專利名稱：抗糖尿病的噁唑烷二酮類和噻唑烷二酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯氧基苯基和苯氧基芐基唑烷-2，4-二酮和噻唑烷-2，4-二酮，包括其藥用可接受的鹽和前體藥物，它們可用作治療化合物，特別是用于治療2型糖尿病以及通常與2型糖尿病有關(guān)的疾病，包括肥胖和脂紊亂。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由多種致病因素引起的疾病，其表現(xiàn)為在禁食狀態(tài)或在口服葡萄糖耐藥試驗期間施用葡萄糖以后，血漿葡萄糖水平增高(高血糖癥)。普遍公認糖尿病有兩種類型。在1型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中患者幾乎不產(chǎn)生或完全不產(chǎn)生胰島素，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中患者體內(nèi)仍能產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者經(jīng)常具有高胰島素血癥(血漿中的胰島素水平增高)；然而，這些患者患有胰島素抵抗，即它們抵抗胰島素對主要胰島素敏感組織肌肉、肝臟和脂肪組織中葡萄糖和脂類代謝的刺激作用。胰島素受體數(shù)量的減少不是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因，主要原因是胰島素后受體的結(jié)合缺陷，關(guān)于這一點還沒有完全了解。這種對胰島素應(yīng)激能力的缺乏導(dǎo)致了胰島素介導(dǎo)的肌肉中葡萄糖吸收、氧化和儲存的活化的不足，也導(dǎo)致了胰島素介導(dǎo)的脂肪組織中脂解抑制的不足和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不足?；加幸葝u素抵抗的患者而不是糖尿病患者，通過分泌更多的胰島素對胰島素抵抗進行補償，因此會使血漿中葡萄糖水平增高但尚不足以高到滿足2型糖尿病標準，其基于禁食的血漿葡萄糖水平。
伴隨糖尿病一起出現(xiàn)的持續(xù)性或不可控的高血糖癥與發(fā)病率的增加的和過早的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。通常，異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖、高血壓、以及脂類、脂蛋白和載脂蛋白的代謝變化有直接和間接的關(guān)系，也與其它的代謝和血液動力學疾病有直接和間接的關(guān)系。2型糖尿病患者患大血管和微血管并發(fā)癥，包括動脈硬化、冠心病、中風、外周血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的風險顯著增加。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂類代謝、肥胖和高血壓的治療性控制在糖尿病的臨床處理和治療中極其重要。
患有胰島素抵抗癥的患者通常具有好幾種統(tǒng)稱為X綜合癥或代謝綜合癥的癥狀。根據(jù)一種廣泛使用的定義，將具有下列5種癥狀中3種或更多癥狀的患者定義為患有代謝綜合癥(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酸酯血癥；(3)低高密度脂蛋白膽固醇(HDL)；(4)高血壓；和(5)升高的禁食的葡萄糖水平，如果患者也是糖尿病患者，則禁食的葡萄糖水平可以在2型糖尿病的特征范圍內(nèi)。最近出版的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panelon Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutesof Health，2001，NIH Publication No.01-3670對上述每一種癥狀進行了臨床定義?；加写x綜合癥的患者，不論他們是否患有或明顯出現(xiàn)了糖尿病癥狀，都增加了發(fā)生上述所列的與2型糖尿病一起出現(xiàn)的大血管和微血管并發(fā)癥如動脈硬化和冠心病的風險。
治療2型糖尿病的方法有幾種，每一種方法都有其自身的局限和潛在危險。體育運動和減少飲食中卡路里的攝入量通?？梢燥@著改善糖尿病的狀況，是2型糖尿病最好的一線療法。由于人們很難改變慣有生活方式和吃過量的食物，特別是脂肪含量高的食物，因此該療法的依從性非常差。普遍采用的藥物治療涉及施用美格替耐和磺酰脲(如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，這些藥是胰島素促泌劑。這些藥品通過刺激胰腺的β-細胞分泌更多的胰島素來增加血漿中的胰島素水平。它們經(jīng)常是單獨使用或作為治療2型糖尿病的一線藥物療法，但是它們也可以與其它建議用于治療2型糖尿病的藥物聯(lián)合使用。當施用磺酰脲或美格替耐變得無效時，體內(nèi)胰島素的量可以通過注射胰島素來補充，以使胰島素濃度高到足以完全刺激那些完全抗胰島素的組織。然而，由施用胰島素和/或胰島素促泌劑而導(dǎo)致的血漿中低葡萄糖水平是很危險的，同時由于更高的血漿胰島素水平最終會出現(xiàn)胰島素抵抗水平增加。
雙胍是另一類普遍用于治療2型糖尿病的藥物。最著名的兩種雙胍——苯乙雙胍和二甲雙胍可以改善高血糖。雙胍可以單獨用于治療或與其它抗糖尿病藥物如胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用，而沒有增加高血糖的風險。然而，苯乙雙胍和二甲雙胍會引起乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍引起副作用的風險比苯乙雙胍低，被廣泛建議用于治療2型糖尿病。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮類)是一類較新的、能夠改善高血糖癥和其它2型糖尿病癥狀的化合物。這些藥劑顯著增加了一些2型糖尿病動物模型的肌肉、肝臟和脂肪組織對胰島素的敏感性，從而部分或完全修正了升高的血漿葡萄糖水平，不再發(fā)生高血糖。目前市售的格列酮類(羅格列酮和吡格列酮)是過氧化物酶增殖物激活型受體(PPAR)γ亞型的激動劑。一般認為PPAR-γ的激動是使用格列酮類觀察到的胰島素致敏性的原因。正在開發(fā)用于治療2型糖尿病和/或血脂障礙的新的PPAR激動劑。很多較新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亞型一種或多種的激動劑。同時為PPARα和PPARγ亞型激動劑(PPARα/γ雙激動劑)的化合物非常有價值，因為它們既可降低高血糖又可改善脂類代謝。
目前市售的格列酮PPAR激動劑已經(jīng)顯示出缺點。曲格列酮是最早市售的格列酮，但是最后由于肝毒性而從市場上收回。目前市售的PPAR激動劑的另一個缺點是它們單獨治療2型糖尿病的療效有限-使平均血漿葡萄糖降低≈20％，使血色素A1C從≈9％下降到≈8％。目前的化合物也不能顯著改善脂類代謝，實際上還可能會對血脂曲線有不利影響。這些缺點激勵人們開發(fā)更好的、通過相似作用機理起作用的治療2型糖尿病的胰島素敏化劑。
最近，一直有作為PPARγ拮抗劑或PPAR部分激動劑的化合物的報道。WO01/30343描述一種特定的化合物，其是PPAR部分激動劑/拮抗劑，可用于肥胖癥和2型糖尿病的治療。WO02/08188公開一類PPAR激動劑和部分激動劑，它們是吲哚衍生物，用于2型糖尿病的治療，其同時降低了與身體和心臟的重量增加有關(guān)的副作用。PPARγ部分激動劑通常指的是選擇性PPAR調(diào)節(jié)劑(SPPARM’s)。
發(fā)明簡述本文所描述的化合物是一類新的有效的PPAR配體，其在生物體外通常為PPARγ激動劑或部分激動劑。該化合物也可以是PPARγ拮抗劑。另外，一些化合物除了有PPARγ活性外還有PPARα活性。該化合物用于治療PPAR調(diào)節(jié)的疾病，包括2型糖尿病、高血糖癥和胰島素抵抗。
該化合物也可用于治療一種或多種脂紊亂，包括混合型或糖尿病型血脂障礙，單獨的高膽固醇血癥可用LDL-C和/或非HDL-C的升高來表示，高載脂蛋白代蛋白血癥(hyperapoBliproteinemia)、高甘油三酯血癥、富甘油三酸酯脂蛋白和低HDL膽固醇濃度的增加。它們也可用于治療或改善肥胖癥。它們還可用于治療或改善動脈硬化癥、血管再狹窄、炎癥、牛皮癬、以及多囊性卵巢綜合癥。它們也可用于治療其他的由PPAR介導(dǎo)的疾病、紊亂和病癥。
本發(fā)明涉及式I的化合物 及其藥用可接受鹽和前體藥物。
在式I化合物中A是O或S；X是鍵或CH2；R1選自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被1-3個F取代；每個R2獨立地選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；R3是 每個R4獨立地選自鹵素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任選被1-3個F取代；
每個R5獨立地選自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6選自C2-C5烷基、-CH2環(huán)丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中R6任選被1-3個F取代。
m是0或1；n是1-3的整數(shù)；p是0-2的整數(shù)；和q是0-2的整數(shù)。
在上述定義及隨后的定義中，除非另外說明，烷基可以是直鏈或支鏈。
這些化合物有望能夠有效地降低糖尿病患者和具有受損的葡萄糖耐量的和/或處于出現(xiàn)前驅(qū)糖尿病癥狀的非糖尿病患者中的葡萄糖、脂類和胰島素水平。這些化合物有望能夠有效治療人類和其它哺乳動物患者的非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，特別是治療高血糖以及與NIDDM有關(guān)的病癥，包括高脂血癥、血脂障礙、肥胖、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、動脈硬化、血管再狹窄、炎癥，以及其他由PPAR介導(dǎo)的疾病、紊亂和病癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明具有許多實施方案，概述如下。這些實施方案包括化合物、這些化合物的藥用可接受鹽以及包含這些化合物和藥用可接受載體的藥物組合物。這些實施方案在治療胰島素抵抗、2型糖尿病以及與2型糖尿病和胰島素抵抗有關(guān)的血脂障礙方面具有特別有益的性能。
本發(fā)明的一個實施方案包含式I化合物，其中R1是H或CH3；每個R4基團獨立地選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6選自n-C3H7、CH2環(huán)丙基和C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物具有下列基團，化合物中其它基團的定義如前A是O；R1是CH3；R3如前面所定義；每個R4獨立地選自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0；n是1或2；和p是0或1。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1是H或CH3，其它基團如上述定義。在優(yōu)選的實施方案中，R1是CH3。
在很多優(yōu)選的實施方案中，A是O。其它基團如上述定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A是S。
本發(fā)明的另一個實施方案包含式I化合物，其中R4是F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3或-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，同時n是1或2。其它基團如上述定義。
在上述定義的很多本發(fā)明化合物中，X是鍵。
在上述定義的很多本發(fā)明化合物中，X是CH2。
如前面所定義的化合物中有益的次級基團具有選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3的R2基團；其中m是0或1。
在如前面所定義的化合物的優(yōu)選實施方案中，R6選自n-C3H7、-CH2環(huán)丙基和-C(＝O)C2H5。在很多優(yōu)選的化合物和化合物基團中，R6是n-C3H7。
優(yōu)選的R5取代基選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、CF3和-OCF3，其中p是0或1。
唑烷二酮和噻唑烷二酮環(huán)5位上的兩種旋光對映異構(gòu)體(即R型和S型)都是活性的PPARγ激動劑和部分激動劑，均為本發(fā)明化合物。通常R型旋光對映異構(gòu)體的活性更高，優(yōu)選采用。
實施例公開了特定化合物的結(jié)構(gòu)和制備化合物的合成方法。下表1公開了本發(fā)明特定實施例的結(jié)構(gòu)，包括化合物的藥用可接受鹽。
表1.化合物表


本發(fā)明化合物可以按藥物組合物的形式使用，藥物組合物包括化合物或其藥用可接受鹽以及一種藥用可接受載體。本發(fā)明化合物可以以包括一種或多種其它活性藥用成分的藥物組合物的形式使用。本發(fā)明化合物也可以以活性成分只有式I化合物或其藥用可接受鹽的藥物組合物形式使用。
本發(fā)明化合物及其藥用可接受鹽可用于制備治療人類或其它哺乳動物患者的2型糖尿病的藥物。
此處所定義的化合物可依據(jù)下列方法治療疾病，以及治療在其它下面沒有列出的疾病(1)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(2)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療或控制高血糖癥的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(3)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療或控制代謝綜合癥的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(4)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療或控制肥胖的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(5)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療和控制高膽固醇血癥的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(6)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中治療或控制高甘油三酸酯的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(7)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中，治療或控制一種或多種脂紊亂包括混合型或糖尿病型血脂障礙、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、高脂血癥、高膽固醇血癥以及高甘油三酸酯血癥的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；(8)一種在需要此類治療的人類或其它哺乳動物患者中，降低發(fā)生有害的、與代謝綜合癥有關(guān)的后遺癥的風險的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物；和(9)一種在需要此類治療或存在發(fā)生動脈硬化或動脈硬化后遺癥的風險的人類或其它哺乳動物患者中，治療動脈硬化癥，降低發(fā)生動脈硬化的風險、延緩動脈硬化發(fā)作、和/或降低發(fā)生動脈硬化后遺癥的風險的方法，包括給患者施用治療有效量的式I化合物。動脈硬化后遺癥包括例如心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作、中風等。
通過給需要治療的患者施用治療有效量的化合物，該化合物特別適合于治療下述疾病(1)2型糖尿病，特別是高血糖癥；(2)代謝綜合癥；(3)肥胖癥；和(4)高膽固醇血癥。
定義“Ac”是乙酰基，為CH3C(＝O)-。
“烷基”指飽和碳鏈，其可以是直鏈或支鏈或其組合，除非對碳鏈有另外的定義。其它具有前綴“烷(alk)”的基團，如烷氧基和烷酰基，也可以是直鏈或支鏈或其組合，除非對碳鏈有另外的定義。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，可以是直鏈或支鏈或其組合。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”指含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，可以是直鏈或支鏈的或其組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
“環(huán)烷基”指單環(huán)或雙環(huán)的飽和碳環(huán)，每個環(huán)含有3-10個碳原子，除非另外說明。該術(shù)語還包括與芳基稠合的單環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。
當用“芳基”(和“亞芳基”)來描述結(jié)構(gòu)中的取代基或基團時，指的是所有環(huán)均為芳族環(huán)、且僅含有碳環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)化合物。術(shù)語“芳基”也可以指與環(huán)烷基或雜環(huán)稠合的芳基?！半s環(huán)基”、“雜環(huán)”和“雜環(huán)的”指的是含有至少一個選自N、S和O的雜原子的、完全或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，每個所述的環(huán)含有3-10個原子。芳基取代基的實例包括苯基和萘基。與環(huán)烷基稠合的芳環(huán)可為茚滿基、茚基、四氫萘基。與雜環(huán)稠合的芳基實例可為2，3-二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二烷基等等中。雜環(huán)的實例包括四氫呋喃、哌嗪、哌啶和嗎啉。優(yōu)選的芳基為苯基和萘基。苯基通常是最優(yōu)選的芳基基團。
“雜芳基”(和“雜亞芳基”)指含有至少一個選自N、O和S(包括SO和SO2)的環(huán)雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)，每一個環(huán)含有5-6個原子。雜芳基的實例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”代表甲基。
藥用組合物中的術(shù)語“組合物”，意在包括含有活性成分和組成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及由任何兩種或兩種組份直接或間接地組合、絡(luò)合或聚合而得到的產(chǎn)品，或由一種或多種成分經(jīng)離解而得到的產(chǎn)品，或由一種或多種成分通過其它類型的反應(yīng)或相互作用而得到的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括由本發(fā)明化合物與藥用可接受載體經(jīng)混合而制得的任何組合物。
取代基“四唑”意指2H-四唑-5-基取代基和其互變異構(gòu)體。
光學異構(gòu)體-非對映體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此能夠以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體、非對映體混合物以及單獨的非對映體的形式存在。本發(fā)明意在包括式I化合物的所有這些異構(gòu)體形式。
此處所描述的某些化合物可以包含烯烴雙鍵，除非另外指明，本發(fā)明意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
此處所描述的某些化合物可能存在與氫原子的不同連接點，稱為互變異構(gòu)體。實例是酮和它的烯醇形式，公知為酮-烯醇互變異構(gòu)體。式I化合物包括單獨的互變異構(gòu)體以及它們的混合物。
采用本領(lǐng)域公知的方法可將含有一個或多個不對稱中心的式I化合物分離成非對映體、對映體等。
可選地，可使用已知構(gòu)型光學純的起始原料和/或的試劑，通過立體定向合成可以合成對映體和其它具有手性中心的化合物。
鹽術(shù)語“藥用可接受鹽”是指由藥用可接受的無毒堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸所制備的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、正鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固體形式的鹽可以一種以上的晶體結(jié)構(gòu)形式存在，也可以水合物的形式存在。由藥用可接受的有機無毒堿得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺、環(huán)胺，以及堿性離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的鹽。
在本發(fā)明化合物呈堿性時，可由藥用可接受的無毒酸，包括無機酸和有機酸來制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫磺酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應(yīng)理解正如此處所使用的，與式I化合物相關(guān)的內(nèi)容也包括藥用可接受鹽。
代謝物-前體藥物具有治療活性的代謝物也屬于本發(fā)明化合物之列，代謝物本身落入本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。前體藥物，它們在給患者施用時或給患者施用后可轉(zhuǎn)變成本發(fā)明要求保護的化合物，也屬于本發(fā)明化合物之列。
應(yīng)用本發(fā)明化合物是對一種或多種過氧化酶增殖體激活受體亞型，特別是PPARγ具有激動劑、部分激動劑或拮抗活性的有效配體。某些化合物也可以是PPARα亞型和PPARγ亞型的激動劑、部分激動劑或拮抗劑，導(dǎo)致混合的PPARα/PPARγ激動。某些化合物(一般很少優(yōu)選)也可以是PPARδ的配體，并且除了其PPARγ活性外還具有PPARδ活性。本發(fā)明化合物用于治療和控制通過單獨的PPAR亞型(如γ)或PPAR亞型(如α/γ)的組合的一種或多種配體所介導(dǎo)的疾病、紊亂和病癥。
本發(fā)明一方面提供了一種治療和控制通過施用PPAR激動劑或部分激動劑所介導(dǎo)的疾病，如2型糖尿病的方法。本發(fā)明一方面提供了治療和控制需要治療的哺乳動物或人類患者中此類疾病、紊亂和病癥的方法，包括給這樣的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。本發(fā)明化合物可用于治療和控制很多由PPAR介導(dǎo)的疾病、紊亂和病癥，包括但不限于(1)2型糖尿病(也就是已知的非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM)，(2)高血糖癥，(3)低葡糖耐量，(4)胰島素抵抗，(5)肥胖癥，(6)脂紊亂，(7)血脂障礙，(8)高脂血癥，(9)高甘油三酯血癥，(10)高膽固醇血癥，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)動脈硬化及其后遺癥，(14)血管再狹窄，(15)腸易激綜合征，(16)炎性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(17)其它炎癥，(18)胰腺炎，(19)腹部肥胖，(20)神經(jīng)變性疾病，(21)視網(wǎng)膜病變，(22)牛皮癬，(23)代謝綜合癥，(24)卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合癥)，其它紊亂，其中胰島素抵抗是一部分。這些化合物還可用于治療高血壓，腫瘤病，脂肪細胞瘤，脂肪細胞癌如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌癥，包括胃癌、乳房癌、膀胱癌和結(jié)腸癌，血管生成，骨質(zhì)疏松癥和阿耳茨海默氏病。
該化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥。該化合物通過延緩或停止患有骨質(zhì)疏松癥或有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥危險的患者的骨密度喪失來治療骨質(zhì)疏松癥或降低發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風險。本發(fā)明化合物還可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)開始喪失骨質(zhì)量的患者的骨質(zhì)量的喪失。
本發(fā)明一方面提供了一種治療和控制混合型或糖尿病型血脂障礙、高膽固醇血癥、動脈硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥和/或高甘油三酯血癥的方法，包括給需要讓治療的患者施用治療有效量的式I化合物。該化合物可以單獨使用，或有利地與膽固醇生物合成抑制劑一起使用，特別優(yōu)選與HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastain)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(rivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)或ZD-4522一起使用。有利地，還可將該化合物與其它的降脂類藥物如膽固醇吸收抑制劑(如stanol酯、甾醇苷如替奎安和氮雜環(huán)丁酮如依澤替米貝)、ACAT抑制劑(如阿伐麥布)、CEPT抑制劑、煙酸、膽汁酸多價螯合劑、微粒體甘油三酸酯輸送抑制劑和膽汁酸再吸收抑制劑一起使用。這些組合療法對于治療或控制一種或多種與高膽固醇血癥、動脈硬化、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血脂障礙、高LDL、低HDL有關(guān)的病癥也有效。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療炎癥包括炎性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的方法，包括給需要治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物?？梢杂帽景l(fā)明治療的其它炎癥包括痛風、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、哮喘、ARDS、牛皮癬、脈管炎、缺血/再灌注損傷、凍傷、以及相關(guān)疾病。
用藥和劑量范圍任何適合的給藥途經(jīng)都可以用來向哺乳動物，特別是人提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如可以采用口服、直腸、局部、注射、眼部、肺部、鼻等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮液、溶液、膠囊、霜劑、藥膏、氣霧劑等。優(yōu)選口服施用式I化合物。
所使用的活性成分的有效劑量依所用的特定化合物、施用方式、所治療的病癥以及病癥的嚴重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定這些劑量。
在治療和控制糖尿病和/或高血糖癥或高甘油三酯血癥或其它式I化合物適用的疾病時，一般當本發(fā)明化合物以每千克動物體重約0.1毫克-約100毫克的日劑量施用時，可以得到令人滿意的效果，優(yōu)選以單一日劑量給藥，或?qū)⒁苑謩┝吭谝惶熘蟹侄亮谓o藥，或以持續(xù)釋放的形式給藥。對于大多數(shù)大的哺乳動物而言，總的日劑量約為1.0至約1000毫克，優(yōu)選約1至約50毫克。在70kg重的成年人的情況下，總的日劑量一般約為1至約350毫克。對于特別有效的化合物來說，一個成年人的藥劑量可以低到0.1mg?？梢栽谠摲秶鷥?nèi)或該范圍外對劑量方案進行調(diào)整，以提供最佳的治療反應(yīng)。
口服施用一般采用片劑進行。片劑的劑量實例有0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。其它的口服形式(如膠囊)也可采取同樣的劑量。
藥物組合物本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其包括式I化合物和藥用可接受載體。本發(fā)明的藥用組合物包括作為活性成分的式I化合物或其藥用可接受鹽，以及藥用可接受載體和任選的其他治療組分。術(shù)語“藥用可接受鹽”指由藥用可接受的無毒堿或酸，包括無機堿或酸和有機堿或酸制備的鹽。如果要施用前體藥物，則藥用組合物還可包括前體藥物或其藥用可接受鹽。
盡管在任何給定的情況下，最適合的給藥途經(jīng)取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及活性成分的性質(zhì)，但是本發(fā)明組合物包括適合于經(jīng)口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)、眼(眼用)、肺(鼻或頰吸入)或鼻內(nèi)施用的組合物?？梢砸匀魏沃扑庮I(lǐng)域熟知地方法單位劑型方便地提供和制備它們。
在實際使用時，可按照常規(guī)的制藥混合技術(shù)將作為活性成分的式I化合物與藥物載體混合為緊密的混合物。根據(jù)施用所需的制劑形式，如口服或胃腸外(包括靜脈)，可使用多種形式的載體。在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在為口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液的情況下，可以使用水、二元醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、色素等等；或在為口服固體制劑如粉末、硬膠囊和軟膠囊、片劑的情況下，可以使用載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，相對于液體制劑而言更優(yōu)選口服固體制劑。
由于片劑和膠囊容易服用，因此它們是最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯需要使用固體藥物載體。如果需要，可采用標準的水溶液或非水溶液技術(shù)對片劑進行包衣。此類組合物和制劑應(yīng)當含有至少0.1％的活性化合物。當然可以改變這些藥物組合物中活性化合物的百分比，為單位重量的大約2％至大約60％比較方便。調(diào)整活性化合物在此類治療有效組合物中的量以獲得有效劑量?；钚曰衔镆部杀莾?nèi)施用，例如液體滴劑或噴霧劑形式施用。
片劑、丸劑、膠囊等也可以含有粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或凝膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂以及甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)外還可含有液體載體如脂肪油。
各種其它物質(zhì)也可以作為包衣存在，或用于修飾劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或兩者對片劑進行包衣。除了活性成分，糖冰或酏劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖；作為防腐劑的羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯，染料以及調(diào)味劑如櫻桃或橙香精。
式I化合物也可經(jīng)胃腸外施用。在水中與表面活性劑例如羥丙基纖維素適當混合可制得這些活性化合物的溶液或懸浮液。在也可以甘油液體聚乙二醇以及它們在油中的混合物中制得式I化合物的分散液。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑中都含有防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射使用的藥用形式包括無菌水溶液或分散液，以及用于無菌注射溶液或分散液即時配制的無菌粉末。在所有情況下，藥物形式必須是無菌的，并且必須具有一定的流動性以保證容易注射。它們必須能在制造和儲存的條件下保持穩(wěn)定，并且能夠保存而不受微生物例如細菌和真菌作用的污染。載體可以是溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油的分散介質(zhì)。
聯(lián)合治療可以將式I化合物與也可以用于治療或改善式I化合物用于治療的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。這些其它藥物可以通過常用途徑、按常用劑量與式I化合物同時或順序施用。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選包含這些其它藥物和式I化合物的單位劑量形式的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療也包括將式I化合物與一種或多種其它藥物按不同的重疊的時間表來施用。還可以預(yù)期，當與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時，本發(fā)明化合物和其它的活性成分可按比它們各自單獨使用時更低的劑量來使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物除了包含式I化合物外，還含有一種或多種其它的活性成分。
可與式I化合物聯(lián)合施用的其它活性成分(單獨施用或在同一組合物中共同施用)的實例包括但不限于(a)其它的PPARγ激動劑和部分激動劑，既包括格列酮類也包括非格列酮類(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、balaglitazone、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；(b)雙胍如二甲雙胍和苯乙雙胍；(c)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(e)胰島素或類胰島素；(f)磺酰脲例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、或有關(guān)物質(zhì)；(g)α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(h)改善患者脂類曲線的治療劑，如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522和其它他汀類藥物)，(ii)膽汁酸多價螯合劑(消膽胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動劑如非諾貝酸衍生物(二甲苯氧庚酸、降固醇酸、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)膽固醇吸收抑制劑，如依澤替米貝，(vi)?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如avasimibe，(vii)CETP抑制劑和(viii)酚類抗氧劑如普羅布考(probucol)；(i)PPARα/γ雙受體激動劑，如KRP-297、muraglitazar、tesaglitazar、法格立他扎和JT-501；(j)PPARδ激動劑，如WO97/28149中公開的那些；(k)減肥化合物如氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、phentiramine、subitramine、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑、Mc4r激動劑、大麻醇受體1(CB-1)拮抗劑/反相激動劑和β3腎上腺素受體激動劑；(l)回腸膽汁酸輸送抑制劑；(m)用于炎癥治療的治療劑如阿斯匹林、非甾體抗炎藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶、以及環(huán)氧酶2選擇抑制劑；(n)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1，(p)GIP-1，和(q)GLP-1類似物如exendine，如exenitide。
上述聯(lián)合不僅包括本發(fā)明化合物與一種其他活性化合物的聯(lián)合，而且包括本發(fā)明化合物與兩種或兩種以上其它活性化合物的聯(lián)合。非限定性的實例包括具有式I的化合物與兩種或兩種以上選自雙胍、磺酰脲、HMG-CoA還原酶抑制劑、其它PPAR激動劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和減肥化合物的活性化合物的聯(lián)合。
生物學試驗A)PPAR結(jié)合試驗重組人類PPARγ、PPARδ和PPARα的制備人類PPARγ2、人類PPARδ和人類PPARα在E.coli中表達為gst熔合蛋白質(zhì)。將全長度的人的被亞克隆到pGEX-2T表達載體(pharmacia)中。將全長度的人類PPARδ和PPARα的PPARγ2的cDNA被亞克隆到pGEX-KT表達載體(pharmacia)中。使含有各個質(zhì)粒的E.coli繁殖、誘導(dǎo)并用離心分離收集。在Fench press將重新懸浮的小球破碎，并以12000X g離心除去碎片。用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠親合色譜法提純重組的人類PPAR受體。通過色譜柱后，清洗一次，將受體用谷胱甘肽洗脫。加入丙三醇(10％)來穩(wěn)定受體，同時在80℃保存等分試樣(分裝)。
為了與PPARγ結(jié)合，將等分的受體在含有0.1％脫脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(為21Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巰基乙醇、10mM鉬酸鈉、1mM二硫蘇糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL芐脒和0.5mMPMSF)中進行培養(yǎng)，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的來增加或減少測試化合物。分析試樣在4℃下培養(yǎng)約16hr，最終體積為150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明膠的活性炭的在冰鎮(zhèn)條件下培養(yǎng)約10min來脫除未結(jié)合的配體。以3000rpm在4℃離心10min后，在Topcount中對50μL的上清液級分進行計數(shù)。
為了與PPARδ結(jié)合，將等分的受體在含有0.1％脫脂奶粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mL β-巰基乙醇、10mM鉬酸鹽鈉、1mM二硫蘇糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL芐脒和0.5mM PMSF)中進行培養(yǎng)，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的來增加或減少測試化合物。L-783483為WO97/28137中的實例203-氯代-4-(3-(7-丙基-3-三氟代甲基-6-苯-[4，5]-異唑氧基)丙基硫代)苯基乙酸。將分析試樣在4℃下培養(yǎng)約16hr，最終體積為150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明膠活性炭在冰鎮(zhèn)條件下培養(yǎng)約10min來去除未結(jié)合的配體。以3000rpm在4℃離心10min后，在Topcount中對50μL的上清液級分進行計數(shù)。
為了與PPARα結(jié)合，將等分的受體的在含有0.1％脫脂奶粉和5nM[3H2]L-797773(34Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mM EDTA、10％乙二醇、7μL/100mLβ-巰基乙醇、10mM鉬酸鹽鈉、1mM二硫蘇糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL芐脒和0.5mM PMSF)中進行培養(yǎng)。L-797773為WO97/28137中的實例62(3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-苯-[4，5]-異唑氧)丁氧基)苯基乙酸。分析試樣在4℃下培養(yǎng)約16hr，最終體積為150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明膠活性炭在冰鎮(zhèn)條件下培養(yǎng)約10min來去除未結(jié)合的配體。以3000rpm在4℃離心10min后，在Topcount中對50μL的上清液級分進行計數(shù)。
B)Gal-4hPPAR反式激活試驗通將酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子DBD分別插入到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配體結(jié)合的區(qū)域(LBDs)的鄰近制備得到嵌合體受體表達構(gòu)建物pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4。通過在皰疹病毒最小胸苷激酶啟動子和熒光素酶報道基因的上游插入5個拷貝的GAL4響應(yīng)元件產(chǎn)生報道基因構(gòu)建物pUAS(5X)-tk-luc5。pCMV-lacZ在細胞巨化病毒啟動子調(diào)節(jié)下含有半乳糖苷酶Z基因。在37℃和10％的CO2濕潤氣氛下，在高葡萄糖的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，以12×103細胞/孔的密度將COS-1細胞接種于96孔細菌培養(yǎng)板中，其中DMEM含有10％活性炭脫色胎牛血清(Gemini Bio-Products Calabasas，CA)、非必需的氨基酸、100單位/ml的青霉素G和100mg/ml鏈霉素硫酸鹽。24小時后，根據(jù)生產(chǎn)商的說明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)進行轉(zhuǎn)染。簡言之，每個孔轉(zhuǎn)染混合物含有0.48μl的Lipofectamine，0.00075μg的pcDNA3-PPAR/GAL4表達載體，0.045μg的pUAS(5X)-tk-luc報告載體和0.0002μg作為反式激活效能內(nèi)對照的pCMV-lacZ。將細胞在37℃和10％的CO2氣氛下，在轉(zhuǎn)染混合物中培養(yǎng)5小時。然后將細胞在新鮮高葡萄糖的DMEM中，培養(yǎng)48小時，其中DMEM含有5％活性炭脫色胎牛血清、非必需的氨基酸、100單位/ml的青霉素G和100mg/ml鏈霉素硫酸鹽±增加濃度的受試化合物。由于將化合物溶解在DMSO中，因此將對照細胞與相等濃度的DMSO一起培養(yǎng)；最終DMSO的濃度≤0.1％，實驗表明該濃度不影響處反式激活的活性。根據(jù)生產(chǎn)商的說明，用報道基因裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)來生產(chǎn)細胞裂解液。細胞提取物中熒光素酶的活性可在ML3000光度計(Dynatechlaboratories，Chantilly，VA)中用熒光素酶測定緩沖液(Promega，Madsion，WI)進行測定。用β-D-吡喃半乳糖酶苷(Calbiochem，SanDiego，CA)測定β-半乳糖酶苷的活性。
通過比較完全PPAR激動劑如羅格列酮的最大反式激活活性來確定化合物的激動作用。一般來說，如果反式激活的最大刺激作用小于采用完全激動劑時所觀察到的效果的50％，則將化合物定為部分激動劑。如果反式激活的最大刺激作用大于采用完全激動劑時所觀察到的效果的50％，則將化合物定為完全激動劑。本發(fā)明化合物的EC50值在1nM至3000nM的范圍內(nèi)。
C)在活有機體內(nèi)進行的研究在每個籠子中飼養(yǎng)5只雄性db/db小鼠(10-11周齡C57B1/KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)，任意提供磨碎的Purina嚙齒動物食物和水。每2天將這些動物和其食物進行稱重，每天經(jīng)管飼法強制其服用賦形劑(0.5％羧甲基纖維素)±指定劑量的受試化合物。每天制備藥物懸浮液。研究期間每隔3-5天從尾部取血，測定所取血液中血漿葡萄糖和甘油三酯的濃度。在Boehringer MannheimHitachi 911自動分析儀(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用以常規(guī)生理鹽水以1∶6(v/v)稀釋的肝素化血漿測定葡萄糖和甘油三酯。瘦動物為維持在相同的方式下的年齡配對的雜事小鼠。
實施例下面提供的實施例用于說明本發(fā)明而決不能認為是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的保護范圍由后續(xù)的權(quán)利要求來定義。
用下面的圖解1對本發(fā)明化合物的制備工藝做一般說明。
圖解1 合適的α-取代苯基醋酸鹽或其同族化合物(如其中X是CH2或一個化學鍵)I與2-取代苯酚耦合得到二芳基醚衍生物II。然后化合物II中的α-取代醚部分轉(zhuǎn)變成1，3-唑烷-2，4二酮(OZD)或1，3-噻唑烷-2，4二酮(TZD)環(huán)而得到化合物III(A是O或S)。化合物III即可以是最終產(chǎn)品，也可以是各種合成轉(zhuǎn)化反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。因此，當R3是羥基基團時，III化合物可通過羥基基團與適當?shù)鸟詈吓潴w如芳基硼酸、芳基鹵化物耦合得到化合物VI。圖解1中的L和L’是離去基團。
中間體1 步驟1.1-溴-3-(2-丙烯基)苯的制備將NaHMDS的THF(1.0M，18.0mL，18.0mmol)溶液加入到用冰浴冷卻的甲基三苯基膦溴化物(6.4g，18.0mmol)的THF(60mL)懸浮液中。攪拌所得的橙色懸浮液30分鐘，然后冷卻到-78℃。逐滴加入3-溴苯乙酮(3.0g，15.0mmol)。在-78℃保持30分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱到25℃并用醋酸(1.0mL)淬滅。脫除溶劑后，將殘余物與醋酸乙酯/己烷(3∶7，100mL)一起磨碎，并通過一小段硅膠柱過濾。濃縮濾液得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝2.5Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.15(s，1H)，2.16(s，3H)。
步驟2.(2R)-2-(3-溴苯基)-1，2-丙二醇的制備在4℃劇烈攪拌步驟1產(chǎn)物(2.9g，15mmol)與AD-mix-β(Aldrich，21.0g)在叔丁醇-H2O(1∶1，150mL)中的混合物16小時。用固體Na2SO3(5.0g)淬滅反應(yīng)并用醋酸乙酯(150mL)稀釋。分離出水相并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌混合有機相、干燥、并通過一小段硅膠柱過濾。脫除溶劑得到基本純凈的標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(t，J＝2.5Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(t，8.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.8Hz，1H)，3.62(d，J＝11.8Hz，1H)，1.50(s，3H)。
步驟3.甲基(2R)-2-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸鹽的制備將步驟2制得的二醇(3.3g，15mmol)與負載在1.5g碳上的鉑(10％)在0.1M K2HPO4的緩沖液(300mL)中混合。在80℃并用空氣流鼓泡的情況下加熱反應(yīng)混合物6小時。熱的反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，然后用含有5％醋酸的醋酸乙酯(100mL)洗滌濾餅。用濃鹽酸酸化濾出的水溶液到的pH2，并用醋酸乙酯(3×80mL)萃取。用鹽水洗滌混合有機相，干燥并濃縮。將剩余物溶解在7∶1(v/v)的苯-甲醇(75mL)中并用三甲基硅烷重氮甲烷(在庚烷中的濃度為1.0M)處理直到停止放出氣體。脫除揮發(fā)物，同時剩余物用硅膠色譜提純，用7∶3的己烷∶醋酸乙酯洗提得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.72(s，3H)。
MS(ESI，m/z)281.0(M+Na+)。
中間體2 步驟1.甲基(2R)-2-羥基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2基)苯基]丙酸鹽的制備將中間體1(2.6g，10mmol)與雙(頻那氧基)二硼(2.8g，11mmol)、醋酸鉀(2.9g，30mmol)和Pd(dppf)Cl2在DMSO(50mL)中的混合物脫氣，并于氮氣下在80℃加熱2小時。用二乙基醚(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，并通過一小段硅膠過濾。濾液用水(2×100mL)洗滌并濃縮。剩余物通過硅膠色譜提純，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提得到標題化合物。
步驟2.(2R)-2-羥基-2-[3-(硼代)苯基]丙酸鹽的制備在25℃攪拌步驟1產(chǎn)物(0.61g，2.0mmol)與高碘酸鈉(1.3g，6.0mmol)和醋酸銨(0.31g，4.0mmol)在丙酮-水(1∶1，20mL)中的混合物16小時。過濾掉沉淀物并蒸發(fā)濾液。水相用2N HCl酸化到的pH3并用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌有機相、干燥并濃縮得到基本純凈的中間體2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中間體3 向中間體2(2.47g，10mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中逐滴加入30％的過氧化氫水溶液(1.7mL，15mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用亞硫酸鈉水溶液淬滅并用二氯甲烷萃取。脫除溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜提純，用7∶3的己烷和醋酸乙酯的混合物洗提得到中間體3。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.98(t，J＝2Hz，1H)，6.81(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，1.87(s，3H)。
MS(ESI，m/z)208.2(M+1)。
中間體4 步驟1.甲基(2R)-2-羥基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸鹽的制備將中間體1(2.6g，10mmol)與2-丙基苯酚(2.0g，15mmol)、醋酸鈀(90mg，0.04mmol)、雙(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸鉀(4.2mg，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脫氣，并于氮氣下在100℃加熱16小時。用醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，并通過一小段硅膠過濾得到標題化合物的粗產(chǎn)品，直接用于下一步驟。
步驟2.(2R)-2-羥基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸酰胺的制備將步驟1粗產(chǎn)品的甲醇溶液(35mL)冷卻到0℃并用氨氣飽和。該溶液在25℃下保存2天后提濃。剩余物在硅膠上進行色譜層析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。將醋酸乙酯級分進行提濃得到標題化合物。
步驟3.(5R)-5-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將步驟2得到的酰胺(2.1g，7.0mmol)溶于碳酸二乙酯(35mL)。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氫化鈉(60％的礦物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時，倒入冰水。用濃鹽酸酸化含水的混合物至pH 2并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌混合有機相，干燥并濃縮。剩余物通過硅膠色譜提純，用含有1％醋酸的3∶7的己烷∶醋酸乙酯洗提，得到白色的固態(tài)中間體4。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5Hz，2.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.13(td，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.07(t，J＝2.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0Hz，1Hz，1H)，6.87(m，1H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.60(m，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)326.1(M++1)。
中間體5 步驟1.乙基(E)-2-甲基-3-(3-芐氧基苯基)丙烯鹽的制備在回流下加熱3-芐氧基苯甲醛(10g，50mmol)和(乙氧甲酰乙縮醛)三苯基正膦(20g，55mmol)的THF(200mL)溶液2小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物與7∶3的醋酸乙酯∶己烷一起磨碎并通過一小段硅膠過濾。脫除濾液中的溶劑得到標題化合物。
步驟2.乙基(2R，3R)-3-(3-芐氧基苯基)-2，3-二羥基-2-甲基丙酸鹽的制備將步驟1產(chǎn)物的混合物(5.9g，20mmol)與AD-mix-α(Aldrich，28.0g)在1∶1的叔丁醇∶H2O(200mL)中混合。所得混合物在4℃攪拌2天，加入Na2SO3水溶液(2N，20ml)淬滅。用醋酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用鹽水(2×100mL)洗滌并干燥。脫除溶劑得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(m，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.8(d，J＝7.1Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.50(s，1H)，2.70(t，J＝7.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(s，3H)。
步驟3.乙基(2R，3R)-3-(3-芐氧基苯基)-2，3-二羥基-2-甲基丙酸鹽2，3-碳酸鹽的制備將步驟2產(chǎn)物(6.6g，20mmol)和羰基二咪唑(6.5g，40mmol)的甲苯(100mL)溶液在60℃下加熱1小時。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物通過一短硅膠柱過濾。濾餅用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗滌，定量得到標題環(huán)狀碳酸鹽。
步驟4.乙基(2R)-2-羥基-3-(3-羥基苯基)-2-甲基丙酸鹽的制備在氫氣(1atm)下將步驟3產(chǎn)物(7.1g，20mmol)的乙醇(100mL)溶液與10％的Pd/C(1.4g)一起攪拌16小時。脫除催化劑后，提濃溶液，剩余物在硅膠上進行色譜層析，用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到中間體5。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.80(br.s，1H)，4.20(m，2H)，3.08(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(d，J＝15.0Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中間體6 向冷卻到-75℃的中間體5(2.2g，10mmol)和乙基二異丙胺(3.5mL，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟酸酐(1.77mL，10.5mmol)。在-75℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中(50mL)，并用二氯甲烷(1×20mL)萃取。用鹽水洗滌有機相并濃縮。用醚吸收剩余物并通過一小段硅膠進行過濾，得到中間體6。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中間體7 步驟1.乙基(2S)-2-羥基-3-(3-羥基苯基)-2-甲基丙酸鹽的制備按照與中間體5相同的制備過程來制備標題化合物，只是在步驟1中用AD-mix-β替換AD-mix-α。
步驟2.乙基(2S)-2-羥基-3-[3-(三氟代甲基磺?；?苯基]-2-甲基丙酸鹽的制備按照制備其對映異構(gòu)體(中間體6)的同樣過程，將步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標題化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中間體8
按照與制備中間體4的1-3步相同的過程來制備標題化合物，只是用中間體6代替步驟1中的中間體1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，3.15(d，J＝14.3Hz，1H)，3.07(d，J＝14.3Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64(m，5H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)340.1(M++1)。
中間體9 步驟1.4-氯代苯氧基苯甲醛的制備在90℃下攪拌4-氯代苯酚(14.1g，0.11mmol)、4-氟代苯甲醛(12.4g，0.1mmol)和Cs2CO3(65.0g，0.20mmol)在DMF(400mL)中的非均相混合物6小時。將反應(yīng)混合物倒入水中(1.2L)，并用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(2×100mL)洗滌有機相，干燥并濃縮得到基本純凈的4-氯代苯氧基苯甲醛，直接用于下一步驟。
步驟2.4-(4-氯代苯氧基)苯酚的制備將步驟1中得到的粗醛(23.3g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，并加入間氯代過苯甲酸(70％，50.0g，0.20mmol)和重碳酸鈉(25.2g，0.30mmol)。攪拌所得到的非均相混合物并在回流下加熱2小時，然后用亞硫酸鈉水溶液(0.5M，500mL)淬滅。在25℃攪拌30分鐘后，分離有機相，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相。用飽和的重碳酸鈉水溶液(2×200mL)洗滌混合有機相，干燥并濃縮。剩余物進行硅膠色譜層析，用8∶2的己烷和醋酸乙酯混合物洗提，得到標題酚。
步驟3.3-[4-(4-氯代苯氧基)苯氧基]丙烯的制備將步驟2中得到的酚(16.5g，75mmol)、烯丙基溴化物(10.8g，90mmol)和碳酸銫(48.7g，150mmol)在DMF(300mL)中的混合物在25℃加熱6小時。將混合物倒入水(1.0L)中，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用水(3×100mL)洗滌混合有機相，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟4.4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚的制備將步驟3得到的粗烯丙基醚(20.0g)溶解在2，4，6-三氯苯(60mL)中，并在回流下加熱4小時。冷卻到室溫后，該溶液直接裝入到硅膠柱中，繼續(xù)用己烷和8∶2的己烷與醋酸乙酯的混合物洗提，得到4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚。
步驟5.4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯酚的制備在氫氣下(1atm)攪拌步驟4所得產(chǎn)物(15.7g，60mmol)和10％的Pd/C(3.1g)在醋酸乙酯(300mL)中的混合物。反應(yīng)完成后(大約30分鐘)，該混合物通過寅式鹽進行過濾，濃縮濾液得到中間體9，該中間體為不流動就固化的油。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.77(m，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
MS(ESI，m/z)263.0(M++1)。
中間體10 中間體10的制備方法與制備中間體9的1-5步相同，只是步驟1中用4-甲氧基苯酚替換4-氯代苯酚。
中間體11 中間體11的制備方法與制備中間體9的1-5步相同，只是在步驟1中用4-甲氧基苯酚和3，4-二氟代苯甲醛分別替換4-氯代苯酚和4-氟代苯甲醛。
實施例1(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步驟1.甲基(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羥基丙酸鹽的制備對中間體1(2.6g，10mmol)、中間體9(3.9g，15mmol)、醋酸鈀(90mg，0.04mmol)、雙(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0,06mmol)和磷酸鉀(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物進行脫氣，并于N2下在100℃加熱16小時。用醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物并通過一小段硅膠過濾，得到標題粗產(chǎn)物，直接用于下一步驟。
步驟2.(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羥基丙酰胺的制備將步驟1所得粗產(chǎn)物的甲醇(35mL)溶液冷卻到0℃并用氨氣飽和。該溶液在25℃下保存2天后提濃。剩余物在硅膠上進行色譜層析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。將醋酸乙酯級分進行提濃得到標題化合物。
步驟3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將步驟2得到的酰胺(3.0g，7.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(35mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氫化鈉(60％的礦物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時，倒入冰水。用濃鹽酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌混合有機相，干燥并濃縮。剩余物通過硅膠色譜提純，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(b r.s，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.20(t，J＝2.5Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，6.87-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.5，1H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.62(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)494.9(M++1)。
實施例2(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
標題化合物的制備方法與實施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中間體10替換中間體9。
1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝12.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.47(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.8Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)447.9(M+1)。
實施例3(5R)-5-{3-[5-氟代-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
標題化合物的制備方法與實施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中間體11替換中間體9。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.941(s，1H)，6.940(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.55(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)465.0(M+1)。
實施例4(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步驟1.(2R)-5-[3-(4-乙?；?2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將中間體4(3.3g，10mmol)和醋酸鈉(2.5g，30mmol)溶解在三氟甲磺酸(30mL)中。所得到的深橙色溶液在55℃下攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物用醋酸乙酯稀釋并緩慢倒入冰中。分離出有機層并繼續(xù)用鹽水和NaHCO3水溶液洗滌。脫除溶劑得到標題粗產(chǎn)物。
步驟2.(2R)-5-[3-(4-羥基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將步驟1所得粗產(chǎn)物(3.7g，10mol)、間氯代過苯甲酸(70％，4.9g，20mmol)和重碳酸鈉(2.5g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入亞硫酸鈉水溶液(2N，100mL)并用二氯甲烷萃取。有機相用飽和重碳酸鈉水溶液洗滌并濃縮。將剩余物溶解于甲醇(50mL)并用氫氧化鉀(5N，10mL)處理。30分鐘后，用醋酸酸化甲醇溶液至pH 4并濃縮。剩余物用硅膠色譜提純，用含1％醋酸的4∶6的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到標題化合物。
步驟3.(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將步驟2得到的產(chǎn)物(0.34g，1.0mmol)、2，4-二氯代苯基硼酸(0.58g，3mmol)、醋酸銅(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子篩(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空氣下攪拌。16小時后，反應(yīng)混合物用二乙醚(24mL)稀釋并通過一小段硅膠過濾。濃縮濾液，并用準備好的逆向HPLC提純剩余物，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)7.32(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.58(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)485.9(M+1)。
實施例5(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
步驟1.乙基(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羥基-2-甲基丙酸鹽的制備將中間體6(3.6g，10mmol)、中間體9(3.9g，15mmol)、醋酸鈀(90mg，0.04mmol)、雙(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸鉀(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物進行脫氣，并于N2下在100℃加熱16小時。反應(yīng)混合物用醚(50mL)稀釋并通過一小段硅膠過濾，得到標題粗產(chǎn)物，直接用于下一步驟。
步驟2.(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備將步驟1所得粗產(chǎn)物的甲醇(35mL)溶液冷卻至0℃并用氨氣飽和。溶液在密封容器中于55℃下保存2天，然后濃縮。剩余物在硅膠上進行色譜層析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。將醋酸乙酯級分進行提濃得到標題化合物。
步驟3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備將步驟2得到的酰胺(2.7g，6.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(30mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(2.9g，18mmol)和氫化鈉(60％的礦物油分散液，0.72g，18mmol)。所得到反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時，倒入冰水。用濃鹽酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用鹽水洗滌混合有機相，干燥并濃縮。剩余物用硅膠色譜提純，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
實施例6(5S)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 標題化合物的制備方法與實施例5的1-3步相同，只是在步驟1用中間體7替換中間體6。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
實施例7(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 標題化合物的制備方法與實施例5的1-3步相同，只是在步驟1中用中間體10替換中間體9。
1HNMR(500MHz，CD3OH)δ7.17(t，J＝7.5，1H)，6.95(m，5H)，6.80-6.85(m，3H)，6.74(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.01(d，J＝14.0Hz，1H)，2.95(d，J＝14.0Hz，1H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.44(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)462.0(M++1)。
實施例8(5R)-5-{3-{4-[4-(三氟代甲氧基)苯氧基]-2-丙基苯氧基}苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步驟1.(5R)-5-[3-(4-羥基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備標題化合物的制備方法與實施例4的1-2步相同，只是在步驟1中用中間體8替換中間體4。
步驟2.將步驟1得到的產(chǎn)物(0.35g，1.0mmol)、4-(三氟代甲基)苯基硼酸(0.57g，3mmol)、醋酸銅(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子篩(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空氣下攪拌。16小時后，反應(yīng)混合物用二乙醚(24mL)稀釋并通過一小段硅膠過濾。濃縮濾液，并用準備好的逆向HPLC提純剩余物，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(m，3H)，6.73(m，2H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.23(s，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)516.1(M++1)實施例9(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(環(huán)丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步驟1.5-(4-氯代苯氧基)-2-氟代苯甲醛的制備 向冷卻到0℃、含有2，2，6，6-四甲基哌啶(5.1g，40mmol)的THF(150mL)溶液中加入正丁基鋰(己烷中的濃度為1.6M，25mL，40mmol)。所得溶液冷卻到-75℃，再加入含有4-氯-4’-氟代二苯醚(4.5，20mmol)的THF(40mL)。在-75℃保持1.5小時后，反應(yīng)混合物用二甲基甲酰胺(4.4g，60mmol)淬滅并加熱到0℃。將混合物倒入稀鹽酸(0.5N，200mL)并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脫除溶劑并用硅膠色譜提純，用1∶9的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.45(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2H)。
步驟2.甲基(2R)-2-羥基-3-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸鹽的制備 將步驟1產(chǎn)物(2.2g，10mmol)、中間體4(2.5g，10mmol)和Cs2CO3(5.9g，18mmol)在DMF(80mL)中的混合物在85℃下加熱6小時。反應(yīng)混合物倒入水(200mL)中，并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脫除溶劑并用硅膠色譜提純剩余物，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到標題化合物。
步驟3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備 按照實施例5的步驟2和步驟3的過程，將步驟2的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成標題化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，6.89-7.05(m，6H)，3.18(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，1.68(s，3H)。
MS(ESI，m/z)452.0(M++1)。
步驟4.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(環(huán)丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制備向含有步驟3產(chǎn)物(0.45g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入環(huán)丙基甲基鎂溴化物(Et2O中濃度為1.0M，2.5mL，2.5mmol)。將反應(yīng)混合物熱到0℃并用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅。分離出有機相并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用鹽水洗滌混合有機相，干燥并濃縮。將剩余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷卻到0℃，用三乙基硅烷(1.6g，10mmol)和三氟代醋酸(0.23mL，3.0mmol)處理。在0℃保持30分鐘然后，將混合物緩慢地倒入重碳酸鈉飽和水溶液(10mL)，然后按常規(guī)操作。用準備好的HPLC提出粗產(chǎn)物，得到標題化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(m，2H)，6.89(d，J＝8.5，2H)，6.82(m，2H)，6.73(t，J＝8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.61(m，1H)，2.86(d，J＝12.0Hz，1H)，2.82(d，J＝12.0Hz，1H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.85(m，1H)，0.38(m，2H)，0.04(m，2H)。
MS(ESI，m/z)478.0(M++1)。
實施例10(5R)-5-{3-[2-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 按照實施例9的過程來制備標題化合物，只是在步驟1中用4-氟-4’-甲氧基二苯醚替換4-氯-4’-氟代二苯醚，在步驟2中用中間體3替換中間體5。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.94(m，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.75(dd，J＝8.5Hz，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.43(d，J＝7.0Hz，2H)，1.70(s，3H)，0.92(m，1H)，0.42(m，2H)，0.10(m，2H)。
MS(ESI，m/z)460.1(M++1)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物 或其藥用可接受鹽，其中A是O或S；X是鍵或CH2；R1選自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被1-3個F取代；每個R2獨立地選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；每個R4獨立地選自鹵素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任選被1-3個F取代；每個R5獨立地選自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6選自C2-C5烷基、-CH2環(huán)丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中所述的R6取代基任選被1-3個F取代。m是0或1；n是1-3的整數(shù)；p是0-2的整數(shù)；和q是0-2的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個R4獨立地選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3和-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，和n是1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是一鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自n-C3H7、CH2環(huán)丙基和-C(＝O)C2H5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是n-C3H7。
10.根基據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是0或1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或CH3；每個R4獨立地選自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6選自n-C3H7、-CH2環(huán)丙基和-C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整數(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是O；R1是CH3；每個R4獨立地選自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0n是1或2；p是0或1。
13.藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受鹽，以及藥用可接受載體。
14.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物或其藥用可接受鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受鹽制備治療2型糖尿病的藥物的用途。
16.一種藥物組合物，包含(1)權(quán)利要求1化合物或其藥用可接受鹽；(2)選自下組的一種或多種化合物(a)PPARγ激動劑或部分激動劑；(b)雙胍；(c)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(e)胰島素或類胰島素；(f)磺酰脲(g)α-糖苷酶抑制劑(h)改善患者脂類曲線的治療劑，所述的治療劑選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)膽汁酸多價螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動劑，(v)膽固醇吸收抑制劑，(h)酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，(i)CETP抑制劑，和(j)酚類抗氧劑；(i)PPARα/γ雙受體激動劑；(j)PPARδ激動劑；(k)減肥化合物；(l)回腸膽汁酸輸送抑制劑；(m)抗炎癥制劑；(n)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-1；(p)GIP-1；和(q)GLP-1類似物；和(3)藥用可接受載體。
全文摘要
式(I)的苯氧基苯基和苯氧基芐基噁唑烷－2，4－二酮和噻唑烷－2，4－二酮是PPARγ的激動劑或部分激動劑，可用于治療和控制2型糖尿病的高血糖癥，以及通常與2型糖尿病有關(guān)血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和肥胖癥。
文檔編號A61P3/10GK1910163SQ200580002716
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者施國強, P·T·梅因克, J·F·德羅平斯基, 張勇 申請人:默克公司