用于治療增生性疾病的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生物與Hsp90抑制劑的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述組合包含式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生化合物和熱激蛋白90的抑制劑，以及涉及這種組合在治療增生性疾病，更特別PI3K依賴性疾病，更特別PI3K-α依賴性疾病中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】用于治療增生性疾病的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生物與Hsp90抑制劑的組合
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述組合包含式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生化合物和熱激蛋白90的抑制劑，以及涉及這種組合在治療增生性疾病，更特別PI3K依賴性疾病，更特別ΡΙ3Κ-α依賴性疾病中的應(yīng)用。
[0002]發(fā)明背景
[0003]PI3K/Akt/mT0R通路就正常細(xì)胞而言是重要、嚴(yán)格調(diào)控的存活通路。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是廣泛表達(dá)的脂激酶，其催化磷酸轉(zhuǎn)移至肌醇脂質(zhì)的D-3’位置以產(chǎn)生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3，4- 二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3)。這些PI3K催化反應(yīng)的產(chǎn)物用作第二信使，且在關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、運(yùn)動(dòng)、增殖和存活中發(fā)揮重要作用。
[0004]所述兩種I類PI3K中，IA類PI3K是由pllO催化亞單位(α，β, δ同種型？)與調(diào)節(jié)亞單位組成型相聯(lián)組成的異二聚體,所述調(diào)節(jié)亞單位可以是ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或ρ55 。IB亞類具有一個(gè)家族成員，即由pi 10 Y催化亞單位與2個(gè)調(diào)節(jié)亞單位plOl或p84之一相聯(lián)組成的異二聚體(Fruman 等,Annu Rev.Biochem.67:481 (1998) ; Suire 等,Curr.Biol.15:566(2005))。
[0005]許多情況中，PIP2和PIP3將AKT募集至質(zhì)膜，其在該處用作許多對(duì)生長(zhǎng)和存活重要的胞內(nèi)信號(hào)通路的節(jié)點(diǎn)(Fantl 等,Cell69:413-423 (1992) ; Bader 等,Nature Rev.Cancer5:921 (2005) ; Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev.Cancer2:489 (2002) )。PI3K 的異常調(diào)節(jié)通常經(jīng)AKT激活而增加存活，這是人類癌癥中最普遍的事件之一且已顯示在多個(gè)水平發(fā)生。腫瘤抑制基因PTEN使肌醇環(huán)3’位的磷酸肌醇去磷酸化并由此拮抗PI3K活性，該基因在多種腫瘤中功能缺失。在其它腫瘤中，PllOa同種型PIK3CA和AKT的基因被擴(kuò)增，并且已在數(shù)種人類癌癥中證實(shí)其基因產(chǎn)物的蛋白表達(dá)增加。此外，已在廣泛多樣化的人類癌癥中以相當(dāng)高頻率描述了激活下游信號(hào)通路的PIK3CA的體細(xì)胞錯(cuò)義突變(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA102:802(2005);Samuels 等,Science304:554(2004);Samuels 等,CancerCell7:561-573 (2005))。因此，已知ΡΙ3Κα抑制劑在治療增殖性疾病和其它病癥中具有特殊價(jià)值。
[0006]此外，熱激蛋白90 (Hsp90)被認(rèn)為是一種抗癌靶標(biāo)。Hsp90是一種高豐度且必需的蛋白，其用作分子伴侶以確?？蛻舻鞍椎臉?gòu)象穩(wěn)定性、形狀和功能。Hsp90伴侶家族由4個(gè)成員組成:均位于細(xì)胞溶質(zhì)的Hsp90a和Hsp90P，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的GRP94，和位于線粒體的TRAPl0 Hsp90是構(gòu)成約1%_2%總蛋白的豐富細(xì)胞伴侶。
[0007]Hsp90在所述應(yīng)激蛋白中是獨(dú)特的，因?yàn)槠洳粸榇蟛糠侄嚯牡纳春铣伤枰?。Hsp90與原癌蛋白(稱為“客戶蛋白”)形成復(fù)合體，所述蛋白是在生長(zhǎng)控制、細(xì)胞存活和組織發(fā)育中起關(guān)鍵作用的構(gòu)象上不穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子。這種結(jié)合防止這些客戶蛋白降解。Hsp90客戶蛋白亞組如Raf、AKT、磷酸化AKT、⑶K4和EGFR家族(包括ErbB2)是關(guān)鍵性參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和調(diào)亡的致癌信號(hào)分子，這些是在癌細(xì)胞中的所有重要過(guò)程。抑制Hsp90的固有ATP酶活性破壞了 Hsp90-客戶蛋白相互作用，導(dǎo)致其通過(guò)泛素蛋白酶體途徑降解。
[0008]在其N末端結(jié)構(gòu)域有保守ATP結(jié)合位點(diǎn)的Hsp90伴侶屬于小ATP酶亞族，稱為DNA旋轉(zhuǎn)酶、Hsp90、組氨酸激酶和MutL (GHKL)亞族。Hsp90的伴侶(折疊)活性取決于其ATP酶活性，該活性對(duì)于經(jīng)分離酶而言是弱的。然而，已顯示Hsp90與稱作共伴侶的蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，其ATP酶活性增強(qiáng)。因此，在體內(nèi)，Hsp90蛋白作為大的、動(dòng)態(tài)蛋白復(fù)合體的亞單位。Hsp90對(duì)于真核細(xì)胞存活是必需的，且其在許多腫瘤中過(guò)度表達(dá)。
[0009]盡管對(duì)于增生性疾病患者而言有許多治療選擇，仍需要有效且安全的治療劑和需要其在聯(lián)合治療中的優(yōu)選應(yīng)用。意外發(fā)現(xiàn)式(I)的特異性2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生化合物與Hsp90抑制劑聯(lián)用時(shí)引發(fā)強(qiáng)烈抗增殖活性和體內(nèi)抗腫瘤應(yīng)答，所述化合物已在W02010/029082中描述。用Hsp90抑制劑和PI3K抑制劑(特別是式(I)的高特異性ΡΙ3Κα抑制劑化合物)共治療癌細(xì)胞特別有效，因?yàn)槠浣M合近端通路組分如受體酪氨酸激酶(主要通過(guò)Hsp90抑制來(lái)靶向)與也在信號(hào)級(jí)聯(lián)頂端附近作用的另一抑制劑(ΡΙ3Κ抑制劑)。Hsp90抑制的額外益處可源自其對(duì)PI3K/Akt/mT0R通路內(nèi)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分的影響，例如對(duì)AKT和PAKT的影響，和其對(duì)許多客戶蛋白的廣泛影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明涉及一種藥物組合，所述組合包括(a)式(I)的化合物，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合，所述組合包括: (a)式⑴的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述試劑(a)選自(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶_4_基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其藥學(xué)上可接受鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述試劑(b)選自格爾德霉素衍生物、坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素)(也稱為K0S-953和17-AAG);根赤殼菌素；6-氯-9- (4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸鹽(也稱為 CNF2024) ; IPI504;SNX5422;5-(2, 4- 二羥基 ~5~ 異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉 ~4~ 基甲基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酰胺(AUY922);和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)或其藥學(xué)上可接受鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述組合可同時(shí)、分開或順序用于治療增生性疾病。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌；直腸癌；甲狀腺癌；肝癌和肝內(nèi)膽道癌；腎癌和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血??；淋巴細(xì)胞性白血??；骨髓性白血??；腦癌；口腔及咽部癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或結(jié)腸絨毛腺瘤。
6.一種含權(quán)利要求1中所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和至少一種Hsp90抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合，所述組合用于治療增生性疾病。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合在制備治療增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；肝癌和肝內(nèi)膽道癌；腎癌和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血?。涣馨图?xì)胞性白血?。还撬栊园籽。荒X癌；口腔及咽部癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和結(jié)腸絨毛腺瘤。
9.一種在有此需要的對(duì)象中治療增生性疾病的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、和至少一種Hsp90抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽。`
10.如權(quán)利要求9所述的治療增生性疾病方法，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；肝癌和肝內(nèi)膽道癌；腎癌和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血病；淋巴細(xì)胞性白血病；骨髓性白血??；腦癌；口腔及咽部癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和結(jié)腸絨毛腺瘤。
11.如權(quán)利要求9所述的治療增生性疾病方法，其特征在于，所述式(I)化合物選自(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)。
12.如權(quán)利要求9所述的治療增生性疾病方法，其特征在于，所述Hsp90抑制劑選自格爾德霉素衍生物、坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素)(也稱為KOS-953和17-AAG);根赤殼菌素；6-氯-9-(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸鹽(也稱為CNF2024) ; IPI504; SNX5422; 5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酰胺(AUY922);和(R)_2_氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制劑作為單一藥物組合物一起給藥。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制劑作為分開的組合物給藥或順序給藥。
15.一種藥盒，所述藥盒包括權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，以及藥品說(shuō)明書或標(biāo)簽，所述藥品說(shuō)明書或標(biāo)簽提供通過(guò)共給予至少一種Hsp90抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽 來(lái)治療增生性疾病的指導(dǎo)。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK103857392SQ201280050535
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】X·黃, C·夸德, H-Q·王, C·弗里特什, C·R·施奈爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司