用于治療vegf依賴性疾病的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)的化合物在治療血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)血管生成性疾病的溫血?jiǎng)游飿?biāo)靶中的用途、所述化合物在治療溫血?jiǎng)游?特別是人)的所述疾病中的使用方法、包含用于治療所述疾病的所述化合物的藥物組合物
【專利說明】用于治療VEGF依賴性疾病的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物
[0001]本發(fā)明涉及如本文中所述的特定的化學(xué)式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物在治療VEGF依賴性疾病中的用途、或者在治療所述疾病的藥物組合物的制造中的用途；特定的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物在治療溫血?jiǎng)游?特別是人)的所述疾病中的使用方法；包含用于治療所述疾病的特定的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物的藥物組合物。
[0002]特定的化學(xué)式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物顯示比針對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)的β、δ或Y亞型更強(qiáng)的針對(duì)α亞型的選擇性。已發(fā)現(xiàn)特定的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物(在W02010/029082中描述了該化合物調(diào)節(jié)ΡΙ3激酶的生物活性)能夠利用其同源配體來阻斷與VEGF受體激活相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。因此，所述化合物可用于VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病的治療。
[0003]具有與VEGFR/VEGF軸的確立或潛在的分子聯(lián)系的綜合征，例如，描述于“P.Carmeliet 和 RK Jain ;癌癥和其它疾病中的血管生成(Angiogenesis in cancer andother diseeses), Nature2000 ；407:249_257” 中并且描述于 SM Weiss 和 DA Cheresh ；VEGF誘導(dǎo)的血管通透性的病理生理學(xué)結(jié)果(Pathophysiologiacl consequences ofVEGF-1nduced vascular permeability) ；Nature2005,437:4697_50” 中；這些文獻(xiàn)(包括其中所的引用的文獻(xiàn))以參考的方式并入本申請(qǐng)中，所述綜合征如下:[0004].類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
[0005].滑膜炎
[0006].骨和軟骨破壞
[0007].骨髓炎
[0008].血管翳生長(zhǎng)
[0009].骨贅形成
[0010].肝炎
[0011]?肺炎
[0012].腎小球腎炎
[0013].哮喘
[0014].鼻息肉
[0015]?移植
[0016].肝生成(Liver generation)
[0017]?早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病
[0018]?年齡相關(guān)性黃斑變性
[0019]?糖尿病視網(wǎng)膜病
[0020]?脈絡(luò)膜和其它眼內(nèi)疾病
[0021].白質(zhì)軟化病
[0022].甲狀腺炎
[0023].甲狀腺腫大[0024].淋巴組織增殖性疾病
[0025]?卡波西氏肉瘤
[0026].血液腫瘤(例如,血管瘤)
[0027].肥胖癥
[0028].脊髓損傷
[0029].急性心肌梗死
[0030].肺水腫、腦水腫和視網(wǎng)膜水腫
[0031]或者其任意組合。
[0032]目前的抗血管形成治療其目的是將配體與被表達(dá)在構(gòu)成血管的內(nèi)皮細(xì)胞表面上的其同源受體的結(jié)合(通過與拮抗劑的競(jìng)爭(zhēng)或者通過內(nèi)源性配體的捕集或者通過可溶形式受體的表達(dá))(例如，VEGF與VEGFR1、2和3結(jié)合)作為標(biāo)靶，或者通過使用阻斷酪氨酸激酶受體激酶活性(例如VEGF受體VEGFR1、2或3激活的阻斷)的小分子量抑制劑來阻止受體的激活?，F(xiàn)已描述了目的是上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中由VEGF所介導(dǎo)途徑的內(nèi)源性和天然的抑制劑、或者用VEGF-毒素偶聯(lián)物攻擊已存在的血管系統(tǒng)的其它策略。PI3K抑制劑當(dāng)與EGFR1、2或3結(jié)合時(shí)通過阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳輸而發(fā)揮其抗血管生成作用。PI3K/Akt途徑是重要的EGFR下游效應(yīng)子，因?yàn)樵撏緩綄?duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的體外和體內(nèi)生存和增殖是必需的(HP Gerber等人，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過磷脂酰肌醇3’-激酶/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生存(Vascular Endothelial Growth Factor Regulates EndothelialCell Survival through the PhosphatidylinositolS^Kinase/Art Signal TrasductionPathway)。J Biol Cheml998 ;273(46): 30336-30343 ；Y Fujio Y,和 K Walsh.Akt 以錨定依賴性方式利用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來介導(dǎo)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞保護(hù)(Akt MeditatesCytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in anAnchorage-dependent Manner).J Biol Cheml999 ；274 (23):16349-16354 ;LE Benjamin和E Keshet E.腫瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的條件性切換:利用VEGF撤退來誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞脫落并且使血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤樣血管退化(Conditional switching of vascularendothelial growth factor (VEGF) expression in tumors:1nductuion of endothelialcell shedding and regression of hemagioblastoma-like vessels by VEGF withdral).PNAS1997 ;94 (16):8761-8766 ;TL Phung等人。病理性血管生成是由持續(xù)的Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所引起，并且被雷帕霉素抑制(Pathological angiogenesis is induced by sustaniedAkt signaling and inhibited by rapamycin).Cancer Cell2006 ; 10 (2):159-170)。已證明PI3K抑制劑消除由VEGF所引起的增殖和生存(“V Dayanir等人，對(duì)與磷脂酰肌醇3-激酶的激活和細(xì)胞增殖有關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2/FLK-1中的酪氨酸殘基的識(shí)別(Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth FactorReceptor-2/FLK-lInvoIved in Activation of Phosphatidylinosito13-Kinase andCell Prolifertion).J Biol Chem2001 ;276 (21):17686_17692”)，因此 PI3K 途徑阻斷被認(rèn)為對(duì)失調(diào)的血管功能具有主要作用(AK Olsson等人，Nature Review Molecular CellularBiology,2006 ；Vol7,359-371)。
[0033] 適用于本發(fā)明的特定的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物、其制備方法、以及含有該化合物的合適藥物制劑描述于W02010/029082中，并且包括化學(xué)式(I)的化合物[0034]
【權(quán)利要求】
1.化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽用于制造治療VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病的藥物組合物的用途，
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中化學(xué)式(I)的化合物是(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5- [2- (2，2，2-三氟_1，1- 二甲基-乙基)吡啶_4_基]噻唑-2-基}酰胺)或其藥學(xué)上可接受鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中被治療的疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、滑膜炎、骨和軟骨破壞、骨髓炎、血管翳生長(zhǎng)、骨贅形成、肝炎、肺炎、腎小球腎炎、哮喘、鼻息肉、移植、肝生成、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜和其它眼內(nèi)疾病、白質(zhì)軟化病、甲狀腺炎、甲狀腺腫大、淋巴組織增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、血液腫瘤(例如，血管瘤)、肥胖癥、脊髓損傷、急性心肌梗死、肺水腫和腦水腫和視網(wǎng)膜水腫、或者其任意組合。
4.一種治療VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病的方法，包括向需要治療的溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的如權(quán)利要求1或2中所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中被治療的疾病是如權(quán)利要求3中所述的疾病。
6.如權(quán)利要求1或2中所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其用于治療VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病。
7.一種用于治療VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病的藥物組合物，包含如權(quán)利要求1或2中所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中被治療的疾病是如權(quán)利要求3中所述的疾病。
9.如權(quán)利要求1或2中所述的化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，其用于治療已對(duì)以VEGF和/或VEGFR家族成員作為標(biāo)靶的藥物產(chǎn)生抗性的惡性腫瘤或疾病。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中被治療的疾病是如權(quán)利要求3中所述的疾病。
11.(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2-酰胺 1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)與至少一種VEGF或VEGFR靶向藥劑、以及任選地至少一種藥學(xué)上 可接受載體的組合，所述VEGF或VEGFR靶向制劑是選自貝伐單抗、抗VEGF抗體、雷珠單抗、AVE0005、抗 VEGF HuMV833 抗體、抗 VEGF2C3 抗體、抗 VEGF CBO-Pll 抗體、舒尼替尼、索拉非尼、伐他拉尼、凡德他尼、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、來他替尼、CP-547, 632、CEP-7055、KRN633、NVP-AEE788、MC-1211、ZK260253、33#&、E-7107、AS-3、Cand5和PTC-299 ；以及HSP90抑制劑CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在各情況下是采用游離的形式或者采用藥學(xué)上可接受鹽的形式而存在，所述組合是用于同時(shí)、分開或順序地使用從而治療VEGF誘導(dǎo)的血管生成性疾病。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK103957909SQ201280054129
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月2日
【發(fā)明者】C·R·施奈爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司