專利名稱：一種利巴韋林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其是利巴韋林的制備方法。
背景技術(shù)：
利巴韋林，其化學(xué)名為Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。主要抑制單硝酸、次黃嘌呤核苷脫氫酶的活性，干擾DNA的合成，阻止病毒復(fù)制，對(duì)多種DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，無(wú)交叉耐藥性，無(wú)誘導(dǎo)干擾素作用，有免疫抑制作用，是廣譜抗病毒藥，1972年由Witkowski等合成，1986年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，限用于在氣霧罩中治療嬰幼兒合胞病毒感染，1998年7月批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證。利巴韋林的生產(chǎn)有三種方法發(fā)酵法、酶促法和化學(xué)法。發(fā)酵法參見文獻(xiàn) (Journal of The Agricultural Chemical Society，50 (9)，430-423 (1976)，日本公開專利 17830/1979)。該法弊端為必須每次培養(yǎng)菌體，培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低，有多種副產(chǎn)物的積累，產(chǎn)率低，利巴韋林的分離純化困難。專利CN1368553A中采用發(fā)酵法，雖然提高了目標(biāo)產(chǎn)物得率，縮短了發(fā)酵周期，但仍然不可能解決發(fā)酵本身相對(duì)于合成周期長(zhǎng)的固有弊病，另外還發(fā)酵培養(yǎng)基的質(zhì)量控制、菌體退化和菌體環(huán)保處理難等缺點(diǎn)。酶促法由Witkowski等首創(chuàng)(參見US Patent 3，976，545/1976)該法缺陷為需要的核糖磷酸不易買到，純酶的價(jià)格昂貴。利巴韋林的產(chǎn)率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供體時(shí)，利巴韋林的產(chǎn)率都低于85%，其工業(yè)化也受到具體發(fā)酵原料和反應(yīng)底物成本的限制。化學(xué)合成利巴韋林的方法很多，例如〔J.Med. Chem. (1972),15. 1150-1154〕描述了在磷酸二(對(duì)硝基苯基)酯存在下，通過(guò)在160-165°C下的熔融3-甲酯基三唑和四乙?；颂堑? 1混合物來(lái)制備利巴韋林。該方法有產(chǎn)率顯著低于理論值、存在大量的副產(chǎn)物等一些缺點(diǎn)，使其幾乎沒(méi)有應(yīng)用的意義。但是這類方法的操作步驟多，副產(chǎn)物多產(chǎn)率低，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種產(chǎn)率高、反應(yīng)步驟少、成本低的利巴韋林的制備方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進(jìn)行?；磻?yīng)，生成四乙酰核糖；B、將步驟 A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和 1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進(jìn)行縮合反應(yīng)得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產(chǎn)出利巴韋林；所述步驟A中催化劑I是NaSiO3與 Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一種或兩種；所述步驟B中催化劑II是縮合催化劑，它是用活性炭處理的磷鎢鉬雜多酸，然后再用氨水對(duì)用活性炭處理過(guò)的磷鎢鉬雜多酸進(jìn)行表面處理。用氨水處理的好處是可以抑制炭積量，增加催化劑II使用壽命，也可以使后面的氨解能順利進(jìn)行?？梢赃@么說(shuō)催化劑II是先用活性炭處理然后再用氨水進(jìn)行表面處理的磷鎢鉬雜多酸。
進(jìn)一步在上述利巴韋林的制備方法中，所述步驟A中，催化劑I的加入重量是肌苷的0.05-0. 1%，反應(yīng)溫度是100-110°c，反應(yīng)時(shí)間6-8小時(shí)。在催化劑I中，NaSiO3 與Na2HPO4物質(zhì)的重量比是(1.5-2.5) 1。以前工藝存在反應(yīng)溫度高，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定， 生產(chǎn)過(guò)程難以控制的問(wèn)題，因此解決問(wèn)題的關(guān)鍵是降低溫度，所述步驟B的反應(yīng)溫度是 110-130°C，反應(yīng)時(shí)間控制在60-70分鐘。所述步驟C是在氨和甲醇溶液中于反應(yīng)36小時(shí)， 溫度為0-5°C，低溫反應(yīng)有利于乙酰保護(hù)基的水解而不影響產(chǎn)物質(zhì)量，但對(duì)酯基的氨解反應(yīng)縮短較慢，反應(yīng)可能不完全，前期實(shí)施低溫反應(yīng)，后期實(shí)行常溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間得以縮短，收率提高，質(zhì)量亦大大提高。整個(gè)反應(yīng)機(jī)理如下式
權(quán)利要求
1.一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進(jìn)行?；磻?yīng)，生成四乙酰核糖；B、將步驟A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進(jìn)行縮合反應(yīng)得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產(chǎn)出利巴韋林粗品；D、將步驟C的利巴韋林粗品進(jìn)行精制處理得利巴韋林純品。所述步驟A中催化劑I是NaSiO3與Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一種或兩種；所述步驟B中催化劑II是縮合催化劑，它是用活性炭處理的磷鎢鉬雜多酸，然后再用氨水對(duì)用活性炭處理過(guò)的磷鎢鉬雜多酸進(jìn)行表面處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，催化劑I 的加入重量是肌苷的0. 05-0. 1%，反應(yīng)溫度是100-110°C，反應(yīng)時(shí)間6-8小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于在催化劑I中，NaSiO3與 Na2HPO4物質(zhì)的重量比是(1. 5-2. 5) 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B的反應(yīng)溫度是110-130°C，反應(yīng)時(shí)間控制在60-70分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟C是在氨和甲醇溶液中于反應(yīng)36小時(shí)，溫度為0-5°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于反應(yīng)機(jī)理如下式
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進(jìn)行?；磻?yīng)，生成四乙酰核糖；B、將步驟A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進(jìn)行縮合反應(yīng)得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產(chǎn)出利巴韋林粗品；D、將步驟C的利巴韋林粗品進(jìn)行精制處理得利巴韋林純品。該方法操作簡(jiǎn)單、選擇性好、清潔環(huán)保、利巴韋林收率高。
文檔編號(hào)C07H19/056GK102286046SQ201110268469
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者何建華, 寧異真, 李建軍, 梁健富, 鄭明英, 魯立 申請(qǐng)人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司