專利名稱：抗孕激素預(yù)防和治療激素依賴性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗孕激素預(yù)防和治療激素依賴性疾病，尤其是乳癌的用途。本發(fā)明還涉及包含抗孕激素的藥物組合物和劑型，它們用于預(yù)防和治療激素依賴性疾病，尤其是乳癌。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的抗孕激素是抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
背景技術(shù)：
內(nèi)分泌療法是治療轉(zhuǎn)移性乳癌的有效且毒性最小的姑息療法的主要方法。作為不能手術(shù)的乳癌的標準姑息療法，以及為了乳癌主要治療后的輔助治療，主要使用抗雌激素他莫昔芬。然而，他莫昔芬不能治愈乳癌。因此，次級治療通常使用孕激素或芳香酶抑制劑。在絕經(jīng)前婦女中，卵巢切除術(shù)、他莫昔芬和LHRH(黃體化激素釋放激素)類似物實現(xiàn)了類似的效果(H.T.Mouridson等，Eur.J.Cancer Clni.Oncol.，24，pp.99-105，1988)。
雖然他莫昔芬廣泛用于乳癌的輔助治療，但它作為化學(xué)預(yù)防藥物使用是有問題的，因為已證明其治療導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增高(I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999)。
抗孕激素是可以對乳癌治療有顯著影響的相對新而且很有前途的一類治療藥物。雖然抗孕激素最初是為非手術(shù)的藥物終止妊娠研制產(chǎn)生的(EP 129 499)，但最近一些抗孕激素已經(jīng)在涉及孕酮受體的乳癌的內(nèi)分泌療法中得到重視(T.Maudelonde等，inJ.G.M.Klijn等，Hormonal Manipulation of CancerPeptides，Growth Factors and New(Anti)Steroidal Agents，Raven Press，紐約，1987，pp.55-59)?？乖屑に貙υ型荏w陽性的人乳癌細胞系的體外抗腫瘤活性、抗孕激素對小鼠和大鼠的幾種激素依賴性乳腺腫瘤的體內(nèi)抗腫瘤活性是內(nèi)分泌療法中的這種新策略的基礎(chǔ)。具體而言，已經(jīng)研究了抗孕激素奧那司酮和米非司酮(RU 486)的抗腫瘤機制，研究使用小鼠的激素依賴性MXT乳腺腫瘤模型以及DMBA和NMU誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型(M.R.Schneider等，Eur.J.Cancer Clni.Oncol.，Vol.25，No.4，pp.691-701，1989；H.Michna等，Breast Cancer Research and Treatment 14275-288，1989；H.Michna，J.Steroid.Biochem.Vol.34，Nos 1-6，pp.447-453，1989)。然而，由于例如米非司酮涉及低活性及不利的副作用，該化合物不能被推薦作為單一藥物用于治療乳癌(D.Perrault等，J.Clin.Oncol.1996 Oct，14(10)，pp.2709-2712)。
抗孕激素化合物適于引發(fā)流產(chǎn)并因而用于性交后節(jié)育，用作女性避孕藥(WO-A 93/23020、WO-A 93/21927)，還適于治療激素不規(guī)律，適于引發(fā)月經(jīng)，適于引發(fā)產(chǎn)程。進一步的適應(yīng)癥為激素替代治療(WO-A 94/18983)、治療與痛經(jīng)有關(guān)的痛苦和治療子宮內(nèi)膜異位癥(EP-A 0 266 303)及肌瘤。
具有強的抗孕激素活性的17α-氟烷基類固醇以及合成它們的方法在WO 98/34947中描述。
以前由于其抗腫瘤活性而測試或使用的現(xiàn)有技術(shù)的抗孕激素常常表現(xiàn)出某些缺點。
例如，盡管現(xiàn)有技術(shù)的抗孕激素表現(xiàn)出抗促孕激素活性，但這些化合物不適于治療激素依賴性疾病，如乳癌。具體而言，現(xiàn)有技術(shù)的化合物與許多副作用有關(guān)，例如米非司酮表現(xiàn)出強的抗糖皮質(zhì)激素副作用(cf.L.M.Kettel等，F(xiàn)ertil.Steril.1991 Sep，56(3)，pp.402-407；X.Bertagna，Psychoneuroendocrinology 1997；22 Suppl.1.pp.51-55)，除此之外，在臨床試驗中其僅表現(xiàn)出中度的活性(參見D.Perrault等，J.Clin.Oncol.1996 Oct，14(10)，pp.2709-2712)。關(guān)于其它以激素為基礎(chǔ)的治療的副作用有，如上文中已提及的，他莫昔芬給藥可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增高(I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999)。
現(xiàn)有技術(shù)的抗孕激素的另一問題是口服給藥時的生物利用度低。因此，一般它們必須以高劑量給藥，導(dǎo)致出現(xiàn)不期望的副作用的可能。而且，從患者方便、易接受的角度考慮，口服給藥是期望的。
此外，還需要這樣的化合物，其不僅在乳癌及其它激素依賴性疾病的治療中有活性，而且在它們的預(yù)防中也有活性。與他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增高表明這種化合物不適于健康女性的預(yù)防性治療，而且也沒有其它的合適的化合物可用(cf.L.Bergman等，TheLancet，Vol.356，Sept.9，2000；881-887)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是避免或減少現(xiàn)有技術(shù)中預(yù)防或治療激素依賴性疾病，如乳癌的方法的不足。特別期望提供一種通過給予高效藥物來預(yù)防和治療激素依賴性疾病，如乳癌的手段，該手段優(yōu)于已知的方法和藥物，包括卵巢切除術(shù)。因此，進一步特別地期望提供一種激素依賴性疾病，如乳癌的治療，其避免卵巢切除術(shù)所涉及的嚴重的、充滿危險的手術(shù)。進一步期望提供根據(jù)本發(fā)明使用的藥物，其表現(xiàn)出比以往已知或建議的預(yù)防和治療激素依賴性疾病，如乳癌的方法更少的副作用。
本發(fā)明的進一步的目的是提供包含高效抗腫瘤藥的藥物組合物，其用于預(yù)防和治療乳癌和其它激素依賴性疾病。
通過使用本發(fā)明的抗孕激素，通過包含這種抗孕激素的藥物組合物和劑型，令人吃驚地達到了這些目的。在這方面尤其優(yōu)選的是抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
本發(fā)明的另一目的是提供特別適合口服給藥的抗孕激素，如抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于新的、意外的發(fā)現(xiàn)，即一些抗孕激素，特別是11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物在DMBA(7，12-二甲基苯并蒽)和NMU(N-甲基亞硝基脲)誘導(dǎo)的乳癌模型中腫瘤生長的預(yù)防和降低方面異?；钚?。事實上，已證明11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮在預(yù)防乳癌發(fā)展方面比他莫昔芬和卵巢切除術(shù)更有效。
因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防和治療需要這種治療的哺乳動物，特別是人的乳癌和其它激素依賴性疾病的方法，所述方法包括給予患者藥學(xué)有效量的抗孕激素，特別是11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
本發(fā)明進一步提供藥物組合物，其包含足以預(yù)防或治療乳癌或其它激素依賴性疾病的抗孕激素，特別是11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
優(yōu)選的抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮在下文中將被稱為“抗孕激素(I)”。
圖1顯示與對照、他莫昔芬及卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳癌中的腫瘤發(fā)展預(yù)防作用。
圖2顯示在劑量-反應(yīng)研究中，與對照、抗孕激素奧那司酮及卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳癌中的腫瘤生長抑制作用。研究用抗孕激素(I)在0.5、2.0、5.0和10.0mg/kg的皮下注射劑量下進行。
圖3顯示與對照、抗雌激素雷洛昔芬和他莫昔芬、芳香酶抑制劑來曲唑及卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在NMU誘導(dǎo)的大鼠乳癌中的腫瘤發(fā)展預(yù)防作用。
圖4顯示與對照、奧那司酮(5mg/kg)及卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在0.5和1.0mg/kg的劑量下在NMU誘導(dǎo)的大鼠乳癌中的腫瘤生長抑制作用。
圖5顯示與對照和卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在10mg/kg皮下注射劑量下，在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠的T47D人異種移植物中的腫瘤生長抑制作用。
圖6顯示與對照和卵巢切除術(shù)相比，抗孕激素(I)在10mg/kg皮下注射劑量下，在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠的MCF7人異種移植物中的腫瘤生長抑制作用。
具體實施方案抗孕激素(I)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮-由下式(I)表示 抗孕激素(I)(或具有類似活性的其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物)是有價值的具有強抗孕激素活性的藥物。根據(jù)本發(fā)明，抗孕激素(I)以及其它抗孕激素可以用于預(yù)防和治療乳癌和其它激素依賴性疾病。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“抗孕激素”的含義主要包括所有能夠競爭性抑制孕酮受體的化合物。然而，它也應(yīng)包括能夠抑制孕激素的生物合成的化合物。
在本發(fā)明的上下文中，抗孕激素(I)的藥學(xué)可接受的衍生物或類似物可以包括，例如，在WO 98/34947中公開的任意一種發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“激素依賴性疾病”可以包括，但不限于，乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、骨髓瘤、無排卵性不孕、腦膜瘤，即實質(zhì)上由激素受體和/或激素依賴性途徑的存在引起或影響的疾病。
關(guān)于本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)越性，以下方面十分有利，例如在根據(jù)本發(fā)明使用的抗孕激素(I)中，其他內(nèi)分泌副作用如雄激素、雌激素或抗糖皮質(zhì)激素活性即使出現(xiàn)也是非常弱的。由于具有高生物利用度，抗孕激素(I)可以口服給藥，因此使需要其的患者的治療盡可能的方便。另一有利的結(jié)果是，抗孕激素(I)被良好耐受，可以以比現(xiàn)有治療相比相對低的劑量給藥，從而減少不期望的副作用，如他莫昔芬給藥的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增高(見I.N.White，Carcinogenesis，20(7)1153-60，1999；L.Bergman等，The Lancet，Vol.356，Sept.9，2000，881-887)，以及與米非司酮給藥有關(guān)的抗糖皮質(zhì)激素作用和某些毒副作用(見D.Perrault等，J.Clin.Oncol.1996 Oct，14(10)，pp.2709-2712；L.M.Kettel等，F(xiàn)ertil.Steril.1991 Sep，56(3)，pp.402-407；X.Bertagna，Psychoneuroendocrinology 1997；22 suppl.1.pp.51-55)。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的另一優(yōu)點是，提供了預(yù)防激素依賴性疾病，如乳癌的有效方法，使發(fā)生或復(fù)發(fā)激素依賴性疾病的高?；颊吣軌蝾A(yù)先得到治療以防止這些疾病的發(fā)病。
在第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療乳癌和其它激素依賴性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種預(yù)防或治療的哺乳動物，優(yōu)選是人至少一種抗孕激素，優(yōu)選是抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
在另一方面，本發(fā)明涉及以上定義的抗孕激素，優(yōu)選是抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物用于生產(chǎn)藥物，特別是預(yù)防或治療乳癌或其它激素依賴性疾病的藥物的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種以上定義的抗孕激素，優(yōu)選是抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物的藥物組合物?？乖屑に?I)可以任選地與其他藥理活性藥物組合。例如，抗孕激素也可以與細胞毒性藥物組合，通過與激素受體偶連而用于治療。
藥物的生產(chǎn)可以按照本領(lǐng)域已知的方法進行?？梢允褂闷毡橹篮蛻?yīng)用的輔劑和其他適宜的載體或稀釋劑。適宜的載體和輔劑可以是制藥、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域中推薦使用的，見Ullmann’s Encylopedia ofTechnical Chemistry，Vol.4，(1953)，pp.1-39；Journal of PharmaceuticalSciences，Vol.52(1963)，p.918ff；H.v.Czetsch-Lindenwald，“hilfsstoffefür Pharmazie und angrenzende Gebiete”；Pharm.Ind.2，1961，p.72ff；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg，1971。
可以按照已知的制備用于口服或腸外，例如腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或經(jīng)皮施用的蓋侖制劑的方法將適于本發(fā)明目的的抗孕激素，優(yōu)選抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物摻入藥物組合物中。也可以將它們植入組織中。植入物可以包含作為惰性材料的，例如可生物降解的聚合物或合成硅樹脂，如硅橡膠。
它們的給藥形式可以是片劑、丸劑、糖衣丸、凝膠膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入物、注射用無菌水或油溶液、混懸劑或乳劑、軟膏劑、乳膏、凝膠或經(jīng)陰道內(nèi)(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)系統(tǒng)(如隔膜、環(huán))給藥。
為了制備口服給藥的藥物組合物，可以將以上定義的適于本發(fā)明目的的抗孕激素與普遍知道和使用的輔劑和載體如阿拉伯樹膠、滑石粉、淀粉、糖如甘露糖、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、水或非水賦形劑、石臘衍生物、交聯(lián)劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑和調(diào)味劑(例如精油)混合。在藥物組合物中，可以將抗孕激素分散在微粒，例如納米微粒成份中。
為了進一步提高活性藥物的生物利用度，也可以將以上定義的適于本發(fā)明目的的抗孕激素按照PCT/EP95/02656中公開的方法，通過使它們與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)而配方為環(huán)糊精包合物。
為了腸外給藥，可以將以上定義的適于本發(fā)明目的的抗孕激素溶解或懸浮于生理學(xué)可接受的稀釋劑，如含或不含增溶劑、表面活性劑、分散劑或乳化劑的油。非限制性地說，作為油的實例，可以使用橄欖油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。
給藥劑量(即“藥學(xué)有效量”)在寬的范圍內(nèi)變化，且取決于要治療的病情和給藥方式。它可以包括對目的治療有效的任何量。確定“藥學(xué)有效量”在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
一個單位劑量可以代表約0.1至100mg活性藥物。對于人的給藥，活性藥物的每日劑量是約0.1至400mg，優(yōu)選10至100mg，最優(yōu)選50mg。
本發(fā)明的藥物組合物也可以通過長效注射、植入制劑或IUD(宮內(nèi)避孕器)給藥，任選地用于活性藥物的持續(xù)給藥。
優(yōu)選的給藥方式是口服給藥。按照本發(fā)明使用的抗孕激素，特別是抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物尤其適于口服給藥。
根據(jù)本發(fā)明的所有方面，也可能將至少一種以上定義的抗孕激素，特別是抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物與至少一種抗雌激素組合，因為許多激素依賴性疾病，特別是乳癌，不僅存在孕酮受體，還具有雌激素受體?？梢詫⒖勾萍に嘏c抗孕激素同時或相繼給藥，特別是與抗孕激素(I)或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物同時或相繼給藥?？勾萍に嘏c抗孕激素的量可以相等，或者一種成份可以多于另一種，如抗孕激素∶抗雌激素比率為1∶50至50∶1，優(yōu)選為1∶30至30∶1，最優(yōu)選為1∶15至15∶1。
根據(jù)本發(fā)明適用的抗雌激素的實例為非甾體抗雌激素，如他莫昔芬和萘福昔定以及雷洛昔芬和EM800，和甾體抗雌激素faslodex。甾體抗雌激素的實例包括在EP 0 348 341 A和WO 98/07740中公開的那些，特別是11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟戊硫基)-丙胺基]-戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，或在WO 99/33855中公開的那些，特別是11β-氟-7α-{5-[甲基-(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]-戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。具有抗雌激素作用的芳香酶抑制劑，如在EP 0 495 825 B1第7-8頁公開的那些，也可以用作抗雌激素在實施例中進一步闡釋本發(fā)明。下列實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
實施例實施例1DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳癌模型(預(yù)防試驗)材料與方法本研究中使用未成熟的雌性Sprague-Dawley大鼠(49-51日齡；10只動物/組)。將致癌劑7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)一次口服給藥(10mg)。20天后開始如下治療1)溶劑對照，2)治療開始時行卵巢切除術(shù)，3)他莫昔芬，1mg/kg皮下注射，4)抗孕激素(I)，3mg/kg皮下注射，6天/周。通過觸診每周檢查大鼠的乳腺腫瘤。確定腫瘤發(fā)病率(每組中有腫瘤的動物的數(shù)目，用％表示)，作為預(yù)防作用的參數(shù)。為了進一步描述和評價DMBA和NMU預(yù)防模型，參見R.G.Metha，European Journal of Cancer 36(2000)，pp.1275-1282。
結(jié)果治療開始后10周內(nèi)，對照組中所有大鼠均發(fā)生乳腺腫瘤(發(fā)病率100％)，并觀察到腫瘤逐漸生長。用抗孕激素(I)預(yù)防性治療完全防止腫瘤的發(fā)生達12周，在22周后試驗結(jié)束時，僅在一只大鼠中檢查到腫瘤(發(fā)病率10％)。卵巢切除術(shù)后，40％的大鼠在試驗結(jié)束時發(fā)生腫瘤。相比而言，用抗雌激素他莫昔芬治療僅將腫瘤發(fā)病率降至60％(見圖1)。
結(jié)論在DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型中，在治療開始后的超過12周內(nèi)，抗孕激素(I)完全抑制完整動物中腫瘤的發(fā)生。圖1清楚地顯示，就預(yù)防性治療而言，抗孕激素(I)的活性優(yōu)于傳統(tǒng)的抗乳癌藥物他莫昔芬，甚至優(yōu)于標準雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))。因此，在發(fā)生乳癌的高危女性中，抗孕激素(I)優(yōu)于已建立的用于預(yù)防乳癌的標準治療(他莫昔芬預(yù)防性治療)。
這些以及以下的結(jié)果表明，使用抗孕激素(I)預(yù)防和治療乳癌優(yōu)于已建立的標準治療。
實施例2DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳癌模型(治療試驗/劑量-反應(yīng)研究)材料與方法本研究中使用未成熟雌性Sprague-Dawley大鼠(49-51日齡；10只動物/組)。通過一次口服給予10mg 7，12-二甲基苯并蒽(DMBA，Serva/Heidelberg)誘導(dǎo)乳腺腫瘤。對具有至少一個確定的大小大于150mm2的腫瘤的大鼠如下治療4周1)溶劑對照，2)治療開始時行卵巢切除術(shù)，3)抗孕激素(I)，0.5mg/kg皮下注射，4)抗孕激素(I)，2mg/kg皮下注射，5)抗孕激素(I)，5mg/kg皮下注射，6)抗孕激素(I)，10mg/kg皮下注射，和7)奧那司酮，5mg/kg皮下注射，每日。使用卡鉗每周測量確定腫瘤面積的變化(相對于初始腫瘤大小的％)，作為生長抑制的參數(shù)。用Kruskal-Wallis檢驗進行均數(shù)值組間差異的統(tǒng)計分析。
結(jié)果在完整的對照動物中，觀察到腫瘤逐漸生長，而卵巢切除術(shù)引起90％的動物腫瘤明顯消退。與對照相比，用抗孕激素(I)在2mg/kg或更大劑量下治療引起明顯的腫瘤生長抑制(見圖2)。存在著清楚的劑量-反應(yīng)關(guān)系。然而，用0.5mg/kg抗孕激素(I)治療沒有明顯地防止腫瘤生長，在2mg/kg觀察到最大生長抑制。在這組動物中，在50％的大鼠中可見腫瘤完全消退。在本試驗中，最高劑量的抗孕激素(I)(10mg/kg)的作用與2mg/kg相似。奧那司酮(5mg/kg皮下注射)的療效明顯比類似劑量的抗孕激素(I)的療效差。
結(jié)論在DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型中，抗孕激素(I)完全抑制完整動物中的腫瘤生長。發(fā)現(xiàn)2mg/kg抗孕激素(I)對腫瘤生長有最大作用?？乖屑に?I)明顯優(yōu)于奧那司酮。
實施例3NMU誘導(dǎo)的大鼠乳癌模型(預(yù)防試驗)材料與方法通過一次靜脈內(nèi)注射NMU(亞硝基甲基脲，50mg/kg)在雌性Sprague-Dawley大鼠(得自Tierzucht Schnwalde，50-55日齡)中誘導(dǎo)腫瘤。10天后開始如下治療1)溶劑對照，2)治療開始時行卵巢切除術(shù)，3)他莫昔芬，3mg/kg皮下注射，4)抗孕激素(I)，3mg/kg皮下注射，5)來曲唑，3mg/kg皮下注射，6)雷洛昔芬，3mg/kg皮下注射，6天/周。通過觸診每周檢查大鼠的乳腺腫瘤。確定腫瘤發(fā)病率(每組中有腫瘤的動物的數(shù)目，用％表示)作為預(yù)防作用的參數(shù)。為了進一步描述和評價DMBA和NMU預(yù)防模型，參見R.G.Metha，EuropeanJournal of Cancer 36(2000)，pp.1275-1282。
結(jié)果治療開始后10周內(nèi)，對照組中所有大鼠均發(fā)生乳房腫瘤(發(fā)病率100％；見圖3)，并觀察到腫瘤逐漸生長。用抗孕激素(I)預(yù)防性治療完全防止腫瘤的發(fā)生達12周，在27周后試驗結(jié)束時僅在一只大鼠中檢查到腫瘤(發(fā)病率10％)。相比而言，用其它抗雌激素或芳香酶抑制劑來曲唑治療僅將腫瘤發(fā)病率降至20-60％。卵巢切除術(shù)后，20％的大鼠在試驗結(jié)束時發(fā)生腫瘤。
結(jié)論在NMU誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型中，從治療開始起超過12周，抗孕激素(I)完全抑制完整動物中的腫瘤發(fā)生。在腫瘤發(fā)病率和腫瘤生長方面，抗孕激素(I)的預(yù)防性治療的作用優(yōu)于用于乳癌治療的常規(guī)抗雌激素(即雷洛昔芬、他莫昔芬)和芳香酶抑制劑來曲唑，優(yōu)于標準的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))。
如在DMBA誘導(dǎo)的腫瘤中(見實施例1)，這些結(jié)果表明，抗孕激素(I)有效地預(yù)防乳腺腫瘤的發(fā)生，其方式優(yōu)于標準的預(yù)防性治療，例如用他莫昔芬的治療。
實施例4NMU誘導(dǎo)的大鼠乳癌模型(治療試驗)材料與方法通過一次靜脈內(nèi)注射NMU(亞硝基甲基脲，50mg/kg)在雌性Sprague-Dawley大鼠(得自Tierzucht Schnwalde，50-55日齡)中誘導(dǎo)腫瘤。10天后開始，對具有至少一個確定的腫瘤的大鼠如下治療4周1)溶劑對照，2)治療開始時行卵巢切除術(shù)，3)抗孕激素(I)，1.0mg/kg/天，4)抗孕激素(I)，0.5mg/kg/天，和5)奧那司酮，5mg/kg/天。使用卡鉗每周測量確定腫瘤面積的變化(初始腫瘤大小的％)，作為生長抑制的參數(shù)。用Kruskal-Wallis檢驗進行均數(shù)值組間差異的統(tǒng)計分析。
結(jié)果在完整對照動物中，觀察到腫瘤逐漸生長，而卵巢切除術(shù)引起完全的腫瘤生長抑制。與對照相比，用抗孕激素(I)在0.5或1.0mg/kg的劑量下治療引起明顯的腫瘤生長抑制(見圖4)。奧那司酮(5mg/kg)的療效明顯比0.5mg/kg的低得多的劑量的抗孕激素(I)的療效差。
結(jié)論在MNU誘導(dǎo)的大鼠乳腺腫瘤模型中，抗孕激素(I)完全抑制完整動物中的腫瘤生長。發(fā)現(xiàn)在1.0mg/kg的劑量下，甚至在劑量僅為0.5mg/kg時，抗孕激素(I)對腫瘤生長具有明顯的作用。因此，抗孕激素(I)優(yōu)于已知的抗孕激素如奧那司酮。
實施例5T47D人異種移植物(治療試驗)材料與方法給雌性Fox Chase重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠(M&B)補充雌二醇丸(Innovative Research of America)。將得自細胞培養(yǎng)物并懸浮于matrigel中的T47D乳癌細胞皮下植入小鼠腹股溝區(qū)。腫瘤大小約25mm2時治療開始。治療持續(xù)到腫瘤進展為止。試驗組為1)對照(載體)，2)卵巢切除術(shù)，3)抗孕激素(I)，10mg/kg皮下注射。使用卡鉗測量確定腫瘤面積。用Kruskal Wallis檢驗進行均數(shù)值組間差異的統(tǒng)計分析。
結(jié)果在T47D乳癌模型中，與對照中的快速生長相比，卵巢切除術(shù)導(dǎo)致相當大的腫瘤生長抑制。圖5顯示皮下注射施用10mg/kg抗孕激素(I)也引起腫瘤生長的抑制，且療效與傳統(tǒng)的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))的相似。
結(jié)論在Fox Chase重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠中，抗孕激素(I)抑制人T47D乳癌異種移植物生長的作用與標準的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))相似，而以往標準的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))被認為是此模型中抑制乳癌生長療效最大的方法。
實施例6MCF7人異種移植物(治療試驗)材料與方法給雌性Fox Chase重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠(M&B)補充雌二醇丸(Innovative Research of America)。將得自細胞培養(yǎng)物并懸浮于matrigel中的MCF7乳癌細胞皮下植入小鼠腹股溝區(qū)。腫瘤大小約25mm2時治療開始。治療持續(xù)到腫瘤進展為止。試驗組為1)對照(載體)，2)卵巢切除術(shù)，3)抗孕激素(I)，10mg/kg皮下注射。使用卡鉗測量確定腫瘤面積。用Kruskal Wallis檢驗進行均數(shù)值組間差異的統(tǒng)計分析。
結(jié)果在MCF7乳癌模型中，與對照中的快速生長相比，卵巢切除術(shù)導(dǎo)致相當大的腫瘤生長抑制。圖6顯示皮下注射施用10mg/kg抗孕激素(I)也引起腫瘤生長的抑制，且療效與傳統(tǒng)的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))的相似。
結(jié)論在Fox Chase重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠中，抗孕激素(I)抑制人MCF7乳癌異種移植物生長的作用與標準的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))相似，而以往標準的雌激素去勢治療(卵巢切除術(shù))被認為是此模型中抑制乳癌生長療效最大的方法。
權(quán)利要求
1.抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物用于生產(chǎn)預(yù)防或治療哺乳動物激素依賴性疾病的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中疾病是乳癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中哺乳動物是人。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的用途，其中將藥物口服給予。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項所述的用途，其中將抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮以50mg的單位劑量給予。
6.藥物組合物，其包含足以預(yù)防或治療哺乳動物激素依賴性疾病的量的抗孕激素11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中疾病是乳癌。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其中哺乳動物是人。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8之任一項所述的藥物組合物，其還包含抗雌激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過抗孕激素，特別是抗孕激素11β－(4－乙酰苯基)－17β－羥基－17α－(1，1，2，2，2－五氟乙基)－雌－4，9－二烯－3－酮或其藥學(xué)可接受的衍生物或類似物預(yù)防或治療哺乳動物激素依賴性疾病，特別是乳癌的方法和用途。本發(fā)明還涉及包含所述抗孕激素的藥物組合物。
文檔編號A61K31/56GK1512886SQ01817568
公開日2004年7月14日 申請日期2001年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月18日
發(fā)明者延斯·霍夫曼, 羅斯瑪麗·利希特納, 格哈德·西邁斯特, 梅爾廷·施奈德, 烏爾麗克·富爾曼, 施奈德, 西邁斯特, 麗 利希特納, 克 富爾曼, 延斯 霍夫曼 申請人:舍林股份公司