專利名稱：一種藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領域，特別涉及一種藥物中間體1- (3-羥甲基批唆-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法。(二)
背景技術：
1- (3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(化合物I )是制備米氮平的關鍵中間體。米氮平(英文名稱為mirtazapine，化合物II)是一種有效的抗抑郁藥物(US406^48)， 它是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，此藥物于1994年上市銷售，于1996年獲得美國FDA 認可，目前已經(jīng)在全世界許多國家臨床上廣泛應用。
權利要求
1.一種藥物中間體1- (3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于由以下步驟依次制成(1)將1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪與醚類溶劑混合反應，醚類溶劑的用量為500-5000ml/moll- (3-羧基吡啶_2_基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(2)向步驟(1)所得的混合反應液中緩慢加入硼氫化鈉，硼氫化鈉的用量為l-3mol/ moll- (3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，控制溫度為0_50°C，攪拌時間為0_10 小時；(3)再緩慢加入無水三氯化鋁，無水三氯化鋁的用量為三分之一摩爾/摩爾硼氫化鈉， 保持溫度為0-50°C ；(4)加畢，溫度緩緩升至O-KKTC，并于O-KKTC下保持反應；(5)反應完成后，減壓蒸除溶劑，冷卻，加入水，調(diào)節(jié)PH為12，用溶劑S1提取，洗滌，干燥，濃縮，用溶劑&重結晶即得。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(1)中醚類溶劑為乙二醇二甲醚、乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(2)中硼氫化鈉的用量為2-2. 5mol/moll- (3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(2)中控制溫度為0-25°C，攪拌時間為0-2小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(4)中溫度緩緩升至60-80°C，并于60-80°C下保持反應。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑S1為乙酸乙酯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑S1為乙酸乙酯。
8.根據(jù)權利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑&為乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷、環(huán)己烷、 甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑&為乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，乙酯乙酯石油醚的體積比為1:2。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領域，特別公開了一種藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法。該藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于由以下步驟依次制成(1)將1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪與醚類溶劑混合反應；(2)向混合反應液中緩慢加入硼氫化鈉；(3)再緩慢加入無水三氯化鋁；(4)溫度緩緩升至0-100℃并保持反應；(5)減壓蒸除溶劑，冷卻，用溶劑提取，洗滌，干燥，濃縮，重結晶即得。本發(fā)明的有益效果是后處理方法簡便，提高生產(chǎn)效率，產(chǎn)品的收率均在80%以上，產(chǎn)品的純度在99%以上。
文檔編號C07D401/04GK102432594SQ201110383990
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權日2011年11月28日
發(fā)明者侯文偉, 許衛(wèi)東 申請人:山東魯藥制藥有限公司