包衣，其中 所述內(nèi)部控釋片，包含片芯，不溶性半透膜衣和釋藥小孔，其中所述片芯包含W下成分，W 占片芯重量的百分比計：
[0014] 鹽酸二甲雙脈 80% ~ 90% 釋放調(diào)節(jié)劑 0.5%-5% 吸收促進劑 0%~10% 枯合劑 2%-10% 潤滑劑 0.5%~1%;
[0015] 所述含有格列美脈的外部載藥包衣包含W下成分，W占載藥包衣層重量的百分比 計：
[0016] 格列美脈 4.0%~20.0%
[0017] 增 / 助溶劑 2. 0 % ~40. 0 %
[0018] 包衣材料 45. 0 % ~95. 0 %
[0019] 作為本發(fā)明實施方案之一，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自聚氧己帰、卡波姆或聚氧己帰和 卡波姆的組合物，其中所述聚氧己帰為200萬或W上分子量的聚氧己帰；作為實施方案之 一，所述聚氧己帰選自為200萬~700萬分子量的聚氧己帰；作為本發(fā)明更進一步實施方案 之一，所述聚氧己帰為500萬~700萬分子量的聚氧己帰。本發(fā)明所述聚氧己帰的來源不 受任何限制，可W是來自市售、也可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)進行制備。
[0020] 本發(fā)明可W采用的聚氧己帰的示例性的例子、包括但限于200萬、210萬、220萬、 230 萬、240 萬、250 萬、260 萬、270 萬、280 萬、290 萬、300 萬、310 萬、320 萬、330 萬、340 萬、 350 萬、360 萬、370 萬、380 萬、390 萬、400 萬、410 萬、420 萬、430 萬、440 萬、450 萬、460 萬、 470 萬、480 萬、490 萬、500 萬、510 萬、520 萬、530 萬、540 萬、550 萬、560 萬、570 萬、580 萬、 590 萬、600 萬、610 萬、620 萬、630 萬、640 萬、650 萬、660 萬、670 萬、680 萬、690 萬或 700 萬 的聚氧己帰。作為實施方案之一，本發(fā)明釋放調(diào)節(jié)劑優(yōu)選200萬、500萬或700萬分子量的 聚氧己帰。
[0021] 作為實施方案之一、本發(fā)明所述釋放調(diào)節(jié)劑（例如聚氧己帰、卡波姆、或聚氧己帰 和卡波姆的組合物）的用量W片芯重量計、其示例性的例子、包括但不限于0. !%、〇. 2%、 0. 3 %、0. 4 %、0. 5 %、0. 6 %、0. 7 %、0. 9 %、1. 0 %、1. 1 %、1. 2 %、1. 3 %、1. 4 %、1. 5 %、 1. 6 %、1. 7 %、1. 9 %、2. 0 %、2. 1 %、2. 2 %、2. 3 %、2. 4 %、2. 5 %、2. 6 %、2. 7 %、2. 9 %、 3. 0 %、3. 1 %、3. 2 %、3. 3 %、3. 4 %、3. 5 %、3. 6 %、3. 7 %、3. 9 %、4. 0 %、4. 1 %、4. 2 %、 4. 3%、4. 4%、4. 5%、4. 6%、4. 7%、4. 9%或5. 0%。作為實施方案之一、所述聚氧己帰的用 量W片芯的重量計優(yōu)選為0. 8%~5. 0% ;進一步優(yōu)選為1. 0%~4. 0%。
[0022] 作為實施方案之一、本發(fā)明所述釋放調(diào)節(jié)劑為卡波姆時、所述卡波姆可W為本領(lǐng) 域各種類型的卡波姆，其來源同樣不受任何限制，可W來自市售、也可W由本領(lǐng)技術(shù)人員根 據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的記載進行制備。作為本發(fā)明實施方案之一、所述釋放調(diào)節(jié)劑為卡波姆934P，用 量W片芯的重量計為0. 8%~2. 0%。
[0023] 作為本發(fā)明實施方案之一，所述釋放調(diào)節(jié)劑還可W為卡波姆與聚氧己帰的組合 物，作為更進一步實施方案之一，所述卡波姆與聚氧己帰的重量比為1 : 5~3 : 1;更進 一步優(yōu)選1 : 2~1 : 1。作為本發(fā)明實施方案之一，所述組合物用量W片芯的重量計為 1. 5%~3. 0%。
[0024] 作為本發(fā)明實施方案之一，所述吸收促進劑包括但不限于十二烷基硫酸鋼、吐溫 80或它們的組合等；作為進一步的實施方案之一、所述吸收促進劑為十二烷基硫酸鋼，其 來源同樣不受任何的限制。
[0025] 本發(fā)明根據(jù)需要還可選擇加入吸收促進劑，其在本發(fā)明控釋片中并不是必要的組 份，所述吸收促進劑并不對本發(fā)明控釋片的體外釋放產(chǎn)生影響，但可W提高藥物在胃腸道 的滲透吸收，提高生物利用度，所述吸收促進劑包括但不限于吐溫80或十二烷基硫酸鋼。
[0026] 作為本發(fā)明實施方案之一，所述粘合劑包括但不限于聚己帰化咯焼麗、低粘度居 丙基甲基纖維素、低粘度居丙基纖維素或它們的任意混合物；作為進一步實施方案之一、所 述粘合劑為聚己帰化咯焼麗。
[0027] 作為本發(fā)明實施方案之一，所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎮(zhèn)。
[0028] 作為本發(fā)明實施方案之一，本發(fā)明所述含有鹽酸二甲雙脈的內(nèi)部控釋片還包括不 溶性半透膜衣，其對于外來液體的水分通過具有可滲透性，而對于片芯中藥物的通過不具 有可滲透性；所述不溶性半透膜衣包括半透膜成膜材料、致孔劑。
[0029] 所述不溶性半透膜衣材料包括但不限于醋酸纖維素、己基纖維素、二醋酸纖維素、 Η醋酸纖維素等或它們的任意混合物；作為實施方案之一、優(yōu)選為醋酸纖維素、二醋酸纖 維素或己基纖維素。本發(fā)明中，作為實施方案之一、所述半透膜衣約占片芯重量的2%至 15%、作為實施方案之一、所述不溶性半透膜衣的增重應為片芯重量的3. 0%~8. 0%，更 優(yōu)選4. 0~6. 0%。作為本發(fā)明實施方案之一，最佳的半透膜為二醋酸纖維素，其中至少包 含39. 3%至40. 3%的己醜基含量。
[0030] 本發(fā)明所述致孔劑的用量為半透膜總重量的1%至40%，作為實施方案之一、其 用量占半透膜總重量的10% -30%，致孔劑會溶解或從半透膜中涌出，而在半透膜中形成 通道，W使液體進入片芯W(wǎng)使片芯水化及溶解活性成分產(chǎn)生滲透壓，將活性成份推出釋藥 孔。所述致孔劑包括但不限于鄰苯二甲酸二己醋、鄰苯二甲酸己醋、聚己二醇、甘油、巧樣 酸Η己醋、甘油Η醋、藏糖或它們的任意混合物，作為實施方案之一、優(yōu)選鄰苯二甲酸二己 醋、巧樣酸Η己醋、聚己二醇或它們的任意混合物；作為更進一步的實施方案之一、所述 致孔劑為聚己二醇及其系列規(guī)格，示例性的例子、如聚己二醇-1500、聚己二醇-3350、聚 己二醇-4000、聚己二醇-6000或藏糖；作為實施方案之一、選自聚己二醇-1500,聚己二 醇-4000,聚己二醇-6000或藏糖，或它們的任意組合物。
[0031] 作為實施方案之一，本發(fā)明含有格列美脈的外部載藥包衣中所述增/助溶劑選自 葡甲胺，優(yōu)選所述葡甲胺的用量為1.0~40%，更優(yōu)選為2.0% ;
[0032] 作為實施方案之一，本發(fā)明所述的外部載藥包衣的包衣材料選自HPMC、PVA等常 規(guī)胃溶型薄膜衣材料；作為實施方案之一，本發(fā)明載藥包衣材料選自市售的預混化的包衣 材料。
[0033] 作為實施方案之一，本發(fā)明所述的外部載藥包衣層中，進行載藥包衣時、可選純化 水及己醇作為包衣溶劑，優(yōu)選10% -90%己醇溶劑，更優(yōu)選30% -80%己醇溶劑，作為示例 性的說明，如30 %、40 %、50 %、60 %、70 %或80 %的己醇溶液。
[0034] 本發(fā)明中，作為可選擇地實施方案之一，可在載藥包衣層的外表面再裹覆一層美 學包衣，其膜材可采用胃溶型的薄膜包衣材料，包衣增重量的確定由本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合 常識通過簡單試驗就可W獲得的，包衣溶劑包括但不限于純化水及己醇作為包衣溶劑，作 為實施方案之一、所述包衣溶劑為10% -90%己醇溶劑，作為更一步的實施方案之一、所述 包衣溶劑為30 % -80 %己醇溶劑，示例性的如30 %、40 %、50 %、60 %、70 %或80 %。
[0035] 本發(fā)明復方滲透泉控釋片劑可W為本領(lǐng)域常用的各種片形、可選擇例如圓形或異 型片，片劑的形狀W不影響藥物釋放、不產(chǎn)生釋放殘留為前提。
[0036] 本發(fā)明提供一種制備所述復方滲透泉控釋片的制備方法，所述方法包括W下步 驟：
[0037] 1)將鹽酸二甲雙脈打粉過100目篩，與除潤滑劑W外的其他輔料混合均勻，用 95 %己醇制軟材，濕法制粒，20目篩整粒，加潤滑劑混勻；
[003引 2)置40 ± 2 °C條件下通風干燥；
[0039] 3)用制劑的壓片設備如旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，控制硬度80~150N ;
[0040] 4)用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和致孔劑，采用高效或流化床包衣設備對片芯進 行包衣；
[0041] 5)用打孔設備如激光打孔機在包衣片開1至2個小孔，孔徑為0. 3mm~0. 8mm ;
[0042] 6)將格列美脈與葡甲胺加入己醇中，攬拌溶解，加入預混化薄膜包衣材料，分散、 溶脹，采用高效或流化床包衣設備對片芯進行外部載藥包衣的包裹；和可選擇地
[0043] 7)選擇預混化胃溶薄膜包衣材料及W己醇作為包衣溶劑包一層保護膜衣，即得格 列美脈鹽酸二甲雙脈緩釋片。
[0044] 作為實施方案之一、所述步驟4)中的包衣溶劑選自丙麗和/或與異丙醇的組合和 /或丙麗與Η氯甲焼的組合。
[0045] 作為實施方案之一、所述步驟6)或7)中的包衣溶劑為50%的己醇溶液。
[0046] 本發(fā)明滲透泉控釋片的藥物釋放控制是由兩部分組成；（1)速釋層，將格列美脈 原料與胃溶型包衣材料通過包衣方式附著于控釋片芯表面，與體液接觸后格列美脈與包衣 材料一起溶解，從而達到快速釋藥的過程；（2)控釋部分，泉室內(nèi)的鹽酸二甲雙脈片芯溶蝕 并遇水膨脹形成凝膠屏障，通過擴散及溶蝕形成藥物緩慢釋放到泉室溶液中；泉室內(nèi)的含 藥溶液在半透膜兩側(cè)的滲透壓差作用下由釋藥小孔流向環(huán)境，從而形成對藥物控制釋放。 而親水凝膠體系能夠顯著改善藥物的釋放均一性，即對藥物釋放保持相對一致，產(chǎn)生了很 好的釋放調(diào)節(jié)作用。
[0047] 本發(fā)明中二甲雙脈內(nèi)部控釋片包含一載藥包衣層，經(jīng)大量試驗比較發(fā)現(xiàn)，葡甲胺 是對格列美脈較好的增溶劑，溶解格列美脈后抑值適中（8. 0左右），利于其在溶液態(tài)的穩(wěn) 定性，其是吐溫-80增溶力的50倍，是十二烷基硫酸鋼增溶能力的60倍。合適濃度的己醇 溶劑是增溶的另一因素，含相同用量的葡甲胺，較合適的己醇濃度與純化水中溶解度相比， 溶解能力提高10倍W上。本發(fā)明溶出度有明顯改善，且格列美脈經(jīng)溶解后再噴霧干燥包衣 后其粒徑也顯著變小生物利用度也有顯著提高。
[0048] 本發(fā)明提供了一種格列美脈的包衣負載方法；將格列美脈與葡甲胺加入水或醇 中，溶解，加入胃溶型包衣粉分散、溶脹，配置成合格列美脈的包衣漿，按常規(guī)包衣方式，噴 涂于鹽酸二甲雙脈緩釋片表面。
[0049] 本發(fā)明也可W在外部載藥包衣層的外表面再裹覆一層美學包衣，W增加成品的穩(wěn) 定性，其膜材可采用本領(lǐng)域常規(guī)的胃溶型的包衣材料薄膜包衣材料，本發(fā)明中選擇載藥層 相同的市售預混化薄膜包衣粉；包衣增重量的確定也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過簡單試驗就可 W獲得的。
[0050] 本發(fā)明的特點在于，采用葡甲胺作為格列美脈增/助溶劑，克服了格列美脈不溶 于水、甲醇、己醇、丙麗、焼姪類等及它們的混合溶劑的缺陷，避免了在漫長包衣過程中，格 列美脈在非溶解狀態(tài)下可能因包衣漿混合程度變化導致的包衣不均勻問題，送對于工業(yè)化 生產(chǎn)十分重要；同時溶解的格列美脈與包衣漿中的高分子成膜材料，充分溶解，在噴涂干燥 的過程中，格列美脈與包衣漿中的高分子成膜材料被W噴霧干燥方式噴出、附著、成型，形 成了類似于固體分散體的混合物，因而實現(xiàn)了在溶出介質(zhì)中的快速溶解與釋放，更有利于 提高格列美脈的生物利用度。按照本發(fā)明載藥包衣工藝，在鹽酸二甲雙脈滲透泉片內(nèi)核上 包覆的格列美脈能夠呈現(xiàn)非?？焖俚娜艹?，與對比文獻中格列美脈W非溶解態(tài)包衣組成的 載藥包衣相比，取得了非常明顯的改善。
[0051] 本發(fā)明格列美脈載藥包衣工藝，由于是將格列美脈溶解在包衣液體系中，因此對 初始的格列美脈原料粒徑無特殊要求，也無需進行格列美脈的微粉化處理。
[0052] 本發(fā)明滲透泉制控釋片還包含釋放調(diào)節(jié)劑，在研究中發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，很少量的高分 子量聚氧己帰或卡波姆、或它們的組合物具有對釋藥體系的控釋或穩(wěn)定釋放作用，可W使 釋放度在0至80%區(qū)間基本保持為線性，沒有出現(xiàn)化damet在釋放度60%至90%區(qū)間容 易發(fā)生的突釋現(xiàn)象及片與片間可能出現(xiàn)的釋放不均一的問題，并且不存在釋放殘留問題。 本發(fā)明通過片芯中添加較少的釋放調(diào)節(jié)劑，即可實現(xiàn)更優(yōu)越的藥物釋放控制。通過技術(shù)改 進的本發(fā)明鹽酸二甲雙脈滲透泉控釋片與現(xiàn)有技術(shù)技術(shù)相比，在釋放均一性上有非常明顯 的改善，減小了個體間與個體內(nèi)藥物釋放差異，改善了對患者的血糖控制。
[0053] 本發(fā)明通過對各實施例進行試驗測試，其釋放度分布進一步得到體現(xiàn)。實施例 1-6的各時間段釋放區(qū)間分布；在900毫升模擬腸液（pH7. 5磯酸鹽緩沖液）中及在37°C W 75巧m于USP第2劑型裝置測試時，顯示如下的釋放特性；（1)釋放度在0-80%區(qū)間，藥物 釋放度隨釋放時間呈線性。（2)釋放度在40%-90%區(qū)間，6片測試樣品在同一時間下的釋 放度的RSD值（％ )小于2.0。
[0054] 針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明進行了如下方面的改進：
[0055] 1、由于現(xiàn)有技術(shù)添加聚氧己帰后使用純化水，而聚氧己帰遇水會發(fā)粘，即使采用 霧化裝置加水，高速攬拌制軟材，其結(jié)果也會產(chǎn)生嚴重的球狀物，干燥后呈球狀硬團，因聚 氧己帰高度的初性，硬團不易破碎，壓片會有明顯的斑點；
[0056] 而且聚氧己帰對溫度敏感，變性點為ere -63°C，雖然現(xiàn)有技術(shù)中提出采用低溫 (4(TC )干燥，選用水作為濕潤劑，即使在低溫干燥水份至限度，但所需時間大大延長、所用 時間通常是W己醇作溶劑所用時間的8~12倍，經(jīng)過長時間的相對高溫、高濕烘烤后，會加 劇原料的不穩(wěn)定性及破壞了輔料的功能性；
[0057] 另外，采用水制后，硬度大幅度下降，因為原料易溶于水，采用水制粒后，部分原料 呈現(xiàn)溶解態(tài)分布包裹于其它原輔料表面，壓片時僅僅是原料間相接觸，由于二甲雙脈可壓 性差的原因，造成硬度下降。
[0058] 而本發(fā)明人經(jīng)過試驗對比發(fā)現(xiàn)隨著己醇濃度的增加，硬度呈一定的線性增加，采 用己醇代替水制粒后，硬度由3. 5kg提高到13.化g，硬度有質(zhì)的提高，可W很輕易的滿足的 包衣對片芯硬度及脆碎度的要求；而且更加有利干燥。
[0059] 2、現(xiàn)有技術(shù)中由于選擇選擇PVP K90、低分子量的陽0作為控釋制劑的調(diào)劑時，經(jīng) 過試驗對比發(fā)現(xiàn)，PVP K90、低分子量PE0的控釋能力非常弱。
[0060] 而研究發(fā)現(xiàn)只有當使用200萬或W上分子量的聚氧己帰為調(diào)節(jié)劑或其與卡波姆 的組合作為調(diào)節(jié)劑時，可W明顯提高釋放均勻性、在釋放均一性方面均可W達到更理想的 控釋效果。
[0061] 3、現(xiàn)有技術(shù)中的格列美脈層采用聚維麗作為衣膜材料，十二烷基硫酸鋼助溶，己 醇作為溶劑，格列美脈在送種包衣體系下溶解度極小，不可能完全溶解于包衣溶劑中。
[0062] 而本發(fā)明采用葡甲胺作為助溶劑，可將格列美脈全部溶解于包衣溶劑中，且選用 居丙甲纖維素作為衣膜材料，提高了格列美脈在溶劑中的分散均勻性，保證包衣的可操作 性。
[0063] 4、與現(xiàn)有技術(shù)工藝采用片芯+隔離層+控釋衣層+隔離層+格列美脈衣層+防潮 層相比，本發(fā)明采用片芯+控釋衣層+格列美脈衣層+防潮層，減少了兩步隔離包衣步驟。
[0064] 本發(fā)明控釋制劑實現(xiàn)了更優(yōu)越的控釋能力，在釋放均一性方面可達到較現(xiàn)有技術(shù) 更優(yōu)越的控制釋放，改善了藥物釋放在個體間與個體內(nèi)的產(chǎn)生的較大差異；且工藝更加簡 單可行，并解決了二甲雙脈可壓性差的問題。另外，本發(fā)明還改善了格列美脈的溶出速度， 和格列美脈在包衣溶劑中的分散性，及降低對于粒徑的過分要求從而降低了對生產(chǎn)過程控 制的苛刻條件，提供更好的操作彈性，顯著改善了產(chǎn)品的質(zhì)量特性。實驗驗證，本發(fā)明鹽酸 二甲雙脈與格列美脈復方控釋制劑在模擬腸液下能夠快速溶出，可提供鹽酸二甲雙脈持續(xù) 平穩(wěn)的釋藥，每日一次服用即可滿足血糖控制需要，提供了高質(zhì)量的鹽酸二甲雙脈與格列 美脈的復方控釋制劑。
【附圖說明】
[0065] 圖1 ;各實施例中鹽酸二甲雙脈的釋藥行為曲線圖；
[006引圖2 ;各對比實施例中鹽酸二甲雙脈的釋藥行為曲線圖；
[0067] 圖3 ;各實施例中格列美脈的溶出行為曲線圖；
[006引圖4 ;各對比實施例中格列美脈的溶出行為曲線圖。
【具體實施方式】
[0069] 本發(fā)明通過W下實施例和實驗例進一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明并不受限于此。
[0070] 除非特別說明，W下實施例中采用的預混化薄膜包衣材料為Colocorn公司的胃 溶型歐己代II型（市售），薄膜包衣采用己醇溶解。然而，W下實施例僅用于說明本發(fā)明， 并非用于限定本發(fā)明的實施范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在掌握本發(fā)明的主體構(gòu)思和精神的條件 下，在不違背該構(gòu)思的前提下可W對技術(shù)方案進行適當調(diào)整，送些均在本發(fā)明的保護范圍 之內(nèi)。在制備方法上，適宜的制備方式不僅包括W下實施例，本領(lǐng)域常規(guī)的壓片、包衣等技 術(shù)均可用于本發(fā)明。
[00川 實施例1 [007引片芯組成（mg/巧
[0073]
[0074]
[00巧]控釋包衣層組成（mg/巧
[007引醋酸纖維素 32
[0077] 聚己二醇 1500 8
[0078] 丙麗 800
[0079] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0080] 格列美腺（2.5um ) 2.0 葡甲胺 1.0 怒丙甲纖維素 E5 20.0 50〇/〇 醇 400.0
[0081] 薄膜包衣層組成（mg/巧
[0082] 包衣材料 10
[0083] 50 % 醇 100
[0084] 制粒；將鹽酸二甲雙脈打粉過100目篩，與除硬脂酸鎮(zhèn)W外的其它輔料混合均勻， 用95%己醇制軟材，30目制粒，5(TC W下干燥，控制水分在2. 0% W下，20目篩整粒，加潤滑 劑硬脂酸鎮(zhèn)混勻；
[00財壓片；用淺凹沖模壓片，置旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，控制硬度10~20kg/m2。
[0086] 半透膜；取一定量丙麗，將醋酸纖維素和PEG3350加入丙麗溶液中，攬拌使溶解直 到得到清澈溶液，然后使用高效包衣鍋對片芯進行持續(xù)包衣；包衣流量約100~150g/min， 片床溫度約15~2(TC，直到得到包衣層增重至預定目標。
[0087] 打孔；在包衣片上下兩側(cè)各用激光打0. 3mm~1. 0mm小孔。
[0088] 載藥包衣；配制適當濃度的醇，將格列美脈胃溶型歐己代充分攬拌分散、溶脹；使 用高效包衣鍋對片芯進行持續(xù)包衣；包衣液固含量為4. 0-6. 0%，包衣流量約40~70g/ min,片床溫度約25~35°C，直到得到包衣層增重至預定要求。
[0089] 薄膜包衣；配制適當濃度的醇如50%的己醇，將胃溶型歐己代充分攬拌分散、溶 脹；使用高效包衣鍋對片芯進行持續(xù)包衣；包衣液固含量約為8~12%，包衣流量約60~ lOOg/min，片床溫度約25~35°C，直到得到包衣層增重至預定要求，即得格列美脈鹽酸二 甲雙脈控釋片。
[0090] 實施例2
[0091] 片芯組成（mg/巧
[0092]
[0093] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0094] 格列美豚（2.5um ) 2.0 葡甲膠 3.0 寒丙甲奸維素 E5 20.0 50〇/〇 醇 400.0
[0095] 1、半透膜層及薄膜衣組成同實施例1 ;
[0096] 2、生產(chǎn)工藝同實施例1。
[0097] 實施例3
[009引片芯組成（mg/巧
[0099]
[0100] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0101] 格列美脈（30um) 2 葡甲胺 1 怒巧甲汗維素 E5 20 50〇/〇 醇 400
[0102] 1、半透膜層及薄膜衣組成同實施例1 ;
[0103] 2、生產(chǎn)工藝同實施例1。
[0104] 實施例4
[0105] 片芯組成（mg/巧
[0106]
[0107] 載藥包衣層組成（mg/巧 [010 引 格列美腺（2.5um ) 1 葡甲膠 0.5 包衣材料 20 500/0 醇 400
[0109] 1、半透膜層及薄膜衣組成同實施例1 ;
[0110] 2、生產(chǎn)工藝同實施例1。
[0111] 實施例5
[011引片芯組成（mg/巧 [01131
[0114] 載藥包衣層組成（mg/巧 [011 引 格列美腺（2.5um) 1 葡甲肢 0.5 包衣材料 10 50% 醇 400
[0116] 1、半透膜層及薄膜衣組成同實施例1 ;
[0117] 2、生產(chǎn)工藝同實施例1。
[om] 實施例6
[011引片芯組成（mg/巧
[0120]
[0121] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0122] 格列美腺（2.5um) 2 葡甲胺 6 包衣材料 20 50〇/〇 醇 400
[0123] 1、半透膜層及薄膜衣組成同實施例1 ;
[0124] 2、生產(chǎn)工藝同實施例1。
[0125] 對比實施例1
[0126] 片芯組成（mg/巧
[0127]
[012引 隔離衣1、2
[0129] 居丙甲纖維素 E5 10.0
[0130] 95 % 己醇 80.0
[0131] 純化水 適量
[0132] 控釋衣層組成
[013引二氯甲燒 620.0 純化水 80.0
[0134] 醋酸纖維素 24.0 PEG400 2.5
[0135] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0136] 格列美腺（30.0um) 2.0 怒巧甲纖維素 E5 10.0 滑石粉 6.0 %%乙購（v/v) 2000ml
[0137] 薄膜衣（防潮）組成
[013引 薄膜包衣粉 10.0
[013引 95 % 己醇 80.0
[0140] 純化水 適量
[014。 生產(chǎn)工藝（參照CN 101984974B實施例1的配方及制備方法）：
[0142] 制粒；將十二烷基硫酸鋼、聚維麗K30溶解在40%己醇（v/v)中，作為潤濕液，把 鹽酸二甲雙脈投入濕法造粒機中，加入制備的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床中，設 置朝見溫度為65°C進行干燥，至水份在3. 0% W下，過16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎮(zhèn)，混勻。
[0143] 壓片；取上述顆粒，置于旋壓片機中，采用直徑為11. 5mm淺凹沖模壓片，調(diào)節(jié)片 重，控制硬度100~300N。
[0144] 包隔離衣1 ;采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，設置進風溫度為 60-8(TC，包衣機的轉(zhuǎn)速為6-15巧m，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35-45°C，控制包 衣增重至預計要求。
[0145] 包半透膜衣；取二氯甲焼，一邊攬拌一邊加入醋酸纖維素，攬拌直到溶解，再加入 純化水和聚己二醇400,攬拌直到溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機（GB-5B江 南藥機）中，設置進風溫度為30-4(TC，包衣轉(zhuǎn)速為6-15巧m，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫 在25-35°C，使其增重在6. 5%，取出包衣后的藥片，置于4(TC烘箱中干燥24-4化，W除去片 面上殘留的丙麗。
[0146] 打孔；在包衣片上下兩側(cè)各用激光打0. 5mm~0. 8mm小孔。
[0147] 包隔離衣2 ;采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣工藝同隔離衣1 ;
[0148] 載藥包衣；取一容器加入純化水，一邊攬拌一邊加入居丙甲纖維素 E5,攬拌直至 溶解。加入格列美脈、加入95%己醇、加入滑石粉攬拌至均勻作為包衣液，取上述的片芯，置 于包衣機中，設置進風溫度為60-8(TC，包衣機的轉(zhuǎn)速為6-15巧m，進風氣壓為0. 3MPa，控制 片溫保持在35-45°C，控制包衣增重至預計要求。
[0149] 包防潮層：采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣工藝同隔離衣1，增 重至預定要求即得格列美脈鹽酸二甲雙脈控釋片。
[0150] 對比實施例2
[0151] 片芯組成（mg/巧
[0152]
[0153] 半透膜層組成
[0154] 聚乙二醇-1500 1.0 酷酸評維素 4.0 梓橡酸王乙醋 0.4 丙酬 90.0 水 10.0
[01巧]載藥包衣層組成（mg/巧
[0156] 格列美腺（30um) 2.0 十二坑基硫酸納 0.5 怒丙甲纖維素 E5 20.0 50% 醇 400.0
[0157] 薄膜衣組成同實施例一；
[0158] 生產(chǎn)工藝（參照CN 101984974B實施例1的配方及制備方法）：
[0159] 制粒；將十二烷基硫酸鋼、聚維麗K30溶解在40%己醇（v/v)中，作為潤濕液，把 鹽酸二甲雙脈投入濕法造粒機中，加入制備的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床中，設 置朝見溫度為65°C進行干燥，至水份在3. 0% W下，過16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎮(zhèn)，混勻。
[0160] 壓片；取上述顆粒，置于旋壓片機中，采用直徑為11. 5mm淺凹沖模壓片，調(diào)節(jié)片 重，控制硬度100~300N。
[0161] 包半透膜衣；取二氯甲焼，一邊攬拌一邊加入醋酸纖維素，攬拌直到溶解，再加入 純化水和聚己二醇400,攬拌直到溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機（GB-5B江 南藥機）中，設置進風溫度為30-4(TC，包衣轉(zhuǎn)速為6-15巧m，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫 在25-35°C，使其增重在6. 5%，取出包衣后的藥片，置于4(TC烘箱中干燥24-4化，W除去片 面上殘留的丙麗。
[0162] 打孔；在包衣片上下兩側(cè)各用激光打0. 5mm~0. 8mm小孔。
[0163] 載藥包衣；取一容器加入純化水，一邊攬拌一邊加入居丙甲纖維素 E5,攬拌直至 溶解。加入格列美脈、加入95%己醇、加入滑石粉攬拌至均勻作為包衣液，取上述的片芯，置 于包衣機中，設置進風溫度為60-8(TC，包衣機的轉(zhuǎn)速為6-15巧m，進風氣壓為0. 3MPa，控制 片溫保持在35-45°C，控制包衣增重至預計要求。
[0164] 包防潮層：采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重1-3%，即得格 列美脈鹽酸二甲雙脈控釋片。
[0165] 對比實施例3
[0166] 片芯組成（mg/巧
[0167]
[0168] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0169] 格列美脈（2.加 m) 2.0
[0170] 居丙甲纖維素 E5 20.0
[0171] 50 % 醇 400.0
[0172] 半透膜、薄膜衣組成同對比實施例二；生產(chǎn)工藝參照對比實施例二
[0173] 對比實施例4
[0174] 片芯組成（mg/巧
[0175]
[0176] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0177] 格列美勝（2.5um ) 2 吐溫80 0.2 包衣材料 20 50〇/〇 醇 400
[017引半透膜、薄膜衣組成同對比實施例二；生產(chǎn)工藝參照對比實施例二
[0179] 對比實施例5
[0180] 片芯組成（mg/巧
[0181]
[0182] 載藥包衣層組成（mg/巧
[0183] 格列美腺（2.5um ) 2 一二婉基硫酸鑰 4 包衣材料 20 50〇/〇 醇 400
[0184] 半透膜、薄膜衣組成同對比實施例二；生產(chǎn)工藝參照對比實施例二
[0185] 對比實施例6
[0186] 產(chǎn)品信息；鹽酸二甲雙脈緩釋片（滲透泉），F(xiàn)ortamet⑥，500mg/t油let,批號： 599695A
[0187] 對比實施例7
[0188] 產(chǎn)品信息；格列美脈片，亞莫利⑩，2mg/t油let,批號；3JB038
[0189] 實驗例1釋放度測定實驗
[0190] 操作采用UV法，取本品，W抑7. 8磯酸鹽緩沖鹽為釋放介質(zhì)900ml，籃法，轉(zhuǎn)速為 100轉(zhuǎn)/min,依法操作，經(jīng)3、5、10、15、45分鐘取樣作為格列美脈溶出液（不稀釋），及經(jīng)1、 2、4、8、12、16小時，分別取樣稀釋100倍，作為鹽酸二甲雙脈的溶出液，于228nm波長下液相 檢測溶出量及釋放量。將各實施例按W上釋放度檢測方法進行釋放度評價。所測得各實施 例鹽酸二甲雙脈釋放度結(jié)果見表1 ;測得各實施例格列美脈溶出度結(jié)果見表2 ;將各實施例 鹽酸二甲雙脈釋放度進行繪圖結(jié)果見圖1 ;將各對比實施例鹽酸二甲雙脈釋放度進行繪圖 結(jié)果見圖2 ;將各實施例格列美脈溶出度進行繪圖結(jié)果見圖3 ;將各對比實施例格列美脈溶 出度進行繪圖結(jié)果見圖4。（注；附圖中樣品1-6或1-7是指同一產(chǎn)品重復了六次試驗的每 次結(jié)果）
[0191] 表1各實施例鹽酸二甲雙脈釋放度數(shù)據(jù)（％ )
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[019 引
[0199]
【主權(quán)項】
1. 含有鹽酸二甲雙胍和格列美脲的控釋片劑，其特征在于，所述片劑包括含有鹽酸二 甲雙胍的內(nèi)部控釋片和含有格列美脲的外部載藥包衣，所述內(nèi)部控釋片包含片芯，不溶性 半透膜衣和釋藥小孔，其中所述片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比計： 鹽酸二曱雙胍 80°/〇 ~ 90% 釋放調(diào)節(jié)劑 0.5% ~ 5% 吸收促進劑 0%~10% 粘合劑 2%~10% 潤滑劑 0.5%~1%; 所述含有格列美脲的外部載藥包衣包含以下成分，以占載藥包衣層重量的百分比計： 格列美脲 4.0%~20. 0% 增/助溶劑 2.0%~40.0% 包衣材料 45. 0%~95.0%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片劑，其特征在于，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自聚氧乙烯、或卡 波姆或聚氧乙烯和卡波姆的組合物，所述聚氧乙烯為200萬或以上分子量的聚氧乙烯。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片劑，其特征在于，所述聚氧乙烯為200萬~700萬分子 量的聚氧乙烯。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片劑，其特征在于，所述聚氧乙烯為500萬~700萬分子 量的聚氧乙烯。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片劑，其特征在于，所述聚氧乙烯用量以片芯的重量計 為 0· 8%~5. 0%〇6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片劑，其特征在于，所述的卡波姆為卡波姆934P，優(yōu)選卡 波姆的用量以片芯的重量計為〇. 8%~2. 0%。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片劑，其特征在于，所述的卡波姆與聚氧乙烯的組合物， 其中卡波姆與聚氧乙烯的重量比為1 : 5~3 : 1;優(yōu)選1 : 2~1 : 1。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的控釋片劑，其特征在于，所述組合物的用量以片芯的重量計 為 1. 5%~3. 0% 〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片劑，其特征在于，所述吸收促進劑為十二烷基硫酸鈉、 吐溫80或它們的組合。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片劑，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、 低粘度羥丙基甲基纖維素、低粘度羥丙基纖維素或它們的混合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，所述內(nèi)部控釋片還包括包衣，優(yōu)選為 不溶性半透膜衣，并進一步包含半透膜衣材料和/或致孔劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的控釋片劑，其特征在于，所述內(nèi)部控釋片或外部載藥包衣 中的包衣材料為不溶性半透膜衣材料，優(yōu)選選自醋酸纖維素或乙基纖維素；致孔劑選自聚 乙二醇-1500,聚乙二醇-4000,聚乙二醇-6000、蔗糖、或它們的任意混合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的控釋片劑，其特征在于，所述內(nèi)部控釋片的不溶性半透膜 衣的增重為片芯重量的3. 0%~8. 0%，優(yōu)選為4. O~6. Ο%。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片劑，其特征在于，所述含有格列美脲的外部載藥包衣 中，所述增/助溶劑為葡甲胺；優(yōu)選葡甲胺的用量為I. 〇~40%，更優(yōu)選為2. 0%。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15任一所述控釋片劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括以 下步驟： 1) 將鹽酸二甲雙胍打粉過100目篩，與除潤滑劑以外的其他輔料混合均勻，用95%乙 醇制軟材，濕法制粒，20目篩整粒，加潤滑劑混勻； 2) 置40 ±2 °C條件下通風干燥； 3) 用制劑的壓片設備如旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，控制硬度80~150N ; 4) 用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和致孔劑，采用高效或流化床包衣設備對片芯進行包 衣； 5) 用打孔設備如激光打孔機在包衣片開1至2個小孔，孔徑為0. 3mm~0. 8mm ; 6) 將格列美脲與葡甲胺加入包衣溶劑中，攪拌溶解，加入預混化薄膜包衣材料，分散、 溶脹，采用高效或流化床包衣設備對片芯進行外部載藥包衣的包裹；和可選選擇地 7) 選擇預混化胃溶薄膜包衣材料及包衣溶劑再包一層保護膜衣，即得格列美脲鹽酸二 甲雙胍緩釋片。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中的包衣溶劑選自丙 酮和/或與異丙醇的組合和/或丙酮與三氯甲烷的組合。18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)或7)中的包衣溶劑為 乙醇，優(yōu)選10% -90 %乙醇溶劑，更優(yōu)選30 % -80 %乙醇溶劑。
【文檔編號】A61K31/64GK105878256SQ201510000997
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】季俊虬, 高美華, 陳軍, 何杰
【申請人】合肥立方制藥股份有限公司