專利名稱：厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及結構式I所示厄洛替尼(erlotinib)或其藥學上可接受的鹽的制備工藝。本發(fā)明涉及制備三氟乙酸厄洛替尼的工藝。本發(fā)明還涉及三氟乙酸厄洛的一種新晶型， 命名為E型，及其制備工藝。本發(fā)明還涉及由三氟乙酸厄洛替尼制備鹽酸厄洛替尼的工藝。
背景技術：
結構式I所示厄洛替尼，化學名為N-(3_乙炔基苯基)-6，7_ 二甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，用于治療至少一次化療失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，其與吉西他賓聯(lián)合是局部晚期、不可切除或轉移性胰腺癌的一線療法。
權利要求
1.制備結構式I所示厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽的工藝，
2.如權利要求1所述的工藝，還包括添加酸催化劑，所述酸催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲酸。
3.如權利要求1所述的工藝，還包括加熱所得混合物使之在30°C至135°C之間的溫度回流。
4.如權利要求1所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物的烷基含1至6個碳原子。
5.如權利要求4所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物是原甲酸三乙酯。
6.如權利要求1所述的工藝，其中，厄洛替尼的藥學上可接受的鹽通過在合適溶劑中用酸處理厄洛替尼來制備。
7.制備三氟乙酸厄洛替尼的工藝，所述工藝包括a)用三氟乙酸處理厄洛替尼堿；和b)分離三氟乙酸厄洛替尼。
8.如權利要求7所述的工藝，其中，所述厄洛替尼堿在有機溶劑中溶解或漿化，或者所述厄洛替尼堿已經事先在有機溶劑中經處理而成為溶液形式。
9.如權利要求7所述的工藝，其中，用三氟乙酸處理厄洛替尼堿的溫度約為20°C至回流溫度。
10.如權利要求7所述的工藝，其中，分離三氟乙酸厄洛替尼采用過濾、去溶劑、分層、 離心、濃縮、蒸溜，或它們的組合。
11.制備三氟乙酸厄洛替尼的工藝，所述工藝包括a)混合2-氨基-4，5-二O-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和結構式IV所示化合物，其中R是烷基；HC (OR) 3 結構式IVb)將步驟a)所得混合物與三氟乙酸接觸；和c)分離三氟乙酸厄洛替尼。
12.如權利要求11所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物的烷基含1至6個碳原子。
13.如權利要求12所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物含原甲酸三乙酯。
14.如權利要求11所述的工藝，其中，三氟乙酸在約20°C至約回流的溫度滴加。
15.如權利要求11所述的工藝，其中，步驟b)還包括回流約1小時至約48小時。
16.如權利要求11所述的工藝，其中，三氟乙酸厄洛替尼的分離采用過濾、去溶劑、分層、離心、濃縮、蒸餾，或它們的組合。
17.三氟乙酸厄洛替尼E型，其XRPD圖如

圖1所示。
18.三氟乙酸厄洛替尼E型，特征在于其粉末XRD圖具有處于約6.43 士 0.2 θ、 16. 73士0. 2 θ、22· 55士0· 2 θ、25· 72士0· 2 θ、禾口 26. 25士0· 2 θ 的 2 θ 峰值。
19.權利要求18所述的三氟乙酸厄洛替尼E型，具有處于6.00士0. 2 θ、 7. 92 士 0. 2 θ ,12. 94 士 0. 2 θ ,15. 74 士 0. 2 θ、20· 52 士 0. 2 θ、20· 90 士 0. 2 θ、21· 43 士 0. 2 θ、 23. 54士0. 2 θ、25. 25士0. 2 θ、26. 50士0. 2 θ 和 26. 75士0. 2 θ 的 2 θ 值。
20.制備三氟乙酸厄洛替尼E型的工藝，所述工藝包括a)用三氟乙酸處理厄洛替尼堿；和b)分離三氟乙酸厄洛替尼。
21.如權利要求20所述的工藝，其中，厄洛替尼堿在有機溶劑中溶解或漿化。
22.如權利要求20所述的工藝，其中，用三氟乙酸處理厄洛替尼堿的溫度約為20°C至回流溫度。
23.如權利要求20所述的工藝，其中，三氟乙酸厄洛替尼的分離采用過濾、去溶劑、分層、離心、濃縮、蒸餾，或它們的組合。
24.制備三氟乙酸厄洛替尼E型的工藝，所述工藝包括a)混合2-氨基-4，5-二O-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和結構式IV所示化合物，其中R是烷基；HC (OR) 3 結構式IVb)將步驟a)所得混合物與三氟乙酸接觸；和c)分離三氟乙酸厄洛替尼。
25.如權利要求M所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物的烷基含1至6個碳原子。
26.如權利要求25所述的工藝，其中，結構式IV所示化合物含原甲酸三乙酯。
27.如權利要求M所述的工藝，其中，三氟乙酸是在約20°C至約回流的溫度滴加。
28.如權利要求M所述的工藝，其中，步驟b)還包括回流約1小時至約48小時。
29.如權利要求M所述的工藝，其中，三氟乙酸厄洛替尼E型的分離采用過濾、去溶劑、 分層、離心、濃縮、蒸餾，或它們的組合。
30.制備鹽酸厄洛替尼的改進工藝，所述工藝包括a)用氯化氫處理三氟乙酸厄洛替尼；和b)分離鹽酸厄洛替尼。
31.如權利要求30所述的工藝，其中，步驟a)還包括在溶劑中處理三氟乙酸厄洛替尼， 所述溶劑選自醇、水或它們的混合物。
32.如權利要求30所述的工藝，其中，所述氯化氫選自氯化氫氣體或鹽酸溶液。
33.如權利要求30所述的工藝，其中，步驟a)在約20°C至約40°C的溫度進行。
34.如權利要求30所述的工藝，其中，鹽酸厄洛替尼的分離采用過濾、去溶劑分層、離心、濃縮、蒸餾，或它們的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備結構式I所示厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽的工藝。本發(fā)明還涉及制備三氟乙酸厄洛替尼的工藝。本發(fā)明還涉及三氟乙酸厄洛替尼的一種新晶型，在此命名為E型，及其制備工藝。本發(fā)明還涉及由三氟乙酸厄洛替尼制備鹽酸厄洛替尼的工藝。
文檔編號C07D239/94GK102438995SQ201080023205
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權日2009年3月26日
發(fā)明者A·文帕里, B·穆魯格桑, M·帕拉薩德, R·K·薩普, S·沙希亞納拉亞納 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司