專利名稱：一種合成伊班膦酸鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種伊班膦酸鈉的新的合成方法。
背景技術(shù)：
伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類藥物，是內(nèi)源性焦磷酸鹽的類似物；它能強烈地 抑制破骨細(xì)胞的活性和骨重吸收，療效確切、作用持久且副作用較小，逐漸成為治療惡性腫 瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛的首選藥。伊班膦酸鈉的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于由中間體化合物(III)與鹵代正戊烷反 應(yīng)后再水解及酸化制備得到伊班膦酸鈉；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于其包含以下步驟(a)、式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯與式(IV)化合物亞磷酸二烷基酯在式 (V)化合物催化下反應(yīng)得到化合物(III)；(b)、化合物(III)與化合物(VI)鹵代正戊烷反應(yīng)得到相應(yīng)的伊班膦酸烷基酯氫鹵酸 鹽；所述伊班膦酸烷基酯氫鹵酸鹽再在氫氧化鈉作用下水解得到伊班膦酸四鈉鹽，并采用 強酸調(diào)節(jié)至酸性，而得到式(I)化合物伊班膦酸鈉；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(b)中調(diào)節(jié)pH至 3. 8 4. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(b)中所述強酸 為鹽酸或硫酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(a)的反應(yīng)溶劑 選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或異丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(a)的反應(yīng)溫度 為60-108°C，優(yōu)選在溶劑的沸點回流反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(a)所述反應(yīng)催 化劑式V化合物用量為式(II)化合物N-甲基-β-丙氨酸甲酯摩爾量的5 25%;式(II) 化合物和式(IV)化合物的摩爾比為1 2至1 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(b)中化合物 (III)與化合物(VI)的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或異丁醇；化合物(III)與 化合物(VI)的反應(yīng)溫度為60-108°C，優(yōu)選在溶劑的沸點回流反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(b)中所述式(III)化合物和式(VI)化合物的摩爾比為1 1至1 2。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成伊班膦酸鈉的方法，其特征在于步驟(b)中所述伊班 膦酸烷基酯氫鹵酸鹽在氫氧化鈉水溶液中水解得到伊班膦酸四鈉鹽，其中氫氧化鈉的用量 與化合物(III)的摩爾比為5 8 1，反應(yīng)在回流下進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成伊班膦酸鈉的方法，由中間體化合物(III)與鹵代正戊烷反應(yīng)后再水解及酸化制備得到伊班膦酸鈉；式III中R1為C1～4的烷基。本法具有反應(yīng)步驟少、所用試劑毒性小、安全性好等特點。
文檔編號C07F9/38GK102093416SQ201110065239
公開日2011年6月15日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者何國新, 李德富, 王卓異, 黃安民 申請人:南京恒生制藥廠, 南京生命能科技開發(fā)有限公司