專利名稱:取代的苯二胺類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,更具體地說涉及一類取代的苯ニ胺類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù):
流行病學(xué)和各類體外及動(dòng)物模型研究表明,非留體抗炎藥(NSAIDs)有預(yù)防腫瘤生成及增長(zhǎng)的作用。這些研究都基于ー個(gè)理論一環(huán)氧合酶(COX)所制造的前列腺素(PGE2)有促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)的作用。NSAIDS可以抑制COX的活性,因而減少PGE2的濃度,從而顯示出抗腫瘤活性。然而,很多證據(jù)表明,NSAIDS也使用COX無關(guān)的機(jī)制去抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺)是ー種非類固醇類消炎藥物,它屬于 選擇性C0X-2抑制劑,并于1985年在一些亞洲和歐洲國(guó)家進(jìn)入臨床應(yīng)用。近ー些年來,很多研究表明,尼美舒利也具有一定的抗腫瘤活性。例如,Brueggemeier等在美國(guó)專利US7741520中描述了有關(guān)尼美舒利衍生化合物選擇性地調(diào)節(jié)細(xì)胞芳香化酶的表達(dá),從而抑制荷爾蒙相關(guān)的乳腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)。此外,尼美舒利可以誘導(dǎo)肝癌和肺癌細(xì)胞凋亡,也可以抑制2-氨基-I-甲基-6-苯基[4,5-b]吡啶(PhIP)誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌的發(fā)生。然而,作為具有抗腫瘤活性的化合物,尼美舒利及其衍生物抗腫瘤活性較低,很難作為臨床抗腫瘤藥物來使用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了ー類新化合物,克服了現(xiàn)有化合物的低活性問題,極大地提高了抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的活性,該類新化合物體外抗腫瘤活性達(dá)到InM50%抑瘤率,超過了目前臨床一線的抗腫瘤藥物。該類化合物可以抑制乳腺癌,結(jié)腸癌,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,白血病,黑色素瘤,非小細(xì)胞肺癌,卵巢癌,腎癌,前列腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng);而且,該類化合物也可以應(yīng)用于其他類似于細(xì)胞過速増殖的疾病的治療。因此,此類新化合物具有更廣譜,更有效的抗癌癥優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的是提供了一種取代的苯ニ胺類衍生物。本發(fā)明的另ー個(gè)目的是提供了上述衍生物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述衍生物的醫(yī)藥用途。具體地說,本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的苯ニ胺類衍生物,或者其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種如式(I)所示的化合物,或者其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中,式⑴化合物中,RmR1PRmR13和R14各自獨(dú)立地選自選自氫、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或取代的C1-C6烷氧基、或鹵素,并且不同時(shí)為氫;這里,所述取代的是指被鹵素、硝基、羥基取代; Rb選自氫,C1-C6的烷基,以及烷烴鏈與生物素的結(jié)合體; X選自硫或者碳原子,并規(guī)定,當(dāng)X為硫時(shí),n等于I或者2 ;當(dāng)X為碳時(shí),n等于I ; Rf■選自甲基,乙基和丙基;和 R3的定義如權(quán)利要求I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中,式(I)化合物中,X為硫,n等于2;其他的基團(tuán)定義如權(quán)利要求2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其中,式(I)化合物中,R1C^R1PR12A13和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為二烷氧基、其余為氫;或者,R10> Rn、R12> R13和R14,其中一個(gè)為烷基、另一個(gè)為烷氧基、其余為氫;或者,R10> Rn、Ri2> Ri3和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為為二烷基、其余為氫;或者,Rltl、R11、R12、R13和R14,其中三個(gè)各自獨(dú)立地為烷氧基、其余為氫;或者,R10>Rn>Ri2>R13和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為烷氧基、另一個(gè)為烷基、其余為氫;或者,R10> Rn、R12> R13和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為烷基、另一個(gè)為烷氧基、其余為氫;或者,R1(l、Rn、R12、R13和R14,其中三個(gè)各自獨(dú)立地為烷基、其余為氫;或者R1(l、R11 > R12> R13和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、其余為氫; 式(I)化合物中,其他基團(tuán)的定義如權(quán)利要求I。
5.權(quán)利要求4所述的化合物,其中,式⑴化合物中,R10>Rn、R12> R13和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為甲氧基或乙氧基、其余為氫;或者,R1(l、Rn、R12、R13和R14,其中一個(gè)為甲基或乙基、另一個(gè)為甲氧基或乙氧基、其余為氫;或者,Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Rw,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為甲基、或乙基、其余為氫;或者,Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Ri4,其中三個(gè)各自獨(dú)立地為甲氧基或乙氧基、其余為氫;或者,R10> Rn、Ri2> Ri3和R14,其中兩個(gè)各自獨(dú)立地為甲氧基或乙氧基、另一個(gè)為甲基或乙基、其余為氫;或者,Ri0> Rn、Ri2> Ri3和Ri4,其中兩個(gè)各自獨(dú)立為甲基或乙基、另一個(gè)為甲氧基或乙氧基、其余為氫;或者,R1(l、Rn、R12、R13和R14,其中三個(gè)各自獨(dú)立地為甲基或乙基、其余為氫;或者R1(l、Rn、R12> R13和R14,其中兩個(gè)為氯、其余為氫; 式(I)化合物中,其他基團(tuán)的定義如權(quán)利要求4。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中,式⑴化合物中,R10>Rn、R12> R13和R14,其中R10和R13中或者Rltl和R14中兩個(gè)各自獨(dú)立地為二烷氧基、其余為氫;或者,IVR1PR12A13和R14,其中Rltl和R13中或者Rltl和R14中一個(gè)為烷基、另一個(gè)為烷氧基、其余為氫;或者,IWR12、R13和R14,其中Rltl和R13中或者Rltl和R14中兩個(gè)各自獨(dú)立地為為二烷基、其余為氫;或者,R10, Rn、R12、R13和R14,其中R10、R12和R14中三個(gè)各自獨(dú)立地為烷氧基,其余為氫;或者,Rltl、R11、R12、R13和R14,其中R1(i、R12和R14中兩個(gè)各自獨(dú)立地為烷氧基、另一個(gè)為烷基,其余為氫;或者,R10, Rn、R12, R13和R14,其中R1Q、R12和R14中兩個(gè)各自獨(dú)立地為烷基、另一個(gè)為烷氧基,其余為氫;或者,R10> Rn、R12> R13和R14,其中R10> R12和R14中三個(gè)各自獨(dú)立地為烷基,其余為氫;或者R10> Rn、R12> R13和R14,其中R10和R13中或者R10和R14中兩個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、其余為氫; 式(I)化合物中,其他基團(tuán)的定義如權(quán)利要求4。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物,其為式(II)化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的化合物,其選自下列化合物 N- [3-2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺; ·4氯-N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺; ·3,4- 二氯的N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-苯甲酰胺; 萘二甲酸[3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-酰胺; 聯(lián)苯-4-羧酸[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-酰胺; ·4-氰基N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-苯甲酰胺; ·4-溴N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-苯甲酰胺; 苯并[1,3] 二氧雜環(huán)戊烷基-5-羧酸[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-胡椒酰胺; 棕櫚酸[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-酰胺; ·2,4- 二氯,N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-苯甲酰胺;N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺;N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,4- 二甲氧基苯甲酰胺;N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-乙基丁酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-環(huán)戊酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-苯基乙酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-I-萘甲酰胺;N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3-溴苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-氯苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基) -4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-碘苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲硫苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-二甲氨基苯甲酰胺;N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-乙氧基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-乙基酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-三氟甲基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-呋喃-2-甲酰胺; N-[3-(2,5-二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-噻吩-2-甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-異惡唑-5-甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲氧基-芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-碘苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-溴苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲氧基-芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-胡椒基酰胺; N-[3-(2,5-二甲氧基-芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二甲氧基-芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-萘甲酰胺; N- [3- (2,5- 二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-溴苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,4- 二甲氧基苯甲酰胺; N- [3- (2,5- 二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-碘苯甲酰胺; N-[3-(2,5-二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-萘甲酰胺; N- [3- (2,5- 二氯芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-胡椒基酰胺; N- [3- (2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-溴苯甲酰胺;N-[3-(2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺; N-[3-(2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺; N- [3- (2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-4-碘苯甲酰胺; N- [3- (2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-2-萘甲酰胺; N- [3- (2-甲基-5-三氟甲基芐氧基)-4-(甲磺酰-甲基氨基)苯基]-胡椒基甲酰胺; hi^J NH 或者,I
9.一種包含權(quán)利要求I至8中任一權(quán)利要求所述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。
10.權(quán)利要求I至8中任一權(quán)利要求所述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了取代的苯二胺類衍生物式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,和它們的制備方法,各取代基的定義詳見說明書。本發(fā)明的化合物對(duì)癌癥藥效顯著,且抗瘤譜寬廣。
文檔編號(hào)C07C323/62GK102807514SQ20111014973
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者蘇斌 申請(qǐng)人:蘇斌