專利名稱：Gpr119激動(dòng)劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及GPR119激動(dòng)劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病日益嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康。在當(dāng)今美國(guó)，大約有1600萬(wàn)人正在忍受著糖尿病帶來(lái)的痛苦?！吞悄虿∫脖环Q為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它是由于能產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)破壞而引起的，目前 世界上對(duì)此病并沒(méi)有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細(xì)胞將無(wú)法吸收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關(guān)癥狀通常出現(xiàn)于兒童期及青少年期。由于病程通常較急，病癥明顯，會(huì)促使患者主動(dòng)尋求醫(yī)療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非胰島素依賴型糖尿病，表現(xiàn)為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌不足或者胰島素抵抗(指身體組織不能恰當(dāng)?shù)貙?duì)體內(nèi)分泌的胰島素作出響應(yīng))引起的，也就是說(shuō)二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰島素。很多因素都可以導(dǎo)致胰島素抵抗的出現(xiàn)和發(fā)展，包括遺傳、肥胖、高齡和長(zhǎng)期高血糖等。盡管二型糖尿病可能出現(xiàn)在各個(gè)年齡段，但普遍發(fā)生在成年人身上，所以有時(shí)它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來(lái)二型糖尿病的發(fā)病率在兒童群體中攀升。在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導(dǎo)致多尿、口渴、饑餓，以及脂肪和蛋白質(zhì)代謝等一系列問(wèn)題。如果不加以診治，糖尿病會(huì)引起失明、壞疽，乃至腎衰竭和心臟病等各種危及生命的并發(fā)癥。二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數(shù)的90-95%。在當(dāng)今西方社會(huì)，約有6%的成年人患有二型糖尿病，在美國(guó)每年導(dǎo)致193，000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范圍內(nèi)，超過(guò)I. 5億人受到2型糖尿病的困擾，而這一數(shù)字預(yù)計(jì)在2025年翻番。盡管某些人是因?yàn)檫z傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高熱量飲食，以及發(fā)達(dá)國(guó)家中普遍的肥胖所導(dǎo)致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重的。現(xiàn)在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國(guó)際上已經(jīng)被公認(rèn)為在21世紀(jì)對(duì)人類(lèi)健康的重大威脅之一。目前，人們對(duì)二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的結(jié)合，在此基礎(chǔ)上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具體來(lái)說(shuō)還有以下幾種胰島素促分泌劑，譬如磺脲類(lèi)藥物，它能提高胰腺細(xì)胞分泌胰島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產(chǎn)出葡萄糖的量；過(guò)氧化物酶增殖體活化受體-Y (PPAR-Y)激動(dòng)劑，譬如格列酮類(lèi)藥物，它能增強(qiáng)胰島素的作用；還有α-糖苷酶抑制劑，它能阻礙腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)出。然而，現(xiàn)有的治療藥物還有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現(xiàn)，胃腸道問(wèn)題，以及水腫。大概49%的二型糖尿病患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射胰島素并可能同時(shí)使用口服藥物，然后大概10 %的患者會(huì)只使用飲食和鍛煉來(lái)控制病情。為了能將新的更有效的療法推向市場(chǎng)，目前有幾個(gè)領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行。其方向主要包括減少肝糖的過(guò)量生產(chǎn)，增強(qiáng)胰島素向細(xì)胞傳遞吸收葡萄糖信號(hào)的通路，增加受葡萄糖促進(jìn)的肝臟β -細(xì)胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面的問(wèn)題。GPRl 19是一個(gè)特別的革巴點(diǎn)，它是G蛋白偶聯(lián)受體里rhodopsin家族中的一員。除了被稱作“GPR119”外，它還有其它標(biāo)識(shí)，包括但不限于RUP 3，Snorf25,19AJ，AXOR 20和PSI。GPR119主要表達(dá)于胰腺組織中的胰島β細(xì)胞和PP細(xì)胞，以及腸道L細(xì)胞(分泌GLP-1)和K細(xì)胞[分泌葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)]?？茖W(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，激動(dòng)GPR119能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，從而增加葡萄糖依賴性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見(jiàn) T. Soga et al. ,Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751，里面一些有關(guān)于GPRl 19的文獻(xiàn)。最近也有科學(xué)報(bào)道，GPRl 19激動(dòng)劑可減少人腸道L細(xì)胞的凋亡。在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-I的分泌量減少了，GLP-I對(duì)于β -細(xì)胞的活性依然保持，因此最近有很多針對(duì)GLP-I的研究。這些研究表明了 GLP-I除了能刺激機(jī)體葡萄糖依賴性地分泌胰島素外，還有別的降血糖機(jī)制，這包括但不限于抑制餐后胰高血糖激素的分泌，降低吸收營(yíng)養(yǎng)到血液中的速率，以及通過(guò)減少食量來(lái)幫助控制體重。研究結(jié)果表明，提高GLP-I分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調(diào)，包括但不限于代謝紊亂、胃腸道紊亂、炎癥、心理疾病、抑郁，以及神經(jīng)精神疾病包括但不限于糖尿病(一型和二型)、代謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過(guò)旺、消瘦、緊張、易怒、心肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。然而，由于GLP-I會(huì)迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在臨床治療上的應(yīng)用受到很大限制。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，有幾種用來(lái)治療二型糖尿病的GLP-I的類(lèi)似物正處于開(kāi)發(fā)階段，它們都是經(jīng)過(guò)修飾的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更長(zhǎng)的半衰期而活性類(lèi)似。其中以BYETTA為商品名銷(xiāo)售的藥物是這類(lèi)新藥中第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的。然而，這些類(lèi)似物需要通過(guò)注射使用，這當(dāng)然不及一個(gè)口服的能增加GLP-I分泌的藥物更令人滿意。市面上確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-I的降解從而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA為商品名投放到市場(chǎng)的sitagliptin。不過(guò)倘若有一個(gè)藥物能同時(shí)作用于L-細(xì)胞和β-細(xì)胞，促進(jìn)GLP-I和胰島素的內(nèi)源性分泌，對(duì)二型糖尿病的治療會(huì)有更多益處，更有前途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)GPR119的激動(dòng)劑，它通過(guò)提高GIP，GLP-I和胰島素的水平，從而在一定程度上提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的處理能力。不僅如此，研究表明GPR119激動(dòng)劑，例如本發(fā)明中的分子，能非葡萄糖依賴性地促進(jìn)腸促胰島素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是腸促胰島素，在過(guò)去的20年中，有大量的論文報(bào)導(dǎo)GIP和GLP-I具有多種多樣的生理作用。例如見(jiàn) Bojanowska, E. et al.，Med. Sci. Monit. , 2005, Aug 11(8) :RA271_8 ；Perry, T. etal.，Curr. Alzheimer Res. , 2005, July 2(3) :377-85 ;以及 Meier, J. J. et al.，DiabetesMetab. Res. Rev. ,2005, Mar-Apr ；21(2) :91-117 (每篇里面都有關(guān)于腸促胰島素的背景材料)。當(dāng)人體攝入營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后，腸內(nèi)分泌細(xì)胞K和L細(xì)胞會(huì)分別分泌GIP和GLP-1。盡管控制GLP-I分泌的機(jī)制尚不清楚，進(jìn)餐后短時(shí)間內(nèi)GLP-I水平的迅速上升也許可以歸因于GIP所參與的激素刺激的神經(jīng)傳導(dǎo)，例如見(jiàn)J. N. Roberge and P. L. Brubaker, Endocrinology133(1993)，pp. 233-240(相關(guān)文獻(xiàn)見(jiàn)內(nèi))；而一段時(shí)間后GLP-I水平的持續(xù)上升也許是由小腸末梢和結(jié)腸里的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)L-細(xì)胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是強(qiáng)效的促進(jìn)劑，能增強(qiáng)身體對(duì)升高的血糖作出的反應(yīng)，提高胰島素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上顯示出，盡管GLP-I促胰島素分泌的作用依然保持，GIP的促胰島素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者對(duì)一次多量注入的GIP依然有良好的反應(yīng)，只是對(duì)持續(xù)少量注入的方式失去敏感度(Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224)，故此GIP活性下降的確切原因目前尚不清楚。最近的研究還表明，給ob/ob小鼠持續(xù)施用一種長(zhǎng)效的GIP的脂肪酸衍生物14天,有助于其維持葡萄糖的體內(nèi)平衡(Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49,1047-1054)。由此可見(jiàn)，GPR119激動(dòng)劑具有應(yīng)用在治療糖尿病和相關(guān)聯(lián)癥狀上的價(jià)值，尤其是對(duì)于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，血膽脂醇過(guò)多，以及動(dòng)脈硬化癥
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供由下列通式(I)表示的化合物及或其藥學(xué)可接受的鹽
或溶劑化物
權(quán)利要求
1.由下列通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，養(yǎng)b:
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于 R4選自于氫，C1^6烷基，鹵素取代的Cu烷基，C5_8雜芳基，-S(O)wR6, -C(O)R6, -CO2R6, -CONR7R8, S(O)wNR7R8 ;其中，C5_8雜芳基可被1_2個(gè)選自于鹵素，氰基，硝基，羥基，-NR7R8, C^6燒基，1 素取代的Cu燒基，C1^燒氧基，1 素取代的CV6燒氧基，C2_10稀基，C2-I0塊基以及C3_8環(huán)燒基等基團(tuán)所取代；其中，下標(biāo)w選自于I或2; R5選自于氫和甲基；R6選自于CV6燒基，齒素取代的CV6燒基，C3_8環(huán)燒基，C3_8雜環(huán)燒基以及C3_8雜環(huán)燒基-Cu烷基； R7和R8獨(dú)立地選自于氫以及Cu烷基； R9選自于氫*，C^6燒基以及齒素取代的Cu燒基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于 Y 選自于-O-, -NH-和-N (Me)-； R1選自于鹵素，C5_8雜芳基，-SO2R6以及-C (O) R6 ;其中，C5_8雜芳基選自于三氮唑基和四氮唑基； R2選自于氫，氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基以及三氟甲氧基； R4選自于CO2R6以及可被1-2個(gè)基團(tuán)取代的C5_8芳雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)式如通式(II)所示，
5.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)式如通式(III)所示
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于 Ar選自于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基；其中，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基可被1-2個(gè)選自于-NH2,齒素，氰基，C1^6烷基，齒素取代的CV6烷基，C1^6烷氧基，齒素取代的Cu燒氧基，C2_10稀基，C2_10塊基，C3_8環(huán)燒基等基團(tuán)所取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于 Ar選自吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，其中吡啶基，嘧啶基，噁二唑基可被1-2個(gè)選自于_NH2, 1 素，氛基，C^6燒基，1 素取代的Cu燒基，C1^燒氧基，1 素取代的Cu燒氧基，C3_8環(huán)燒基等基團(tuán)所取代。
8.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式選自
9.藥用組合物，包括權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述化合物或藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。
10.調(diào)節(jié)GPR119受體活性的方法，其中包括向有需要的系統(tǒng)或個(gè)體施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽及藥用組合來(lái)調(diào)節(jié)GPR119的活性。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述化合物在體內(nèi)或體外直接作用于GPRl 19受體。
12.施用治療有效劑量的權(quán)利1-8任一項(xiàng)所述化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療以GPRl 19為治療靶點(diǎn)的疾病的方法。
13.施用有效劑量的權(quán)利1-8任一項(xiàng)所述化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療或預(yù)防代謝失調(diào)以及肥胖的方法。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，代謝失調(diào)包括I型糖尿病，2型糖尿病，胰島素抵抗，聞血糖，聞血脂，聞膽固醇，血脂異常以及X癥候群。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了GPR119激動(dòng)劑，其結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示。本發(fā)明還提供施用治療有效劑量的通式(I)所示任一種化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療以GPR119為治療靶點(diǎn)的疾病的方法以及施用有效劑量的通式(I)所示任一種化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療或預(yù)防代謝失調(diào)以及肥胖的方法。
文檔編號(hào)C07D417/04GK102898400SQ201110214388
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月28日
發(fā)明者文聖煥, 蘇 衡, 馬龍, 張波, 周良, 薛寶玉, 王丹丹, 陳冬梅, 高暢, 張永佶, 金孟燮 申請(qǐng)人:北京韓美藥品有限公司, 韓美控股株式會(huì)社