專(zhuān)利名稱：一種孕激素及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種孕激素及其中間體的制備方法，屬于藥物化學(xué)和有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
上個(gè)世紀(jì)八十年代初由荷蘭Organon公司推向市場(chǎng)的媽富隆(Marvelon),是一種低劑量的每日口服復(fù)合荷爾蒙類(lèi)避孕藥，其主成分為去氧孕烯(Desogestrel)，即13β-乙基-11-次甲基-18，19-雙失碳-17 α -孕甾-4-烯-20炔基-17 β -醇。去氧孕烯在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為13 β -乙基-11-次甲基-18，19-雙失碳-17 α-孕甾-4-烯_3_酮-20炔基-17 β _ 醇,即依托孕烯(Etonogestrel 或 3-ketodesogestrel,商品名Implanon),可植入皮下通過(guò)緩慢釋放有效成分達(dá)到長(zhǎng)期避孕的效果。制備去氧孕烯和依托孕烯的方法最早公開(kāi)于專(zhuān)利DE2538862和DE2361120，為 Akzona公司所申請(qǐng)，以11-羥基-雌甾_4_烯-3，17- 二酮為起始原料，首先用乙二醇對(duì)3，17-位二酮進(jìn)行保護(hù)，生成11-羥基-雌留-5-烯-3，17-雙縮酮，經(jīng)四醋酸鉛氧化得到3，17-雙縮酮-雌甾-5-烯-18，11 β -內(nèi)酯。該內(nèi)酯與格氏試劑反應(yīng)、水合肼還原后在13-位引入乙基。再經(jīng)11-位三氧化鉻氧化和Wittig反應(yīng)引入亞甲基化，3-位脫羥基，17-位乙炔基化等步驟得到最終產(chǎn)物去氧孕烯。但是，該路線在四醋酸鉛氧化關(guān)鍵一步，實(shí)際得到18，11 β-內(nèi)酯的收率往往低于40%，見(jiàn)反應(yīng)式(I)。文獻(xiàn)Reel. Trav. Chim. Rays-Bas 107，331 334(1988)嘗試了對(duì)13-乙基化的方法進(jìn)行改進(jìn)，但效果不顯著。反應(yīng)式(I)
權(quán)利要求
1.一種孕激素及其中間體的制備方法，其特征在干以13-こ基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)_雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羥基保護(hù)物(47)為原料，先后經(jīng)過(guò)與三甲基硅甲基鋰發(fā)生親核反應(yīng)、Brich還原和用濃鹽酸處理得到13-こ基-3-甲氧基-1，3，5 (10)，8 (9)-雌甾四烯-11-亞甲基-17 β -醇或它的17-位羥基保護(hù)物(44)，再經(jīng)3-位脫氧得到(39)，17_位氧化得到(16)，17-位炔化得到去氧孕烯；或保留3-位羰基，將(44)的17-羥基氧化為酮，然后使3-位的羰基與四氫吡咯烷反應(yīng)形成烯胺(52)，再在17-位引入こ炔基，脫去四氫吡咯后則可得到依托孕烯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于上述關(guān)鍵中間體的合成方法為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于式(43)化合物是從式(42)化合物的反應(yīng)得到的；其中，R為氫原子(42a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(42b)、叔丁基(42c)或_■氣卩比喃基(42d)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于所用濃鹽酸的濃度為32 36%;反應(yīng)溶劑為丙酮；反應(yīng)溫度為-20 100°C，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到48小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為室溫；反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在干式(42)化合物是從下面式(41)化合物的反應(yīng)得到的；其中，R為氫原子(41a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(41b)、叔丁基(41c)或ニ氫卩比喃基(41d)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于所用金屬為鋰；按摩爾比計(jì)，所用量為式(41)化合物的5 30倍；溶劑體系為四氫呋喃異丙醇=5 I ；反應(yīng)溫度為-78 -30°C ;反應(yīng)時(shí)間為30分鐘到5小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于按摩爾比計(jì)，所用量為式(41)化合物的10倍量，反應(yīng)溫度為_(kāi)40°C，反應(yīng)時(shí)間為2小吋。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在于式(41)化合物是從式(46)化合物反應(yīng)得到的，其中，R為氫原子(46a)、ニ甲基叔丁基硅烷基(46b)、叔丁基(46c)或ニ氫吡喃基(46d)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕激素及其中間體的制備方法，其特征在干所用三甲基硅甲基鋰的用量按摩爾比計(jì)當(dāng)17-位存在保護(hù)基時(shí)，用量為式(46)化合物2倍；當(dāng)17-位為羥基時(shí)，為式(46)化合物4倍；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；在-78°C下反應(yīng)30 60分鐘，然后室溫下反應(yīng)10 30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了以13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-酮-17β-醇或它的17-位羥基保護(hù)物(47)為原料，先后經(jīng)過(guò)與三甲基硅甲基鋰發(fā)生親核反應(yīng)、Brich還原和用濃鹽酸處理可高收率得到13-乙基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8(9)-雌甾四烯-11-亞甲基-17β-醇或它的17-位羥基保護(hù)物(44)，再經(jīng)3-位脫氧得到39、17-位氧化(如17-位還存在保護(hù)基，必須先脫保護(hù))得到16、17-位炔化得到去氧孕烯。或保留3-位羰基，將(44)的17-羥基氧化為酮，然后使3-位的羰基與四氫吡咯烷反應(yīng)形成烯胺(52)，再在17-位引入乙炔基，脫去四氫吡咯后則可得到依托孕烯。本發(fā)明技術(shù)方案合成方法簡(jiǎn)單，收率高，可重復(fù)，可應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J1/00GK102675392SQ20111006565
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者尚慕宏, 柴洪偉, 王維, 翟寶霜, 蔡瑞萍 申請(qǐng)人:上?？铝炙贡めt(yī)藥科技有限公司