專利名稱：生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)4-[3_( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法。
鹽酸決奈達(dá)隆(dronedaronehydrochloride),化學(xué)名為 N-[2- 丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺鹽酸鹽，是由法國(guó)賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的極化抑制劑，2009年7月首次在美國(guó)上市，臨床主要用于治療心律失常。本品能有效降低心房纖顫或心房撲動(dòng)患者心血管事件住院風(fēng)險(xiǎn)，適用于心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律。鹽酸決奈達(dá)隆與胺碘酮 (amiodarone)有類似的電生理作用，是后者的替代更新藥物，因?yàn)椴缓?，所以不?huì)引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)。
決奈達(dá)隆合成路線目前有兩條，第一條路線采用2-羥基-5-硝基芐溴為原料，經(jīng)過P葉立德以及酯化、水解、硝基還原、成鹽等8步，合成得到產(chǎn)物。該反應(yīng)路線太長(zhǎng)，最終導(dǎo)致總反應(yīng)收率低下，不經(jīng)濟(jì)。同時(shí)還涉及硝基還原，如果采用加氫還原，不僅技術(shù)難度很大， 而且催化劑失活后處理難度很高；當(dāng)然也可以采用其它還原方法，比如鐵粉還原，鐵粉會(huì)造成大量的三廢，環(huán)境壓力很大。具體路線見WO 03040120。
第二條路線采用匯聚合成，先合成出4-[3_( 二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽(化合物1)和2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(化合物2、兩個(gè)關(guān)鍵中間體， 然后再用這兩個(gè)中間體合成出目標(biāo)產(chǎn)物。該路線相比第一條路線具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，原料利用率大幅度提升，合成中涉及的反應(yīng)難度也相對(duì)降低，三廢亦相應(yīng)減少。具體路線見US 7312345B2。
關(guān)于第二條路線的關(guān)鍵中間體4-[3_( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯(簡(jiǎn)稱化合物M)，
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)4-[3-( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是包括以下步驟，(1)在甲苯溶液中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯和第一配體Ll以及第一催化劑，升溫到 80°C,向燒瓶中滴加入3-氯-1-丙醇甲苯溶液，維持反應(yīng)4 7小時(shí)；(2)向由步驟(1)得到的產(chǎn)品中加入1，4_二氧六環(huán)，加入第二配體L2以及第二催化劑，升溫到回流狀態(tài)，滴加二正丁胺，維持12 20小時(shí)，濾去固體，減壓回收溶劑得到粗產(chǎn)Pm ；(3)向步驟( 得到的粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯溶解，再加入濃鹽酸，分相，取水相，加堿中和富余的酸，析出產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是配體Ll和L2分別是如下結(jié)構(gòu)式的化學(xué)物質(zhì)配體Ll和L2的用量分別為對(duì)羥基苯甲酸甲酯的 4% moL·
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是第一催化劑是Pd (OAc) 2，第二催化劑是Pt (cod) Cl2,且兩者用量分別為對(duì)羥基苯甲酸甲酯的0. 5% 3% mol。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是對(duì)羥基苯甲酸甲酯與3-氯-1-丙醇的摩爾比為1 1.1 2.1;對(duì)羥基苯甲酸甲酯與二正丁胺的摩爾比為1 1 1.2. 2。(Li)PPh2 PPh2(L2)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，包括在甲苯溶液中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯和第一配體L1以及第一催化劑，升溫到80℃，向燒瓶中滴加入3-氯-1-丙醇甲苯溶液，維持反應(yīng)4～7小時(shí)；向上述)得到的產(chǎn)品中加入1,4－二氧六環(huán)，加入第二配體L2以及第二催化劑，升溫到回流狀態(tài)，滴加二正丁胺，維持12～20小時(shí)，濾去固體，減壓回收溶劑得到粗產(chǎn)品；向粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯溶解，再加入濃鹽酸，分相，取水相，加堿中和富余的酸，析出產(chǎn)品。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單、易操作，采用先進(jìn)的催化劑和配體共同作用，提高了收率，降低了原材料消耗，減少了三廢排放量。
文檔編號(hào)C07C213/02GK102531930SQ20111038365
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月28日
發(fā)明者周新基, 朱建軍, 李珣珣, 毛金成 申請(qǐng)人:江蘇九九久科技股份有限公司