專利名稱：噻唑烷二酮在高血糖癥治療中的應(yīng)用的制作方法
本項(xiàng)發(fā)明涉及治療方法，尤其是一些詳細(xì)說明的高血糖癥治療的方法。
歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)0306228涉及已公布具有降血糖和降血脂活性的一些噻唑烷二酮衍生物。在EP0306228中公開的一個(gè)具體的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中稱作化合物(Ⅰ)。WO94／05659公開了化合物(Ⅰ)的一些鹽，包括馬來酸鹽。
化合物(Ⅰ)是已熟知為“胰島素敏化劑”一類抗高血糖劑的一個(gè)例子。具體地說，化合物(Ⅰ)是一個(gè)噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
歐洲專利申請(qǐng)，公開號(hào)，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；國際專利申請(qǐng)公開號(hào)92／18501，93／02079，93／22445，和美國專利號(hào)5104888和5478852也都公開了一些噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
通常確認(rèn)為具有胰島素敏化活性的另一系列化合物是在國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO93／21166和WO94／01420中公開的依其化合物類型劃分的那些化合物。這些化合物本文稱為“無環(huán)胰島素敏化劑”。無環(huán)胰島素敏化劑的其它例子是美國專利號(hào)5232945和國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO92／03425和WO91／19702中公開的那些敏化劑。
胰島素敏化劑的其它例子是在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0533933、日本專利申請(qǐng)公開號(hào)05271204和美國專利號(hào)5264451中公開的那些敏化劑。
糖尿病診斷和分類專家委員會(huì)報(bào)告(Diabetes Care，Vol 20(7)，1997，1183-1197)聲明II型糖尿病以禁食血漿葡萄糖水平≥126 mg／dl為特征(此處禁食被定義為至少在8小時(shí)內(nèi)無卡路里攝入)。該文也描述了糖尿病通常是如何在幾年時(shí)間內(nèi)形成的，其特征為禁食時(shí)血漿葡萄糖水平從通常確認(rèn)的正常水平-血漿葡萄糖水平接近110 mg／dl升高到以癥狀明顯的Ⅱ型糖尿病特征的高血糖癥。該報(bào)告也指出了介于正常葡萄糖體內(nèi)平衡與糖尿病之間的中間代謝階段，包括葡萄糖耐量異常和受損的禁食葡萄糖。
從EP 0306228可知，化合物(Ⅰ)是在高血糖癥預(yù)防上有用的，因此對(duì)于葡萄糖耐量異常的治療是有用的。國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO95／07694也公開了噻唑烷二酮可用于治療葡萄糖耐量異常以防止或延遲Ⅱ型糖尿病的出現(xiàn)。但是，EP 0306228和WO 95／07694并未公開任何特別范圍的高血糖癥的治療。
令人驚奇的表現(xiàn)是，化合物(Ⅰ)對(duì)從＞126 mg／dl-140 mg／dl之間的高血糖癥能在血糖控制方面提供有利作用，因而延遲或阻止高血糖癥的進(jìn)一步惡化。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了治療其中血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140mg／dl的高血糖癥、特別是禁食高血糖癥的方法，該方法包食讓所需治療的哺乳動(dòng)物服用有效、無毒性而又在藥物上可接受劑量的胰島素敏化劑。
更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了用于在以高血糖，特別是禁食高血糖為特征的病癥中改善血糖控制的方法，其中在所述高血糖中，血漿葡萄糖水平為126 mg／dl-140 mg／dl，因此延遲或阻止高血糖癥的惡化。該方法包括在其哺乳動(dòng)物需要時(shí)服用有效、無毒性而又藥物上可接受量的胰島素敏化劑。
還更進(jìn)步的方面，本發(fā)明提供了預(yù)防其中血漿葡萄糖水平＞140mg／dl的高血糖癥特別是禁食高血糖癥的方法，本方法包括在哺乳動(dòng)物需要時(shí)服用有效、無毒性而又藥物上可接受劑量的胰島素敏化劑。
除了以禁食血漿葡萄糖水平為＞126 mg／dl-140 mg／dl的高血糖癥為特征外，此處定義的一組特別癥狀還以其中口服葡萄糖耐受量試驗(yàn)時(shí)血漿葡萄糖水平＜140 mg／dl的高血糖癥為特征。
另一組本文所指病癥是除了以禁食血漿葡萄糖水平為＞126 mg／dl-140 mg／dl的高血糖為特征之外，還以其中口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)血漿葡萄糖水平為140-＜200 mg／dl的高血糖為特征的病癥。
適當(dāng)?shù)?，高血糖癥是與Ⅱ型糖尿病綜合癥相關(guān)連的高血糖癥。
合適的胰島素敏化劑是噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
合適的噻唑烷二酮類胰島素敏化劑是化合物(Ⅰ)。
其它合適的噻唑烷二酮類胰島素敏化劑包括(+)-5-[[4-[4-[(3，4-二氫-6-羥基2，5，7，8-四甲基2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]2，4-噻唑烷二酮(或稱邱格里達(dá)唑)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或稱噻格里達(dá)唑)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或稱派格里達(dá)唑)和5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(或稱安格里達(dá)唑)。
一個(gè)特別的方面，本發(fā)明方法包括2-1．2mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情況。
本發(fā)明方法尤其包括每天將2-4、4-8、或8-12mg化合物(Ⅰ)給藥。
具體而言，本發(fā)明方法包括2-4mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情況。
具體而言，本發(fā)明包括4-8mg例如大于4如4．1-8mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情況。
具體而言，本方法包括8-12mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情況。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括2mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括4mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括8mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。
應(yīng)當(dāng)理解，胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)以藥物上可接受的形式給藥，包括藥物上可接受的衍生物，如藥物上可接受的其適當(dāng)?shù)柠}、酯和溶劑化物。
胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)的符合用途而又在藥物上可接受的鹽形式包括在上文提及的專利和專利申請(qǐng)中，如在EP0306228和WO94／05659中所涉及的化合物(Ⅰ)的鹽。
一個(gè)優(yōu)選的藥物上可接受的化合物(Ⅰ)的鹽是其馬來酸鹽。
胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)符合要求而又在藥物上可接受的溶劑化物包括上文提及的專利和專利申請(qǐng)中，如在EP0306228和WO94／05659等中提及的化合物(Ⅰ)的溶劑化物，尤其是其水合物。
噻唑烷二酮類胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)能以下列幾種互變異構(gòu)形式之一存在。此處，其所有的異構(gòu)形式作為單個(gè)互變異構(gòu)體或作為其混合物都被包括在內(nèi)。某些胰島素敏化劑，例如化合物(Ⅰ)，含有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，因此能以兩種或多種主體異構(gòu)體形式存在。所有的這些異構(gòu)體形式在此都被包括在內(nèi)而不論其作為單個(gè)異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，包括對(duì)映體。
此處所用的術(shù)語“藥物上可接受的”包括人用或獸用。例如，“藥物上可接受的”包括獸用可接受的化合物。
此處所提的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)是指在“Diabetes Care 1997，Vol 20(7)，1183-1197”中所指的試驗(yàn)。
此處所用的“提高的正常”高血糖癥在本領(lǐng)域中為普遍認(rèn)可的，其事例參照糖尿病診斷和分類專家委員會(huì)報(bào)告，但是通常是表示血漿葡萄糖水平＞110mg／dl的血糖。
適當(dāng)?shù)?，血漿葡萄糖水平是指禁食血漿葡萄糖水平。
在本發(fā)明方法中，活性的藥物優(yōu)選地以藥物組合物形式該藥。如上所示，這些組合物既可包括兩種藥物也可僅包括其中一種藥物。
這些組合物的制備方法是將胰島素敏化劑，例如化合物(Ⅰ)，特別是其2-12mg的情況與藥物可接受的載體相混合來制備。
通常，這些組合物適合于口服給藥，因而，它們也適合于其它給藥方式，例如，不經(jīng)胃腸道的給藥，舌下給藥或透皮給藥。
這些組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖錠劑、栓劑，可沖調(diào)的粉劑或液體制劑如口服或無菌的不經(jīng)胃腸給藥的溶液或懸浮液。
為了取得給藥的一致性，優(yōu)化性，本發(fā)明的組合物采用單位劑量形式。
用于口服給藥的單位劑量存在形式是片劑、膠囊劑，可以含有多種常規(guī)賦形劑，例如粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥物上可接受的潤濕劑如十二烷基磺酸鈉。
這些組合物優(yōu)選呈與相應(yīng)的日劑量相適合的單位劑量形式。
胰島素敏化劑的適當(dāng)劑量包括在上述專利和專利申請(qǐng)中公開的劑量。
化合物(Ⅰ)的適合用量，包括單位劑量，其包括1，2，3，4，5，6，7，8，9，1 0，11或12mg的化合物(Ⅰ)。
在治療上，藥物的給藥可以是每天1-6次，但最優(yōu)選的是每天1-2次。
在涉及到除化合物(Ⅰ)之外的其它化合物進(jìn)行治療時(shí)，所要求的劑量和制劑一般在此前提及的公開專利中已作描述。在此引作參考的一個(gè)例子包括200-800mg邱格里達(dá)唑的給藥，如給藥200，300或400mg。
固體口服組合物采用混和、填充、壓片等常規(guī)方法制備。重復(fù)的攪拌操作可用于徹底分散活性成分徹底分散到所用的大量填充劑組合物中。在本領(lǐng)域中這些操作當(dāng)然是常規(guī)的。藥片可依據(jù)通常的藥劑實(shí)踐中熟知的方法進(jìn)行包衣，尤其是腸溶性包衣。
口服液體制劑可以采用乳劑、糖漿劑或酏劑等形式，或以可用水或其它適合載體在使用前沖配的干產(chǎn)品形式提供。這些液體制劑含有常規(guī)的賦形劑，例如懸浮劑如山梨醇、羥乙基纖維素、糖漿、甲基纖維素、明膠、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用油；乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性載體(也包括食用油脂)，例如杏仁油，分餾椰子油，甘油酯等油脂、丙二醇、或乙醇、防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；并且如有需要時(shí)，也可包括通常的調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于非胃腸道給藥，流體單劑量劑型采用本化合物和無菌載體來配制，也取決于所用的濃度，可混懸或溶解在載體中。在制備溶液時(shí)，本化合物能被溶解在注射用水中，并在將其注入適合的小玻璃瓶或安瓶中密封之前經(jīng)過濾消毒。根據(jù)目的考慮，如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等輔助劑能被溶解到載體液中。為加強(qiáng)穩(wěn)定性，組合物在注入小玻璃瓶后被冷凍，其中的水經(jīng)真空抽干。非胃腸道給藥的懸浮劑基本上以相同方式制備，僅有的區(qū)別在于藥物被懸浮在載體中而不是被溶解到載體中，以及此時(shí)消毒不能通過過濾來實(shí)現(xiàn)，本化合物在懸乳到滅菌載體中之前能采用暴露到環(huán)氧乙烷中的方式滅菌，根據(jù)目的考慮，表面活性劑或潤濕劑被包括在組合物中以利于本化合物的均勻分布。
本發(fā)明組合物含有活性物質(zhì)的重量可為0．1％-99％，優(yōu)選的重量比例是10％-60％，具體情況取決于給藥方式。
本組合物當(dāng)需要時(shí)可將書寫或打印的使用說明書伴隨藥物一起包裝。
本組合物依據(jù)常規(guī)方法制備的配制，如采用標(biāo)準(zhǔn)參考版本中公布的常規(guī)方法，例如大不列顛藥典，美國藥典、Remington藥物科學(xué)(MackPublishing Co．)，Martindale超級(jí)藥典(倫敦，The Pharmacentical Press)和Harry化妝品學(xué)(Leonard Hill Books)。
本發(fā)明也提供了胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)，特別是2-12mg化合物(Ⅰ)，在制備用于治療其中血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140mg／dl的高血糖癥、尤其是禁食高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了胰島素致敏劑，例如化合物(Ⅰ)，尤其是2-12mg化合物(Ⅰ)在制備用于在特征為高血糖癥，尤其是禁食高血糖的病癥中改善血糖控制以延遲或阻止高血糖進(jìn)一步惡化的藥物中的應(yīng)用，其中所述高血糖的血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140mg／dl。
還有更進(jìn)一個(gè)方面，本發(fā)明提供胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)，特別是2-12mg化合物(Ⅰ)，在制備用于預(yù)防其中血漿葡萄糖水平為＞140mg／dl的高血糖癥，特別是禁食高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供一種藥物組合物，該組合物包括胰島素敏化劑，如化合物(Ⅰ)，特別是其含量為2-12mg，和一種藥物可接受載體，其中所述組合物是用于高血糖癥，特別是禁食高血糖癥治療上的使用，其中血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140mg／dl；或用于改進(jìn)以禁食高血糖癥為特征的病癥的血糖水平。血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140mg／dl的高血糖癥能得到改善。因之，延遲或阻止高血糖癥的進(jìn)一步發(fā)展；或用于對(duì)高血糖癥，特別是禁食高血糖癥起到預(yù)防效果，其中血漿葡萄糖水平為＞140mg／dl。
本發(fā)明的組合物和方法，在上述提及的劑量范圍之內(nèi)，不表現(xiàn)出不良毒性影響。
權(quán)利要求
1．用于治療高血糖癥的方法，其中血漿葡萄糖水平為＞126 mg／dl-140mg／dl，該方法包括給有需要的哺乳動(dòng)物施用有效、無毒性而又藥物上可接受劑量的胰島素敏化劑。
2．權(quán)利要求1的方法，其中高血糖癥為禁食高血糖癥。
3．權(quán)利要求2的方法，其中高血糖癥其特征在于禁食時(shí)血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140 mg／dl和進(jìn)一步其特征在于口服葡萄糖耐受試驗(yàn)后的血漿葡萄糖水平＜140 mg／dl。
4．權(quán)利要求2的方法，其中高血糖癥其特征在于禁食時(shí)血漿葡萄糖水平為＞126 mg／dl-140 mg／dl，更進(jìn)一步其特征在于其中口服葡萄糖耐受試驗(yàn)后血漿葡萄糖水平為140-＜200 mg／dl。
5．權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中胰島素敏化劑為噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
6．權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中胰島素敏化劑是化合物(Ⅰ)。
7．權(quán)利要求6的方法，其中每天施用2-12mmg化合物(Ⅰ)。
8．權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中胰島素敏化劑選自(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]2，4-噻唑烷二酮(或稱邱格里達(dá)唑)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或稱噻格里達(dá)唑)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或稱派格里達(dá)唑)和5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(或稱安格里達(dá)唑)；或其互變異構(gòu)型，或其藥物可接受的鹽，或其藥物可接受的溶劑化物。
9．權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中胰島素敏化劑是適于口服給藥的組合物的形式。
10．權(quán)利要求9的方法，其中組合物是以單位劑量形式。
11．胰島素敏化劑在制備用于治療其中血漿葡萄糖水平為＞126mg／dl-140 mg／dl的高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
12．包括胰島素敏化劑和藥物可接受載體的藥物組合物用于治療其中血漿葡萄糖水平為126 mg／dl-140mg／dl的高血糖癥。
全文摘要
一種治療高血糖病的方法,其中血漿葡萄糖水平為>126mg/dl—140mg/dl,該方法包括:對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物施用有效、無毒性和藥物上可接受量的胰島素敏化劑。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1281358SQ9881201
公開日2001年1月24日 申請(qǐng)日期1998年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月13日
發(fā)明者R·E·白金漢, S·A·史密斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司