專利名稱：獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型獸藥麻醉劑的合成方法，具體涉及一種獸藥麻醉劑鹽酸地托 咪啶鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
新型獸用麻醉劑主要成分為鹽酸地托咪啶鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)為[4-[(2，3_ 二甲基苯 基)甲基]-I-H-咪唑鹽酸鹽.該藥對(duì)多種動(dòng)物具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，尤其對(duì)馬和牛效果更 佳。該藥同可樂(lè)定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine) —樣，也屬于中樞α 2腎上腺素能受體興奮 劑。由于其藥性良好被廣泛推廣，存在巨大的潛在市場(chǎng)。目前，4- [ (2，3- 二甲基苯基)甲基]-I-H-咪唑鹽酸鹽的合成國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道文 獻(xiàn)，國(guó)外有多個(gè)專利報(bào)導(dǎo)其制備方法，具體如下專利US 4443466，報(bào)道其合成工藝，以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯為 起始原料，經(jīng)過(guò)親核加成，上保護(hù)劑，還原，再降解成鹽制得。但反應(yīng)較為繁瑣，操作困難，生 產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)，不利于生產(chǎn)。專利US 4584383，以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯為起始原料，經(jīng)過(guò)親 核加成，選擇性還原，再通過(guò)鹽酸異丙醇成鹽制得。還原反應(yīng)所需價(jià)格昂貴的鈀炭催化劑， 增加了成本，且收率為30%，較低，因此較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。專利WO 2006/108910，以1-苯基-5-(2，3_ 二甲基溴苯)咪唑起始原料，經(jīng)過(guò)鈀 碳還原，再用鹽酸異丙醇進(jìn)行成鹽制得。該法雖然收率較高，但用到的原料1-苯基-5-(2， 3_ 二甲基溴苯)咪唑價(jià)格較高，而且也使用了較為昂貴的鈀碳還原劑，而且該還原反應(yīng)速 度很慢，且需加壓，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。上述技術(shù)的不足之處是，反應(yīng)繁瑣，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，收率低，價(jià)格較高，且原料來(lái)源 有限，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種能獲得較高收率、高純度、低成本的新 型獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，所述 方法是以IH-咪唑-4羧酸酰胺和2，3- 二甲基溴苯為起始原料，經(jīng)過(guò)格氏親核加成，烏爾 夫-凱惜納爾_黃鳴龍還原，再成鹽酸鹽制得成品，本發(fā)明的合成方法分三步進(jìn)行第一步格氏、親核加成
由2，3_ 二甲基溴苯和鎂片制備成格氏試劑，再與IH-咪唑-4羧酸酰胺進(jìn)行親核 加成制得化合物I。所用的格氏試劑的溶劑可以是四氫呋喃、乙醚等醚類有機(jī)溶劑，最好 是四氫呋喃，溶劑的使用量為鎂片的3-10倍重量，最好在5-7倍的范圍內(nèi)。親核加成的反 應(yīng)的有機(jī)溶劑可以是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有機(jī)溶劑，最好是甲苯，溶劑的使用量為 IH-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍重量，最好在13-17倍的范圍內(nèi)。結(jié)束后處理可用弱酸調(diào) 節(jié)PH值至中性，如檸檬酸、氯化銨、醋酸銨、硫酸銨等，最好是氯化銨。第二步烏爾夫-凱惜納爾_黃鳴龍還原
權(quán)利要求
一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于所述方法是以1H 咪唑 4羧酸酰胺和2，3 二甲基溴苯為起始原料，經(jīng)過(guò)格氏親核加成，烏爾夫 凱惜納爾 黃鳴龍還原，再成鹽酸鹽制得成品，其具體方法分三步進(jìn)行第一步格氏、親核加成由2，3 二甲基溴苯和鎂片制備成格氏試劑，再與1H 咪唑 4羧酸酰胺進(jìn)行親核加成制得化合物I；第二步烏爾夫 凱惜納爾 黃鳴龍還原由化合物I經(jīng)還原劑進(jìn)行選擇性還原得還原物II；第三步成鹽酸鹽由還原物II經(jīng)鹽酸成鹽制得產(chǎn)品。FSA00000260455800011.tif,FSA00000260455800012.tif,FSA00000260455800013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 所述具體方法如下第一步格氏、親核加成將由2，3_ 二甲基溴苯和鎂片制備成格氏試劑加入含有IH-咪唑-4羧酸酰胺的有機(jī)溶 劑I中，在溫度為50-110°C下反應(yīng)2-4h，反應(yīng)進(jìn)行完全后，降至室溫后加入弱酸溶液破壞多 余的格氏試劑，調(diào)節(jié)PH值至中性后分層，減壓蒸餾去除多余有機(jī)溶劑I即獲得中間化合物 I ；第二步烏爾夫_凱惜納爾_黃鳴龍還原將無(wú)機(jī)堿加入含有化合物I的有機(jī)溶劑II中，升溫至60-80°C溶清后，再加入還原劑， 進(jìn)一步升溫至110°c保溫反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓蒸餾去除多余的有機(jī)溶劑II，加 去離子水結(jié)晶得還原物Π粗品；第三步成鹽酸鹽將稀鹽酸滴加至含有還原物II的有機(jī)溶劑III中，25-40°C下反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完成 后，緩慢降溫至0-5°C析晶，2-4小時(shí)抽慮得產(chǎn)品鹽酸地托咪啶鹽粗品，粗品再經(jīng)過(guò)乙醇重結(jié)晶得至丨J精品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第一步中，所述有機(jī)溶劑I是吡啶，乙醇，甲苯，二氯甲烷等有機(jī)溶劑的一種；所述有機(jī)溶劑 I的重量為原料的IH-咪唑-4羧酸酰胺的10-30倍；所述的弱酸溶液是檸檬酸、氯化銨、醋 酸銨、硫酸銨水溶液中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 所述有機(jī)溶劑I的重量為原料的IH-咪唑-4羧酸酰胺的5-7倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第二步中，所述有機(jī)溶劑II是甲醇、乙醇、乙二醇、甲苯、吡啶中的一種，該有機(jī)溶劑II為化 合物I的2-10倍重量。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第二步中，所述化合物I粗品與還原劑的投料摩爾比為化合物I粗品還原劑=1 1 2，所述還原試劑是水合胼、鈀碳、鋅汞齊、異丙醇鋁硼氫化鈉中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第三步中，所述還原物II粗品與稀鹽酸的投料摩爾比為還原物II粗品稀鹽酸=1 1 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 所述稀鹽酸是HC1、鹽酸乙醇和鹽酸異丙醇中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第三步中，所述有機(jī)溶劑III是甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種，所述有機(jī)溶劑III重量 為還原物II的5-20倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，其特征在于 第一步中所用的格氏試劑的溶劑為四氫呋喃或醚類有機(jī)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法。其特征在于所述方法是以1H-咪唑-4羧酸酰胺和2，3-二甲基溴苯為起始原料，經(jīng)過(guò)格氏親核加成，烏爾夫-凱惜納爾-黃鳴龍還原，再成鹽酸鹽制得成品。本發(fā)明方法獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法，反應(yīng)步驟少、周期短、產(chǎn)品收率較高，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上、成本低。適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/58GK101941944SQ201010274920
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者徐志遠(yuǎn), 朱一寬, 詹賜榮, 高桂祥 申請(qǐng)人:江陰希迪醫(yī)藥科技有限公司