專利名稱：美西律氨基酸和肽前藥以及它們的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及美西律的多種氨基酸和肽前藥，以及所述前藥在改善美西律的藥代動力學一致性、治療神經(jīng)性疼痛和避免與美西律通常相關的不良胃腸道(GI)副作用中的用途。所述前藥還可以用來治療心律失常。
背景技術：
據(jù)估計，神經(jīng)性疼痛影響全球人口中的2.8-4.7% (Neuropathic PainNetwork and Pfizer Inc.，2006年調(diào)查)。神經(jīng)性疼痛被寬泛地分類為中樞神經(jīng)性疼痛或外周神經(jīng)性疼痛，其是由神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病所引起的或是來源于神經(jīng)系統(tǒng)自身損傷的疼痛，而不是由于諸如灼燒或肢體殘損的外部刺激而被神經(jīng)系統(tǒng)察覺到的疼痛。中樞神經(jīng)性疼痛的發(fā)生是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的損傷，并且可以由例如多發(fā)性硬化、脊髓損傷、中風或癌癥引起。外周神經(jīng)性疼痛是由外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的，所述外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷是由糖尿病、癌癥、HIV感染、腕管綜合征和皰疹后神經(jīng)痛、截肢(幻肢痛)、背部損傷、腿部潰瘍和手術醫(yī)源性損傷所導致的。通過七個主要的藥物市場，近期的報道估計，大約3760萬患者遭受中樞神經(jīng)性疼痛，而大約1700萬遭受外周神經(jīng)性疼痛(Neuropathic Pain Networkand Pfizer hc，2006 年調(diào)查)。神經(jīng)性疼痛的癥狀包括灼燒、閃痛、刺痛或電擊類型的感覺。其它常見的神經(jīng)性疼痛癥狀是異常性疼痛(由通常無痛的刺激引起的疼痛)、感覺過敏(對輕微的接觸表現(xiàn)出過大的反應)和痛覺過度(即使在疼痛的誘因消除后仍感覺到持續(xù)疼痛)以及觸物感痛(不正常且令人不舒服的麻感或針刺感)。神經(jīng)性疼痛在某些患者人群中更常見。例如，高達四分之一的糖尿病患者和三分之一的癌癥患者遭受這種疼痛。此外，超過半數(shù)的帶狀皰疹的患者遭受皰疹后神經(jīng)痛， 并且三分之一的脊髓損傷患者遭受神經(jīng)性疼痛的影響(Neuropathic Pain Network and Pfizer Inc，2OO7 年調(diào)查)。目前，對于神經(jīng)性疼痛的有效治療很少。普瑞巴林、加巴噴丁、度洛西汀(一種血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)抗抑郁藥)、Δ9四氫大麻酚和利多卡因貼劑(用于局部治療皰疹后神經(jīng)痛)是目前可利用的治療選擇中的一些。然而，每種藥物都有其自身的明顯局限性。例如，普瑞巴林具有明顯的不良CNS作用。導致普瑞巴林斷服的最常見的副作用是眩暈和嗜睡。以較高劑量普瑞巴林治療的患者中的高達30%發(fā)生這兩種副作用(FDA標注)。就加巴噴丁而言，其口服生物利用度與劑量不成比例，即當劑量提高時，生物利用度降低。在給予900、1200、2400、3600和480011^/天的加巴噴丁之后，觀察到大約 60%、47%、34%、33%和27%的生物利用度(FDA標注)。20-40%的度洛西汀治療患者發(fā)生惡心，并且治療的患者有自殺傾向(FDA標注)。A9四氫大麻酚具有明顯的成癮傾向(DEA 分類)。美西律，(rac)-1- ，6-二甲苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽(結構如下)，是鈉通道阻滯劑，因此其具有局部麻醉特性(Scholz A (2002) Brit. J Anaethesia89，52-61)。首先發(fā)現(xiàn)美西律可用作IB類抗心律失常藥，并且其至今仍用于治療心律失常。目前，該藥物以150mg、200mg或250mg的膠囊提供，并且適應癥是治療室性心律失常。與美西律給藥相關的最常見的副反應是上胃腸道不適(FDA標注)。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1是氫，且R2選自
3.如權利要求2所述的化合物，其中R2是
4.如權利要求1所述的化合物，其中R2是氫且R1是
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R3都為氫。
6.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R3均獨立地選自未取代的C1-6焼基。
7.如權利要求4-6中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R4均為氫或Cy烷基。
8.如權利要求4-6中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R5均為氫或Cy烷基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中每個R5都為氫。
10.如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述式(I)的化合物不是以下化合物之一丙氨酸_(rac)美西律酰胺；β -甲氧基天冬氨酸_(rac)美西律酰胺；α -甲氧基天冬氨酸_(rac)美西律酰胺；天冬酰胺_(rac)美西律酰胺；甘氨酸_(rac)美西律酰胺；亮氨酸_(rac)美西律酰胺；蛋氨酸_(rac)美西律酰胺；(rac)蛋氨酸_(rac)美西律酰胺；苯丙氨酸_(rac)美西律酰胺；或丙氨酸甘氨酸甘氨酸_(rac)美西律酰胺；或色氨酸(rac)美西律。
11.如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有一個前藥部分，并且所述前藥部分具有1、2或3個氨基酸，其中n2是1、2或3。
12.如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa均獨立地為氨基酸側鏈，其中氨基酸殘基含有1-20個碳原子或所述殘基是氫。
13.如權利要求12所述的化合物，其中Raa是天然存在的氨基酸。
14.式(I)的化合物，其選自 美西律肌氨酸酰胺；美西律蘇氨酸酰胺；美西律組氨酸酰胺；美西律絲氨酸酰胺；美西律2-甲基β丙氨酸酰胺；美西律甘氨酸酰胺；美西律谷氨酰胺酰胺；美西律環(huán)丙基甘氨酸酰胺；美西律β氨基丙氨酸酰胺；美西律煙酸酰胺；美西律瓜氨酸酰胺；美西律異煙酸酰胺；美西律高精氨酸酰胺；美西律精氨酸酰胺；美西律谷氨酸酰胺；以及美西律S-甲基-氯化蛋氨酸酰胺。
15.式(I)的化合物，其用于醫(yī)療。
16.式(I)的化合物，其用于治療疼痛和/或心律失常，并且與美西律相比，其伴隨的不良胃腸道副作用降低。
17.如權利要求16所述的化合物，其中與美西律給藥相關的GI副作用選自嘔吐、惡心、腹瀉和腹部不適。
18.包含式(I)的化合物和一種或多種藥學賦形劑的組合物。
19.式(IA)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
20.如權利要求19所述的式(IA)的化合物，其中n2為1。
21.如權利要求19或20所述的式(IA)的化合物，其中Raa是天然的氨基酸側鏈。
22.式(IA)的化合物，其選自美西律哌可酸酰胺和美西律二甲基甘氨酸酰胺。
23.權利要求19-22中任一項所述的式(IA)的化合物，其用于治療疼痛和/或心律失
全文摘要
本發(fā)明涉及具有氨基酸或肽的美西律(以及美西律的活性代謝物)的前藥和包含這類前藥的藥物組合物。還提供了利用上述前藥提供疼痛緩解、治療心律失常、降低與美西律相關的不良GI副作用、提高美西律的生物利用度以及提高美西律的藥代動力學的可重復性。本文還描述了合并賴氨酸或精氨酸殘基的寡肽，所述賴氨酸或精氨酸殘基是直接連接的或通過甘氨酸殘基間接連接的。
文檔編號C07C275/16GK102596896SQ201080036350
公開日2012年7月18日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權日2009年6月24日
發(fā)明者伯納德·T·戈爾丁, 理查德·富蘭克林, 羅伯特·G·泰森 申請人:夏爾有限責任公司