專利名稱：：孕激素-抗孕激素體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種提供無雌激素，即僅孕激素類避孕體系的避孕藥盒(藥物載運系統(tǒng))，包括方式(a)每天使用孕激素和方式(b)使用抗孕激素。已知可以通過口服足夠量的孕激素使育齡婦女達到避孕已經(jīng)有一段時間了。優(yōu)選的避孕制劑能使月經(jīng)玷污、出血中斷、月經(jīng)周期變化和經(jīng)閉的發(fā)生率減到最小。還優(yōu)選使用使所用的雌激素和孕激素的量減到最小的避孕體系。在WO93／21927中公開了滿足這些要求的制劑，其中描述了一種無雌激素的避孕體系，抑制排卵的活性組分是促孕試劑和間斷抗孕激素。所用體系是除了在1、30、60、90、120、150和180天使用一劑量的抗孕激素RU486之外，僅使用左炔諾孕酮作為孕激素。事實上，該體系為僅有孕激素的體系，在每次周期開始時通過使用抗孕激素中斷。盡管該體系在含有雌激素的現(xiàn)有體系上有了相當大的改進，但是由于在幾乎無出血間隔之后出血又慢慢復(fù)發(fā)，出血過程仍不理想，因此需要進一步改進?！皟H有孕激素的藥丸”是哺乳期母親、老年婦女、雌激素被禁忌的婦女、患高血壓的婦女、以及當使用復(fù)合藥丸(即含雌激素和孕激素組分)時產(chǎn)生偏頭痛的婦女避孕的最好方法。參見例如“35歲以上婦女的避孕方法”，IPPFMediealBulletin，223-4(1988)和P．W．Howie“僅有孕激素的藥丸”，Brit．J．Obstet．Gynaeco1．，921001-2(1985)。盡管已描述了各種僅有孕激素的體系，但是它們伴有不完全抑制排卵，并且失敗率相當高。參見Vessey等人的“僅口服孕激素的避孕法，通過大量研究并特別參考有效性的結(jié)果”Brit．J．FamilyPlanning，292526-30(1986)。已提議增加孕激素的日劑量，以便誘導(dǎo)完全抑制排卵，然而劑量的增加也增加了經(jīng)間期出血(即“玷污”)的頻率，這顯然不是所希望的。參見E．Diczfalusy等人的ProgestogensinTherapy，p．150(RavenPress，NY1983)。而且，已報道伴隨僅有孕激素的避孕體系的非常流行的機能性卵巢囊腫在僅有孕激素的避孕停止之后就消散了。參見Fotherby，K．"TheProgestogen-pill"，inFilshieetaleds．ContraceptionScienceandPractice，pp．94-108(1989)，andHowie，supra。對僅有孕激素的避孕體系來說，要求更有效地抑制排卵，同時又不增加經(jīng)間期出血的頻率，或?qū)е鲁掷m(xù)的機能性卵巢囊腫。需要進一步加工以間斷地添加抗孕激素來解決該要求。令人吃驚地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了滿足上面要求的避孕體系，因為以足夠抑制排卵的劑量使用孕激素并以不影響排卵，但足夠保持良好的周期控制和玷污與出血量幾乎完全降低的劑量，即通常以足夠防止不規(guī)則出血并與有或沒有使用經(jīng)間期抗孕激素的僅有孕激素的體系相比出血模式得到改善、更可預(yù)測和更可接受的劑量使用抗孕激素。因此本發(fā)明包括開始段中提及的那種避孕藥盒，其中所述方式(a)和(b)被設(shè)計成同時每日服用孕激素和抗孕激素的組合方式(c)。本發(fā)明還包括藥物制品(即劑量單位或含該劑量單位的包裝)，使用該制品的方法，以及生產(chǎn)該藥物制品的方法。本發(fā)明還包括一種避孕方法，其包括向婦女提供上述體系。本發(fā)明所用的孕激素是3-酮-去氧孕烯(依托孕烯)、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾孕酮和避孕中常用的其它孕激素。去氧孕烯的化學(xué)名稱為13-乙基-11-亞甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇，并且是最好的孕激素。據(jù)信去氧孕烯在人體內(nèi)被代謝為3-酮去氧孕烯(依托孕烯)。優(yōu)選該劑量單位含75μg的去氧孕烯或3-酮去氧孕烯，或量與75μg去氧孕烯的效果相當?shù)钠渌屑に亍Ｒ詫嶋H所用劑量為基礎(chǔ)計算，左炔諾孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯的孕激素活性相當?shù)任?。孕二烯酮的孕激素活性約為這些化合物的1．5倍。炔諾孕酮的孕激素活性約為左炔諾孕酮的一半。最新一代的孕激素也非常適宜，優(yōu)選的例子有從EP210678中得知的Org30659，該IUPAC名稱為(17α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮。抗孕激素可以是孕酮合成的抑制劑，如愛波司坦、阿扎斯丁或曲洛司坦(Creange，Contraception24，289，1981；DrugsoftheFuture7，661，1982，vanderSpuy等人，Contraception35，111，1987；美國專利3296255)或孕酮受體拮抗物，或任意這類藥學(xué)上適宜阻礙孕酮正常生物活性的試劑，例如可以粘結(jié)到孕酮上或粘結(jié)到孕酮受體上的抗體或配體。適宜的抗孕激素是孕酮受體拮抗物。這些化合物廣為所知，例如從EP277676、EP289073、EP321010、EP549041、EP582338和大量其它出版物中。較好的例子是RU486、奧那司酮、Org31710[(6α，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氫螺-[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮]、和Org33628[(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-環(huán)氧-19，24-二降膽-4，9，20-三烯-3-酮]，這些在本發(fā)明的試驗中都特別適宜。對抗孕激素日劑量的主要要求是它足以防止不規(guī)則出血。優(yōu)選地，所述劑量盡可能低。因此，通常選擇抗孕激素的日劑量，以使其與日劑量為0．05-5mg，優(yōu)選0．1mg-2mg的參照抗孕激素RU486相當。對大多數(shù)抗孕激素而言，這將意味著每天使用的劑量相應(yīng)固定。因此在Org33628和Org31710的情況下，它們多少是更有效的抗孕激素，日劑量典型地為0．02-4mg，優(yōu)選0．05-2mg。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以想到在某些情況下最好修改該劑量體系，以便暴露與上面參照日劑量相當?shù)目乖屑に?。這可以根據(jù)給定化合物的半衰期進行常規(guī)測定。因此，例如每天以上述的低劑量使用Org33628和RU486(半衰期分別為約15小時和20小時)時，將導(dǎo)致抗孕激素相應(yīng)的日暴露，然而當每天使用Org31710(半衰期為50小時)時，不能有效地獲得低劑量的日暴露，但可造成抗孕激素水平蓄積。為了達到上述連續(xù)低劑量體系的有益效果，可以每兩天使用一次Org31710，典型的劑量為0．05-5mg。組合方式(c)可以包括任意量的含孕激素和抗孕激素的日片劑。與已知“僅有孕激素”或“無雌激素”的避孕藥相反，日片劑的包裝沒有僅含孕激素的片劑本質(zhì)上，所有片劑都是孕激素和抗孕激素的組合。由于實際原因，最好提供具有至少28天劑量單位的藥盒，由于這也是正常的月經(jīng)周期。也可以將孕激素和抗孕激素都加入到控制釋放裝置如植入物或陰道環(huán)上。也可以將其加入到IUD(子宮內(nèi)裝置)中。原則上，使用孕激素和抗孕激素的組合方式(c)可以含有兩種不同的使用形式。但是，最好將兩種物質(zhì)都包含在相同的口服劑量單位中，然后形成所述的組合方式(c)。無論如何，所述組合方式還可以包括(單獨、或與孕激素和抗孕激素之一或兩者組合)具有孕激素和抗孕激素性能的所需混合型單一活性物質(zhì)。這些物質(zhì)已為公知，參見例如Sobeketal．inENDO’97，page549(PosterSessionsofEndocrineSociety，No．P3-452)和Wagneretal．inProc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．93，pp8739-8744(1996)。術(shù)語“劑量單位”通常是指物理上適宜作為人體單位劑量的離散單位，每個含有預(yù)定量的經(jīng)計算產(chǎn)生所需效果的活性物質(zhì)，例如片劑、丸劑、粉、栓劑、膠囊等。制備這些劑量單位的方法和組合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已為公知。例如，制備含活性組分的片劑和丸劑的傳統(tǒng)技術(shù)描述在標準參考--Gennaro等人的Remington’sPharmaceuticalSciences，(18thed．，MackPublishingCompany，1990，seeespeciallyPart8PharmaceuticalPreparationsandTheirManufacture)中。就制備例如片劑的劑量單位而言，意欲使用例如填充劑、著色劑、高分子粘合劑等的傳統(tǒng)添加劑。通常在一種或多種該組合物中可以使用任意藥用且不防礙活性化合物功能的添加劑?？梢允褂迷摻M合物的適宜載體包括以適宜量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等。乳糖是優(yōu)選的載體。也可以使用載體混合物。生產(chǎn)本發(fā)明的藥盒的方法包括將預(yù)定量的孕激素(例如去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其混合物)和抗孕激素(例如Org31710)與預(yù)定量的賦形劑混合并將該混合物轉(zhuǎn)換成含孕激素和抗孕激素的劑量單位。優(yōu)選藥盒含總數(shù)為至少28個的所述日連續(xù)劑量單位。將該混合物轉(zhuǎn)換成劑量單位通常涉及將該混合物模制成片劑、將干燥混合物填充到膠囊中、或?qū)窕旌衔锾畛涞侥z囊中。加工本發(fā)明的藥物制品的優(yōu)選方法包括通過例如濕顆粒制片技術(shù)的技術(shù)將所需劑量的避孕用甾族化合物(例如去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其混合物)加入到片劑中。含該劑量單位的包裝一般含有28-364(13×28)個劑量單位。就含連續(xù)日劑量單位的口服藥盒而言，應(yīng)強調(diào)的是本發(fā)明的避孕藥盒與已知的“僅孕激素”型避孕藥盒差異明顯，并且事實上有相當大的改進，其中除了孕激素之外，還使用抗孕激素(即，更準確地描述為“無雌激素”體系)。這類已知的避孕體系包括僅僅含孕激素的連續(xù)日劑量單位、以及含孕激素和抗孕激素的連續(xù)日劑量單位的多相組合。與這些已知體系相反，現(xiàn)在本發(fā)明的特征在于該體系不含僅有孕激素的任意劑量單位，即有序的日劑量單位形成孕激素和抗孕激素的連續(xù)的單相組合。這將獲得相當大的益處，那就是每一劑量單位可以使用的抗孕激素量更低，同時周期控制得到改善。如上所述，本發(fā)明的藥盒還可含有任何不是日片劑形式的活性物質(zhì)?？梢允且环N例如孕激素為日片劑的形式，并且另一種為持續(xù)釋放裝置的形式如植入物、子宮內(nèi)裝置或陰道內(nèi)物如陰道環(huán)，反之亦然。正象日片劑一樣，在其它劑量形式的情況下，如果本發(fā)明的組合方式(c)事實上就是一種方式，即孕激素和抗孕激素都從相同的持續(xù)釋放裝置中釋放，也是優(yōu)選的。從技術(shù)角度來看，尤其是本發(fā)明的避孕體系為連續(xù)的單相體系時更能提供其它的使用方法。制備例如植入物和陰道環(huán)的持續(xù)釋放裝置的方法在本領(lǐng)域中已為已知。在這方面，參考JorgeHellerDrugDeliveryinthePlasticsAge，in"InnovationsinDrugDelivery"，TomSamandJasperFokkensed．，pages134-145。就優(yōu)選的避孕植入物而言，參考EP303306。釋放兩種物質(zhì)的陰道環(huán)的設(shè)計對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知許多。在本發(fā)明中可以使用的優(yōu)選環(huán)型藥物釋放系統(tǒng)包括至少一個包含熱塑性聚合物芯的室，該芯至少含有孕激素和抗孕激素，其重量比使得兩種化合物從所述聚合物中以生理學(xué)上所需量直接釋放。為了這一結(jié)果，最初以相對低的過飽和將孕激素溶解在該核芯聚合物中，優(yōu)選為在25℃下所述孕激素在所述核芯聚合物中獲得飽和濃度所需重量的1-約6倍，并且最初以比所述孕激素化合物低的濃度將抗孕激素溶解在該核芯聚合物中，并且熱塑性皮(外層)可透過孕激素和抗孕激素。本發(fā)明還涉及治療方法。這指的是向由于使用傳統(tǒng)僅孕激素體系而經(jīng)受過多和／或不規(guī)則出血的婦女使用該抗孕激素。在這方面，本發(fā)明為一種因僅孕激素避孕體系引起的出血的處理方法，其中每天以根據(jù)RU486當量計算，0．05mg-5mg，優(yōu)選0．1-2mg的劑量使用抗孕激素，以便獲得更好控制和更能預(yù)料的出血模式。與上述相關(guān)聯(lián)，本發(fā)明還涉及每天使用抗孕激素的新型藥物指示。因此，本發(fā)明還在于抗孕激素在制備處理(每天使用0．05mg-5mg與RU486劑量相當?shù)膭┝?因僅使用孕激素避孕藥引起的出血用藥物中的用途。下面參照以下的實施例描述本發(fā)明。這些片劑都構(gòu)成使用孕激素和抗孕激素的組合方式。活性物質(zhì)的量如下(以mg計)<tablesid="table1"num="001"><table>片劑A片劑B片劑C片劑D片劑E片劑F去氧孕烯0．0750．0750．0750．0750．0750．075Org31710-0．51．01．52．05．0</table></tables>在每一片劑中唯一抑制排卵的物質(zhì)是去氧孕烯。本實施例是具有與實施例Ⅰ中相同基礎(chǔ)組合物和包衣層的每天使用一次的片劑G-L，活性物質(zhì)的量(以mg計)如下<tablesid="table2"num="002"><table>片劑G片劑H片劑I片劑J片劑K片劑LOrg306590．0750．0750．0750．0750．0750．075Org31710-0．51．01．52．05．0</table></tables>在每一片劑中唯一抑制排卵的物質(zhì)是Org30659。權(quán)利要求1．避孕藥盒，包括每天使用作為唯一排卵抑制組分的孕激素的方式(a)和使用抗孕激素的方式(b)，其特征在于所述方式(a)和(b)被設(shè)計構(gòu)成每天同時使用孕激素和抗孕激素的組合方式(c)。2．根據(jù)權(quán)利要求1的避孕藥盒，其特征在于每天使用孕激素的方式(a)被設(shè)計為每天使用的劑量足以抑制排卵并且每天使用的抗孕激素的方式(b)被設(shè)計為每天使用的劑量不大于足以防止不規(guī)則出血的量。3．根據(jù)權(quán)利要求2的避孕藥盒，其特征在于抗孕激素的日劑量與0．05mg-5mg的RU486劑量相當。4．根據(jù)權(quán)利要求3的避孕藥盒，其特征在于抗孕激素的日劑量與0．1mg-2mg的RU486劑量相當。5．根據(jù)前面權(quán)利要求中任一權(quán)利要求的避孕藥盒，其特征在于它提供了孕激素和抗孕激素不間斷的日暴露。6．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的避孕藥盒，其特征在于組合方式(c)包括含孕激素和抗孕激素的連續(xù)日劑量單位。7．根據(jù)權(quán)利要求6的避孕藥盒，其特征在于連續(xù)日劑量單位為片劑。8．避孕藥盒，包括口服使用含有作為藥物活性組分的孕激素和抗孕激素的劑量單位的連續(xù)日劑量單位，其特征在于連續(xù)日劑量單位形成連續(xù)的孕激素和抗孕激素單相組合。9．根據(jù)前面權(quán)利要求中任一權(quán)利要求的避孕藥盒，其特征在于孕激素為去氧孕烯、孕二烯酮或Org30659，并且抗孕激素為RU486、Org31710或Org33628。10．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的避孕藥盒，其特征在于組合方式(c)包括含孕激素的日片劑和含抗孕激素的控制釋放裝置。11．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求的避孕藥盒，其特征在于組合方式(c)包括至少一種具有孕激素和抗孕激素性能的混合型活性物質(zhì)。12．根據(jù)權(quán)利要求1的避孕藥盒，包括含排卵抑制量的孕激素的片劑和含抗孕激素的片劑，抗孕激素的量與劑量為0．05mg-5mg的RU486的體內(nèi)抗促孕活性相當，該藥盒被設(shè)計成使得其每日使用孕激素和每日暴露抗孕激素。13．根據(jù)權(quán)利要求11的避孕藥盒，其特征在于抗孕激素是RU486或Org33628，所有片劑含孕激素和抗孕激素，并應(yīng)每天使用。14．權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求的避孕藥盒的生產(chǎn)方法，包括將預(yù)定量的孕激素和抗孕激素與預(yù)定量的賦形劑混合并將該混合物轉(zhuǎn)換成劑量單位，每個劑量單位包括孕激素和抗孕激素，將多個所述劑量單位包裝成一藥盒。15．由僅使用孕激素避孕體系引起的出血的處理方法，其中每天以與劑量為0．05mg-5mg的RU486相當?shù)膭┝渴褂每乖屑に亍?6．抗孕激素在生產(chǎn)因僅使用孕激素避孕藥物所致出血的處理用藥物中的用途。17．孕激素和抗孕激素在生產(chǎn)連續(xù)的組合避孕藥物中的用途。18．具有孕激素和抗孕激素性能的混合型化合物在生產(chǎn)連續(xù)的組合避孕藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了無雌激素的避孕藥物,它沒有傳統(tǒng)上僅孕激素丸劑的與出血有關(guān)的缺陷。因此本發(fā)明是包括組合方式的避孕藥盒,該方式是每天同時使用作為唯一避孕有效組分的孕激素和抗孕激素。所述組合方式最好是具有孕激素的正常避孕劑量和抗孕激素的較低劑量的片劑的形式。文檔編號A61P15/18GK1281363SQ98812039公開日2001年1月24日申請日期1998年11月10日優(yōu)先權(quán)日1997年11月14日發(fā)明者H·J·T·科林·本寧克申請人:阿克佐諾貝爾公司