專利名稱：一種合成氟苯尼考中間體rt0131的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及一種合成氟苯尼考中間體的方法。
背景技術(shù)：
1957年以來，含氟藥物的研究不斷取得進展，目前，國際上已經(jīng)有150種含氟藥物上市，占藥物總數(shù)的20%，而含氟農(nóng)藥甚至高達30%。研究人員已經(jīng)越來越深刻地認識到氟原子或含氟基團在有機分子中的引入，將可能給有機分子帶來生物活性上的微妙變化， 我國自20世紀(jì)70年代開始，相繼開展了有機氟中間體精細化學(xué)品的研究與開發(fā)，近20年來，我國在含氟中間體的研制方面更是取得了顯著的成就，步入了蓬勃發(fā)展的時期。氟苯尼考(Florfenicol)又稱氟甲砜霉素，氯砜尼可，是美國先靈-葆雅 (Schering-Plough)公司在70年代為尋求更好的氯霉素類衍生物而研制開發(fā)的藥物，先后在日本、韓國、挪威、法國等多20個國家上市，主要供應(yīng)動物保健市場的需求，目前在我國已經(jīng)有大量生產(chǎn)。1996年氟苯尼考通過了美國FDA注冊登記，成為取代氯霉素和甲砜霉素的的新一代飼用抗菌素。氟苯尼考是一種廣譜抗菌素，具有抗菌譜廣、吸收好、體內(nèi)分布廣、 安全高效等特點，是治療傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門氏菌等引起的細菌性動物疾病的首選藥物，抗菌活性優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素(最小抑制濃度MIC約低10倍)，對耐氯霉素和甲砜霉素的大腸細菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯式菌等亦有明顯效果。在氟苯尼考的合成中，一個關(guān)鍵步驟是氟化反應(yīng)，用氟原子取代羥基，一般常用的氟化試劑是DAST或Deoxo-Fluor，但該類氟化試劑不穩(wěn)定，在不很高的溫度下就容易分解， 產(chǎn)生爆炸性的物質(zhì)，而且這些氟化試劑在使用中還生成強腐蝕性的氫氟酸，對容器要求高， 給操作帶來不便。在先靈-葆雅公司公布的氟苯尼考合成工藝中，他們采用了 Ishikawa氟化試劑，1995年，Clark申請了合成氟苯尼考的專利，其合成過程中采用了二氯乙腈促進氟苯尼考中間體的構(gòu)型轉(zhuǎn)化，使用Ishikawa試劑使之氟化，最后用乙酸鉀使之乙?；@得氟苯尼考。然而，使用Ishikawa試劑也存在不足，主要是試劑價格昂貴，在反應(yīng)中需要高溫高壓條件才能進行氟化反應(yīng)。目前合成氟苯尼考中間體，存在的主要問題是合成氟苯尼考中間體的副產(chǎn)物較多，而且不易分離，成品獲得率較低；或者對容器和反應(yīng)條件要求高，給操作帶來不便。因此，本領(lǐng)域迫切需要設(shè)計副產(chǎn)物少，可以減少三廢排放，操作方便，產(chǎn)品易純化的合成氟苯尼考中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成氟苯尼考中間體的新方法，從而減少三廢排放，減少副產(chǎn)物，易于純化。本發(fā)明第一方面，提供一種合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，包括以下步驟
將RT0130，其化學(xué)分子式為
權(quán)利要求
1.一種合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，包括以下步驟 將RT0130，其化學(xué)分子式為
2.如權(quán)利要求1所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述堿為有機堿或無機堿。
3.如權(quán)利要求2所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述有機堿為吡啶、喹啉、叔胺或環(huán)脒類化合物；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、乙醇鈉或叔丁醇鉀。
4.如權(quán)利要求1所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述氟化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_100°C -室溫，反應(yīng)時間為8-48小時。
5.如權(quán)利要求1所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述 XtalFluor-E和堿在惰性氣體保護下加入，所述惰性氣體為氦氣、氬氣、氮氣、其它非反應(yīng)性氣體或其組合。
6.如權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、氯仿或二乙二醇二甲醚。
7.如權(quán)利要求6所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述氟化反應(yīng)的反應(yīng)時間為12-36小時。
8.如權(quán)利要求6所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性溶劑為二氯甲烷。
9.如權(quán)利要求1_5、7或8任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述堿為DBU。
10.如權(quán)利要求9所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述 RTO130 DBU XtalFluor-E 的摩爾比=1 1. 5 1. 5。
11.如權(quán)利要求1_5、7或8任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于,所述RT0130 堿XtalFluor-E的摩爾比=1 1-3 1-3。
12.如權(quán)利要求11所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述 RTO130 堿XtalFluor-E 的摩爾比=1 1.5-2.95 1.5-2.95。
13.一種合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，包括以下步驟(a)將甲砜霉素水解，獲得化合物RT0130-SM，其化學(xué)式為&XXg^c^ (式OHIII)；(b)將化合物RT0130-SM溶于質(zhì)子溶劑中，在強堿存在下，加入RCN，RT0130-SM發(fā)生縮合反應(yīng)，生成RT0130，其中，R為芳基及取代芳基、C1-C6烷基及取代烷基、芐基或取代芐基；(c)將RT0130溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在)CtalFluor-E和堿催化下，RTO130發(fā)生氟化反應(yīng)，生成氟苯尼考中間體RT0131。
14.如權(quán)利要求13所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟(a)中，甲砜霉素在強堿水溶液中，助溶劑乙醇存在下，加熱到85-130°C，甲砜霉素水解，經(jīng)萃取獲得RT0130-SM。
15.如權(quán)利要求14所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀或其組合。
16.如權(quán)利要求13-15任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法， 其特征在于，所述步驟(b)中，所述質(zhì)子溶劑為丙三醇、甲醇、乙醇或異丙醇；所述 RT0130-SM RCN 強堿的摩爾比=1:1-3: 1-2。
17.如權(quán)利要求16所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟(b)中R為苯基。
18.如權(quán)利要求13-15或17任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟(b)中強堿為碳酸鉀、氫氧化鉀或DBU。
19.如權(quán)利要求13-15任一權(quán)利要求所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟(c)中，RT0130 堿XtalFluor-E的摩爾比=1 1-3 1-3。
20.如權(quán)利要求19所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟(c)中非質(zhì)子極性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、氯仿或二乙二醇二甲醚。
21.如權(quán)利要求19所述合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，其特征在于，所述步驟 (c)中堿為有機堿或無機堿；所述有機堿為吡啶、喹啉、叔胺或環(huán)脒類化合物；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、乙醇鈉或叔丁醇鉀。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成氟苯尼考中間體RT0131的方法，包括以下步驟將RT0130溶于非質(zhì)子極性溶劑中，在XtalFluor-E和堿催化下，RT0130發(fā)生氟化反應(yīng)，生成氟苯尼考中間體RT0131。本發(fā)明的另一方面，提供了一種將甲砜霉素經(jīng)過水解、縮合、氟化反應(yīng)，生成氟苯尼考中間體RT0131的方法。本發(fā)明方法操作方便，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易于純化，對環(huán)境友好。
文檔編號C07D263/10GK102491953SQ201110399050
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月5日
發(fā)明者周顯志, 周鵬, 孫國斌, 彭陟輝, 邊峰 申請人:江西日上化工有限公司