專利名稱：硫酸頭孢喹肟的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種動(dòng)物專用抗生素原料藥合成新工藝，特 別涉及一種硫酸頭孢喹肟的合成新方法頭孢喹肟是德國(guó)赫斯特公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的第四代動(dòng)物專用頭孢類抗生 素，于1993年首次批準(zhǔn)上市，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、吸收快、低毒性、低殘留等特點(diǎn)， 是國(guó)家二類新獸藥。為了克服了前三代頭孢類抗生素對(duì)革蘭氏陽性菌效能強(qiáng)，對(duì)陰性菌作 用相對(duì)較弱的缺點(diǎn)，動(dòng)物專用第四代頭孢菌素類抗生素頭孢喹肟具有吸收快，達(dá)峰時(shí)間短， 生物利用度較高的特點(diǎn)。鑒于第四代頭孢類抗生素以其強(qiáng)抗菌活性、高治愈率、低復(fù)發(fā)性， 國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的需求量將日益擴(kuò)大。目前，頭孢喹肟的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩條。其共同點(diǎn)都是以7-ACA為起始 原料，不同點(diǎn)是與5，6，7，8_四氫喹啉和氨噻肟酸(或其活性物質(zhì))反應(yīng)順序不同。其合成 路線如下所示線路一
權(quán)利要求
1. 一種硫酸頭孢喹肟的合成方法，其特征在于采用GCLE為起始原料制備，步驟如下1)向反應(yīng)釜中加入有機(jī)溶劑、GCLE和碘化鉀，于室溫及TLC監(jiān)控反應(yīng)下攪拌反應(yīng)3 5小時(shí)，降溫至-10°C以下，滴加5，6，7，8-四氫喹啉/有機(jī)溶劑的混合液，攪拌反應(yīng)3小時(shí)， 滴加異丙醚，析出固體，抽濾，洗滌，真空干燥，得到化合物(7)；2)將化合物(7)加至二氯甲烷中，攪拌，冷卻至0°C，滴加有機(jī)堿，加畢降溫至-10°C， 滴加五氯化磷/ 二氯甲烷溶液，保持反應(yīng)液-io°c反應(yīng)1小時(shí)，再滴加甲醇/苯酚的混合液， TLC監(jiān)測(cè)下攪拌3 5小時(shí)，向其中加入冷水進(jìn)行萃取，分相，有機(jī)相再用水萃取，合并水相， 溶劑萃取，活性炭脫色，過濾，濾液用25 28%氨水調(diào)pH至2. 0 2. 5，丙酮析晶，冰鹽浴 攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)后，過濾并干燥得到化合物(8)；3)將上述化合物(8)加至有機(jī)溶劑中，冰鹽浴降溫至5°C以下滴加有機(jī)堿至溶清，再加 入1. 1倍化合物(8)物質(zhì)量的氨噻肟側(cè)鏈活性酯，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入純水萃取兩次，合 并水相，加入EDTA-2Na，活性炭，攪拌5分鐘，過濾，加硫酸調(diào)pHl. 5，滴加乙醇析晶，抽濾，洗 滌，真空干燥，得到硫酸頭孢喹肟；所述的化合物(J)為 O 人 o^r^化合物⑶為(/ VCOO-其中步驟1)中GCLE和KI的摩爾比為1 1. 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟1)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一種或任意兩者的 混合；所述步驟1)中降溫至-10°C以下；所述步驟1)中5，6，7，8_四氫喹啉/有機(jī)溶劑的 比例為 1 5 1 10(g V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；所述步驟1)中降溫 至-15°C -10°C;所述步驟1)中5，6，7，8-四氫喹啉/有機(jī)溶劑的比例為1 8 (g V)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于 所述步驟2)中有機(jī)堿為吡啶或甲基吡啶或三乙胺中的-4中或任意兩者的混合；所述步驟2)中五氯化磷/ 二氯甲烷溶液的比例為1 5 1 10(g V)；所述步驟2)中甲 醇/苯酚溶液的比例為0.5 1 2 1(V V)；所述步驟2)中萃取溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步驟2)中有機(jī)堿吡啶；所述步驟2)中五氯化磷/ 二氯甲烷溶液的比例為 1 8(g V)；所述步驟2)中甲醇/苯酚溶液的比例為1 1(V V)；所述步驟2)中萃 取溶劑為乙酸丁酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟3)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙腈中的一種或任意兩者的 混合；所述步驟3)中冰鹽浴降溫至5°C以下；所述步驟3)中有機(jī)堿為吡啶、甲基吡啶、三乙 胺中的一種或任意兩者的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于所述步驟3)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液；所述步驟3)中冰鹽 浴降溫至0°C 5°C ；所述步驟3)中有機(jī)堿為三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種動(dòng)物專用抗生素原料藥合成新工藝，特別涉及一種硫酸頭孢喹肟的合成新方法，以GCLE為起始原料，C-3位氯甲基中氯由碘取代后，與5，6，7，8-四氫喹啉反應(yīng)，通過制得中間體(7)，在五氯化磷和苯酚作用下先后脫去C-7位氨基保護(hù)和C-4位羧基保護(hù)，在三乙胺存在下與AE-活性酯反應(yīng)，制得硫酸頭孢喹肟。有效解決了原工藝路線反應(yīng)條件要求苛刻，反應(yīng)體系復(fù)雜，分離純化困難，產(chǎn)品純度和色澤均不理想等難題，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，質(zhì)量高，原輔料價(jià)廉易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/46GK102002058SQ20101053292
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者張振安, 李建國(guó), 李樹英, 杜希兵, 王玲 申請(qǐng)人:山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司