專利名稱：一種2,3-二氫苯并呋喃類衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有機(jī)硒和五元氮雜環(huán)的2，3-二氫苯并呋喃衍生物，特別涉及一種2-苯硒基甲基2，3_ 二氫苯并呋喃衍生物及其制備與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
單胺氧化酶(monoamine oxidase)為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶?？s寫ΜΑ0，也有稱為含黃素胺氧化酶的，它能促進(jìn)胺類底物氧化成相應(yīng)的亞胺，亞胺再水解成醛類產(chǎn)物。這些酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用，維持神經(jīng)末梢傳遞的動(dòng)態(tài)平衡，如多巴胺和血液中的復(fù)合胺還有外圍的食物和藥品代謝產(chǎn)生的胺。很多神經(jīng)性和精神性疾病產(chǎn)生跟MAO水平改變有關(guān)，經(jīng)研究表明，MAO活性增高、功能增強(qiáng)，會(huì)導(dǎo)致多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等分解、代謝失活的增加，因而會(huì)導(dǎo)致多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的功能降低，使中腦邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和低位腦干的中線區(qū)的神經(jīng)元功能失調(diào)，從而出現(xiàn)抑郁癥狀。單胺氧化酶抑制劑的作用在于抑制單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素、52羥色胺等的代謝失活而達(dá)到抗抑郁的目的?，F(xiàn)有單胺氧化酶抑制劑主要是某些胼類和非胼類化合物，它們抑制單胺氧化酶， 表現(xiàn)出抗抑郁作用，包括胼類的苯乙胼、異羧胼、尼拉米，非胼類的反苯環(huán)丙胺等。該類藥物通過抑制單胺氧化酶，減少兒茶酚胺的代謝失活，促使突觸部位的兒茶酚胺含量增多，產(chǎn)生抗抑郁作用，并有降壓作用。但是這類藥物除抑制單胺氧化酶，對(duì)肝臟的藥物代謝酶也有抑制作用，副作用較多，可產(chǎn)生中樞興奮，誘使精神病發(fā)作，有肝臟毒性，引起體位性低血壓。 因此有必要篩選新的單胺氧化酶抑制劑，以替代現(xiàn)有的抗抑郁藥物。苯并呋喃類化合物是天然產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)成分之一，具有多種重要的生理活性，例如，激動(dòng)雌激素受體亞型，拮抗甲狀腺素受體和H3受體，抑制組蛋白去乙?；傅鹊龋麄冊诜乐闻两鹕?，骨質(zhì)疏松癥，阿爾茨海默病，心律失常以及腫瘤等方面起到顯著的作用。一直以來人們都在尋找建立該類化合物的分子庫，從而系統(tǒng)地進(jìn)行生物活性的篩選。本發(fā)明通過苯基硒溴與鄰烯丙基苯類化合物發(fā)生分子內(nèi)硒親電加成關(guān)環(huán)反應(yīng)，后通過多步修飾反應(yīng)高收率地制備了一類新的2-苯硒基甲基2，3- 二氫苯并呋喃類化合物，組建了一個(gè)該類化合物的小型分子庫，該庫中的化合物是一種具有顯著抑制單胺氧化酶活性的抑制劑藥物，為抗抑郁、抗帕金森等新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種2，3-二氫苯并呋喃類衍生物及其制備方法，以及該類化合物在單胺氧化酶(MAO)抑制劑藥物中的應(yīng)用，該類化合物對(duì)單胺氧化酶具有顯著的抑制作用，該類化合物合成工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是—種式(I)所示的2，3- 二氫苯并呋喃類衍生物
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物，其特征在于，R1為下列基團(tuán)之一
3.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物，其特征在于所述的衍生物為下列
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)
5.如權(quán)利要求4所述的中間體，其特征在于所述的中間體按如下方法制備以式(II) 所示的化合物和式(III)所示的炔丙基溴為原料，在催化劑的作用下于有機(jī)溶劑A中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，50 60V反應(yīng)2. 5 6. Oh,反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液蒸餾除去有機(jī)溶劑A，再用二氯甲烷萃取，有機(jī)相以飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得濃縮液用體積比100 1的石油醚、二氯甲烷混合液重結(jié)晶，獲得式(IV)所示的化合物；所述的有機(jī)溶劑A為丙酮、氯仿、乙腈或四氫呋喃；所述的催化劑為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的式(II)所示的化合物與式(III)所示的炔丙基溴、催化劑的投料物質(zhì)的量之比為1 1 2 1 3;有機(jī)溶劑A的體積用量以式(II)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為2 100mL/g ；
6. 一種制備如權(quán)利要求1所述的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物的方法，其特征在于所述方法為在氮?dú)鈿夥障?，?V)所示的化合物與N-氯代丁二酰亞胺溶于有機(jī)溶劑B中，30 35°C反應(yīng)4 8小時(shí)后，加入式(IV)所示的化合物，并滴加催化劑，20 40°C攪拌反應(yīng)8 Mh，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液后處理制得式(I)所示的化合物；所述的有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃；所述的催化劑為三乙胺或吡啶；所述的式(IV)所示的化合物與式(V) 所示的化合物物質(zhì)的量之比為1 1 1. 5 ；所述的式(IV)所示的化合物與催化劑的物質(zhì)的量之比為1 1.2 3.0;所述的式(IV)所示的化合物與N-氯代丁二酰亞胺物質(zhì)的量
7.如權(quán)利要求6所述的2，3_二氫苯并呋喃類衍生物的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)液后處理方法為反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮，過層析柱提純，制得式(I)所示的化合物。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的2，3- 二氫苯并呋喃類衍生物的方法，其特征在于所述方法為將式(IV)所示的化合物與式(VI)所示的化合物混合，在催化劑的作用下于有機(jī)溶劑C和水中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，25 66°C反應(yīng)3 18h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液后處理制得式(I)所示的化合物；所述的有機(jī)溶劑C為二甲基亞砜或四氫呋喃；所述的催化劑為五水硫酸銅與維生素C的混合物；式(IV)所示的化合物與式(VI)所示的化合物物質(zhì)的量之比為1 1 4，所述的有機(jī)溶劑C、水的體積用量以式(IV)所示的化合物質(zhì)量計(jì)均為4 50mL/g，所述催化劑的用量以五水硫酸銅物質(zhì)的量計(jì)，所述五水硫酸銅與式(IV)所示化合物物質(zhì)的量之比為0. 2 0. 8 1 ；
9.如權(quán)利要求8所述的2，3_二氫苯并呋喃類衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑為五水硫酸銅與維生素C質(zhì)量比14的混合物。
10.一種如權(quán)利要求1所述的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物在單胺氧化酶活性抑制中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示的2，3-二氫苯并呋喃類衍生物，制備該衍生物的中間體以及該衍生物的制備方法，所述的化合物R1為式(II)、(III)所示，其中，R5、R6各自獨(dú)立為取代苯基；R2、R4各自獨(dú)立為苯甲酰基或取代苯甲?；籖3為H、羥基、鹵素、硝基或C1～C3的烷基；本發(fā)明提供了一種新的含有機(jī)硒和五元氮雜環(huán)的2-苯硒基甲基2，3-二氫苯并呋喃類化合物，合成工藝簡單，收率高，易于產(chǎn)業(yè)化；該類化合物是一種具有顯著抑制單胺氧化酶活性的抑制劑藥物，為抗抑郁、抗帕金森等新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102267990SQ201110149969
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者王宇光 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)