一種頭孢氨芐原料及膠囊劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢氨芐原料及膠囊劑的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢氨節(jié)（Cephalexin)是一種半合成β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有廣譜抗菌作用， 對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌作用，其作用機(jī)理是通過抑制細(xì)胞壁的合成，使 細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至破裂溶解，從而達(dá)到殺菌作用。
[0003] 頭孢氨芐為美國EliLilly公司1970年上市的半合成口服頭孢類抗生素，化學(xué) 名為（6R，7R) -3-甲基-7- [ (R) -2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸。頭孢氨芐膠囊最早為SHI0N0GIINC(鹽野義）公司1971在 FDA上市。
[0004]目前，頭孢氨芐的合成綠色工藝為酶法，這一工藝已被專利文獻(xiàn)廣泛描述，如 CN96199571. 8、CN201320641145. 0等。與傳統(tǒng)的化學(xué)方法相比較，酶法合成無論從降低成 本、簡化工藝，還是從環(huán)境友好等方面考慮，都具有明顯優(yōu)勢。但其仍有許多不盡人意之處， 如：現(xiàn)有酶法合成頭孢菌素的工藝其酶縮合反應(yīng)過程中存在較嚴(yán)重的酶分離困難，由此大 大影響了收率，造成生產(chǎn)效率低下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種頭孢氨芐原料的制備方法，使該制備方法具有頭孢氨芐 與酶分離容易、生產(chǎn)效率高、頭孢氨芐收率高、制備成本低等優(yōu)點。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一種頭孢氨芐原料的制備方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將左旋苯甘氨酸酯類衍生物緩慢加入到7-ADCA水溶液中，然后加入固定化青 霉素?；?，進(jìn)行?；磻?yīng)；
[0008] (2)待反應(yīng)終止后，將反應(yīng)液用去離子水把黏度調(diào)節(jié)到50~200mPa·s，再將反應(yīng) 液用青霉素酰化酶分離器進(jìn)行初次分離，所述青霉素酰化酶分離器包括一個罐體和與其相 密封的蓋體，罐體底部設(shè)置有一個底部進(jìn)出口和罐體中部設(shè)置有一個中間流入口，蓋體上 設(shè)有2個以上對稱設(shè)置的頂部流出口，在罐體中相應(yīng)設(shè)置有2個以上的具有80~120目 篩網(wǎng)的頂部開口的過濾器，該過濾器與蓋體上的頂部流出口互相配合可以分離出青霉素酰 化酶，分離器還設(shè)置有帶多個攪拌槳葉的攪拌器，由位于蓋體上的電機(jī)驅(qū)動，每個攪拌槳葉 設(shè)置有呈U字型的葉片，攪拌時，U字型葉片可以從底部圍住過濾器，在蓋體上還設(shè)置有多 個氮氣流入口；分離時，先啟動分離器的攪拌器，反應(yīng)液先從分離器底部進(jìn)出口進(jìn)入罐體， 反應(yīng)液達(dá)到罐體中部后改由從中間流入口流入，用過濾器分離出青霉素酰化酶，讓頭孢氨 芐混懸液通過過濾器經(jīng)蓋體上的頂部流出口流出，再將頭孢氨芐混懸液送到離心機(jī)離心過 濾，分別得到頭孢氨芐粗粉和濾液；
[0009] (3)將所得濾液從分離器的底部進(jìn)出口流入分離器，洗滌青霉素酰化酶，用過濾器 再次分離出青霉素酰化酶，讓頭孢氨芐混懸液通過過濾器經(jīng)蓋體上的頂部流出口流出，再 將頭孢氨芐混懸液送到離心機(jī)離心過濾，分別得到頭孢氨芐粗粉和濾液，將本步驟得到頭 孢氨芐粗粉與步驟（2)得到的頭孢氨芐粗粉合并；
[0010] (4)重復(fù)步驟（3)，直至蓋體頂部流出口流出的料液澄清，收集得到全部的頭孢氨 芐粗粉和濾液，將青霉素?；赣玫獨鈴姆蛛x器的底部進(jìn)出口壓到洗酶罐進(jìn)行洗滌再生；
[0011] (5)將步驟（4)所得的全部頭孢氨芐粗粉和濾液混合，接著用硫酸調(diào)pH，然后過 〇. 45μm濾膜過濾后得料液，將料液溫度升高，用氨水調(diào)節(jié)料液pH，然后養(yǎng)晶、過濾、水洗 滌、丙酮洗滌，最后干燥，得終產(chǎn)物頭孢氨芐產(chǎn)品。
[0012] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中將左旋苯甘氨酸酯類衍生物加入到7-ADCA水溶液中的 時間為45~75min，?；磻?yīng)的溫度為15~20°C，反應(yīng)過程中pH維持在6. 2~7. 0,反應(yīng) 時間為2. 5~3. 0小時。
[0013] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中左旋苯甘氨酸酯類衍生物為左旋苯甘氨酸甲酯、左旋 苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽或者左旋苯甘氨酸甲酯硫酸鹽。
[0014] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中按照左旋苯甘氨酸甲酯計量的左旋苯甘氨酸酯類衍生 物與7-ADCA的摩爾比為1. 17~1. 4:1，青霉素?；冈诜磻?yīng)液中的用量為1. 8~2. 2KU/ L〇
[0015] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中蓋體上的頂部流出口和過濾器的數(shù)量均為4~8個，過 濾器篩網(wǎng)的目數(shù)為100目。
[0016] 作為優(yōu)選，所述步驟（5)中用硫酸調(diào)pH至1.3~1.5,將料液溫度升高至30~ 60°C，用氨水調(diào)節(jié)料液pH至4. 0~6. 0,養(yǎng)晶時間為30min。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種頭孢氨芐膠囊的制備方法，采用權(quán)利要求1至6中任何一 項所述制備的頭孢氨芐作為原料，其制備方法包括以下步驟：將頭孢氨芐、微晶纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩，稱取處方量的頭孢氨芐、微晶纖維素、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊，即得頭孢氨芐膠囊，其中，每粒頭孢氨 芐膠囊中含有頭孢氨芐250mg，微晶纖維素35. 6mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8. 4mg，硬脂酸鎂 3. 5mg〇
[0018] 本發(fā)明一種頭孢氨芐原料及膠囊劑的制備方法的有益效果是：
[0019] (1)本發(fā)明使用下進(jìn)上出的青霉素?；阜蛛x器，將反應(yīng)液用去離子水把黏度調(diào) 節(jié)到50~200mPa·s，有效克服了酶分離困難的問題，由此使生產(chǎn)過程更加順暢，生產(chǎn)工時 由原來的4小時縮短至1小時，大大提高了生產(chǎn)效率，也節(jié)省了青霉素?；傅挠昧浚档?了生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟(jì)效益。
[0020] (2)本發(fā)明方法還大大提高了頭孢氨芐的生產(chǎn)收率，由此也進(jìn)一步提高了產(chǎn)品品 質(zhì)，降低了生產(chǎn)成本。
[0021] (3)采用該法頭孢氨節(jié)原料制備的頭孢氨節(jié)膠囊在水、pH= 1. 2鹽酸介質(zhì)、pH= 4. 0醋酸鹽介質(zhì)、pH= 6. 8磷酸鹽介質(zhì)四種介質(zhì)中的溶出曲線數(shù)據(jù)均與參比制劑SHI0N0GI INC(鹽野義）頭孢氨芐膠囊的體外溶出行為一致（見表1)。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明采用的青霉素酰化酶分離器。
【具體實施方式】
[0023] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的實施方案作詳細(xì)的說明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實 施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā) 明的保護(hù)范圍。
[0024] 實施例1
[0025] -種頭孢氨芐原料的制備方法，包括以下步驟：
[0026] (1)在反應(yīng)瓶中加入去離子水120ml和7-ADCA20g，攪拌溶解，將左旋苯甘氨酸甲 酯鹽酸鹽（以左旋苯甘氨酸甲酯計18. 0g)用50ml去離子水溶解，將該溶液在45min內(nèi)緩 慢加入到7-ADCA水溶液中，然后加入固定化青霉素?；?5g(活性為23U/g)，在15°C進(jìn) 行?；磻?yīng)，反應(yīng)時間為3. 0小時，反應(yīng)過程中用氨水維持pH在6. 2。
[0027] (2)待反應(yīng)終止后，將反應(yīng)液用去離子水把黏度調(diào)節(jié)到50mPa·s，再將反應(yīng)液用青 霉素?；阜蛛x器（見圖1)進(jìn)行初次分離，所述青霉素酰化酶分離器包括一個罐體1和與 其相密封的蓋體2,罐體1底部設(shè)置有一個底部進(jìn)出口 3和罐體1中部設(shè)置有一個中間流 入口 4,蓋體2上設(shè)有2個以上對稱設(shè)置的頂部流出口 5,在罐體1中相應(yīng)設(shè)置有2個以上 的具有80目篩網(wǎng)的頂部開口的過濾器6,該過濾器6與蓋體1上的頂部流出口 5互相配合 可以分離出青霉素?；福蛛x器還設(shè)置有帶多個攪拌槳葉8的攪拌器7,由位于蓋體2上 的電機(jī)9驅(qū)動，每個攪拌槳葉8設(shè)置有呈U字型的葉片10,攪拌時，U字型葉片10可以從底 部圍住過濾器6,在蓋體2上還設(shè)置有多個氮氣流入口 11。分離時，先啟動分離器的攪拌器 7,反應(yīng)液先通過底部進(jìn)料閥12從分離器底部進(jìn)出口 3進(jìn)入罐體1，反應(yīng)液達(dá)到罐體1中部 后改由通過中部進(jìn)料閥13從中間流入口 4流入，同時關(guān)閉底部進(jìn)料閥12,由于固定化青霉 素?；傅闹睆酱笥谶^濾器6篩網(wǎng)的孔徑，因此過濾器6的篩網(wǎng)可以防止青霉素?；竿?過，從而過濾器6可以將青霉素酰化酶分離出來。U字型葉片10從底部圍住過濾器6,在攪 拌時可以在過濾器6上形成液體流，防止青霉素?；刚掣皆谶^濾器6上，保證分離效果。 而頭孢氨芐的直徑要小于過濾器6篩網(wǎng)的孔徑，因此，頭孢氨芐混懸液可以通過過濾器6的 篩網(wǎng)，頭孢氨芐混懸液通過過濾器6經(jīng)蓋體2上的頂部流出口 5流出，再將頭孢氨芐混懸液 送到離心機(jī)離心過濾，分別得到頭孢氨芐粗粉和濾液；罐體1和蓋體2通過螺栓密封連接。
[0028] (3)將所得濾液分別通過濾液循環(huán)閥15與底部控制閥14從分離器的底部進(jìn)出口 3流入分離器，洗滌青霉素?；?，用過濾器6再次分離出青霉素酰化酶，讓頭孢氨芐混懸 液通過過濾器6經(jīng)蓋體2上的頂部流出口 5流出，再將頭孢氨芐混懸液送到離心機(jī)離心過 濾，分別得到頭孢氨芐粗粉和濾液，將本步驟得到頭孢氨芐粗粉與步驟（2)得到的頭孢氨 芐粗粉合并。
[0029] (4)重復(fù)步驟（3)，直至蓋體2頂部流出口 5流出的料液澄清，收集得到全部的頭 孢氨芐粗粉和濾液。關(guān)閉濾液循環(huán)閥15,打開氮氣閥16,將氮氣從分離器蓋體2上的多個 氮氣流入口 11引入分離器，從而將青霉素?；赣玫獨鈴姆蛛x器的底部進(jìn)出口 3壓到洗酶 罐進(jìn)行洗滌再生，將青霉素?；高M(jìn)行循環(huán)使用；分離器在使用后可以用清水和氮氣將其 清洗干凈。
[0030] (5)將步驟（4)所得的全部頭孢氨芐粗粉和濾液混合，接著用硫酸調(diào)pH至1. 3,然 后過0. 45μm濾膜過濾后得料液，將料液溫度升高至30°C，用氨水調(diào)節(jié)料液pH至4. 0,然后 養(yǎng)晶30min、過濾、水洗滌、丙酮洗滌，最后干燥，得終產(chǎn)物頭孢氨芐產(chǎn)品29. 2g，經(jīng)測定純度 為 99.9%。
[0031] 實施例2
[0032] -種頭孢氨芐原料的制備方法，包括以下步驟：
[0033] (1)在反應(yīng)瓶中加入去離子水140ml和7-ADCA20g，攪拌溶解，將左旋苯甘氨酸甲 酯硫酸鹽（以左旋苯甘氨酸甲酯計18. 5g)用50ml去離子水溶解，將該溶液在60min內(nèi)緩 慢加入到7-ADCA水溶液中，然后加入固定化青霉素?；?8g(活性為23U/g)，在18°C進(jìn) 行?；磻?yīng)，反應(yīng)時間為2. 8小時，反應(yīng)過程中用氨水維持pH在6. 6。
[0034] (2)待反應(yīng)終止后，將反應(yīng)液用去離子水把黏度調(diào)節(jié)到lOOmPa·s，再將反應(yīng)液用 青霉素?；阜蛛x器（見圖1)進(jìn)行初次分離，所述青霉素?；阜蛛x器包括一個罐體1和 與其相密封的蓋體2,罐體1底部設(shè)置有一個底部進(jìn)出口 3和罐體1中部設(shè)置有一個中間流 入口 4,蓋體2上設(shè)有4~8個對稱設(shè)置的頂部流出口 5,在罐體1中相應(yīng)設(shè)置有4~8個的 具有1