專利名稱：一種制備7-氯-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜卓-2,5-二酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯并氮雜卓類化合物的制備方法，具體地說是一種制備7-氯-2， 3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓_2，5- 二酮的新方法；該化合物可以用作中間體以制備加壓素拮抗劑藥物托伐普坦(Tolvaptan)。 7-氯_2，3，4，5-四氫-1!1-1-苯并氮雜卓-2，5-二酮(以下簡(jiǎn)稱化合物1)經(jīng)過若干步化學(xué)反應(yīng)可以得到一種重要的中間體7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(以下簡(jiǎn)稱化合物6)，化合物6通過拆分可得到其手性異構(gòu)體(R) -7-氯-5-羥基-2，3， 4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓(以下簡(jiǎn)稱化合物7)，化合物7可以作為制備一種新型加壓素拮抗劑藥物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中間體。化合物1、6、7的結(jié)構(gòu)如下 托伐普坦是一種高效低毒的精氨酸加壓素(AVP)拮抗劑，由Otsuka制藥公司研發(fā)成功并于2009年上市。其英文商品名為的Samsca (Tolvaptan)，化學(xué)名為 N44-[(5R)-7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲?；鵠_3_甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，化學(xué)名為 N-[4-[ (5R) -7-Chloro-5-hydroxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-l-benzazepine-l—carbonyl] -3—methylphenyl] -2_methylbenzamide0 分子結(jié)構(gòu)式如下精氨酸加壓素(AVP)是一種強(qiáng)效抗利尿激素，在調(diào)節(jié)游離水的吸收、體液滲透壓、 血容量、細(xì)胞收縮和血壓方面起關(guān)鍵作用。其各種作用由G蛋白結(jié)合的受體亞型VI、V2和 V3介導(dǎo)。充血性心衰(CHF)病人出現(xiàn)系統(tǒng)性血管收縮和稀釋性低鈉血癥，很大部分是由于循環(huán)AVP水平異常升高所致。精氨酸加壓素(AVP)的拮抗劑可以降低循環(huán)血液系統(tǒng)中的精氨酸加壓素(AVP)的濃度水平，進(jìn)而治療低鈉血癥。托伐普坦用于治療高容量性/等容量性低鈉血癥——包括伴有心衰、硬化癥、抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)的患者。該藥是唯一獲準(zhǔn)治療該癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。經(jīng)證實(shí)，托伐普坦可以在用藥后8 小時(shí)內(nèi)顯著增加患者體內(nèi)血鈉水平，并且這一效果可以保持長(zhǎng)達(dá)30天。托伐普坦的重要中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
背景技術(shù)：
,化合物權(quán)利要求
1. 一種制備7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓_2，5- 二酮的方法，其特征在于制備過程為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中所述溶劑選自甲苯和二氯甲焼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步中所述溶劑選自甲苯、吡啶和二氯甲烷，所述堿為吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸與對(duì)甲苯磺酰氯的物質(zhì)摩爾量之比為11 1. 3 ；所述堿的物質(zhì)摩爾量是對(duì)甲苯磺酰氯的物質(zhì)摩爾量的1. 1 1. 2倍；反應(yīng)溫度范圍為0°C到溶劑回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為5 10小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為室溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步在溶劑環(huán)境中完成，且溶劑選自甲苯、1，2-二氯乙烷和乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述第三步中所述縮合劑為多聚磷酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于所述第三步的反應(yīng)溫度為50°C 100°C，反應(yīng)時(shí)間范圍為0. 5 2小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為70°C 80°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述多聚磷酸的體積使用量與 4- (N- (4-氯苯基)-4- (4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的質(zhì)量之比為0. 9 1倍mL/g ； 所述溶劑的體積使用量與所用的4- (N- (4-氯苯基)-4- (4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的質(zhì)量之比為3 10倍mL/g。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并氮雜卓類化合物的制備方法，具體地說是一種制備7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-2，5-二酮的新方法；該化合物可以用作中間體以制備加壓素拮抗劑藥物托伐普坦(Tolvaptan)。其以4-氯苯胺為原料，第一步是4-氯苯胺與丁二酸酐在溶劑環(huán)境中反應(yīng)得到4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸；第二步是以對(duì)甲苯磺酰氯于溶劑環(huán)境中在堿的作用下得到4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸；第三步是4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸在縮合劑作用下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，同時(shí)脫去對(duì)甲苯磺?；?，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的工藝路線具有原料價(jià)廉易得，步驟少，工藝簡(jiǎn)單，便于在工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模上高收率高純度地獲得目標(biāo)產(chǎn)物的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D223/16GK102174016SQ20111005478
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者鄒華軍, 顧華平, 鮑繼勝 申請(qǐng)人:寧波人健藥業(yè)集團(tuán)有限公司