哌啶鎓季鹽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的1-烷基-1-甲基-4-[(2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌 啶鐵齒化物和含有1-燒基-1-甲基_4_[ (2, 2_二苯基_2_丙氧基）乙醜氧基]哌啶鐵齒 化物作為活性組分的藥物組合物。更特別地，涉及燒基丙哌維林鐵（propiverinium)鹵化 物，其是作用于外周（periphery)而不是腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR)的非選擇 性拮抗劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-甲基_4_[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌啶鹽酸鹽（丙哌維林鹽酸 鹽）是一種非選擇性外周抗膽堿能藥物，其對(duì)mAChR亞型M1-M5具有親和性。目前用于治 療具有由膀胱過度活動(dòng)癥或由脊髓損傷引起的泌尿問題的人群。其通過阻止膀胱肌肉痙攣 起作用，從而有助于減少尿失禁的發(fā)作或減少膀胱痙攣可造成的緊迫感。
[0003] 丙哌維林鹽酸鹽可以以每天施用兩次的15mg立即釋放片劑，或每天施用一次的 3〇mg緩釋膠囊來獲得，使得丙哌維林鹽酸鹽活性組分根據(jù)上述指示每天30mg的推薦劑量 來施用。然而，像丙哌維林這樣的抗膽堿能藥物還可以用于一系列其它病癥的治療。
[0004] 在慢性阻塞性肺?。–0PD)和哮喘中，膽堿能機(jī)制有助于增加限制氣流的支氣管 收縮和粘液分泌（BuelsKS,FryerAD.HandbExpPharmacol. 2012 ;208，： 317-41)。
[0005] 在源自上皮的癌癥中和內(nèi)皮癌中，對(duì)于黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺 癌和腦癌，已經(jīng)顯示出毒蕈堿激動(dòng)劑刺激生長的能力，表明M3拮抗劑也能抑制這些腫瘤的 生長（SpindelER.HandbExpPharmacol. 2012 ;208, 451-468)。
[0006] 包被皮膚并包覆口腔和陰道粘膜表面的復(fù)層上皮由合成、分泌、降解和通過毒蕈 堿和煙堿受體對(duì)Ach作出響應(yīng)的角質(zhì)細(xì)胞組成，毒蕈堿和煙堿受體在其發(fā)育的每個(gè)階段表 達(dá)為mAChR亞型的獨(dú)特組合。阻斷mAChR的藥物，例如丙哌維林鹽酸鹽，具有治療患非治愈 性創(chuàng)傷、粘膜皮膚癌、以及各種自身免疫性疾病和炎癥的潛力。用毛果蕓香堿對(duì)于天皰瘡的 成功治療和由于系統(tǒng)的阿托品治療引起牛皮癬的消失說明這種治療方法是有效的（Grando S.A.HandbExpPharmacol. 2012 ;208, 429-450)。
[0007] 具有丙哌維林鹽酸鹽性質(zhì)的抗膽堿能藥物還可以用于治療流涎（ArbouwM.E.et al.Neurology. 2010年 4月 13 日；74/15, ： 1203-1207)和梅尼埃病。
[0008] 此外，具有丙哌維林鹽酸鹽性質(zhì)的抗膽堿能藥應(yīng)該拮抗乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEI)的外周劑量限制副作用，并因此能夠使用更高并從而更有效劑量的AchEI來治 療阿爾茨海默型癡呆、術(shù)后精神錯(cuò)亂、輕度認(rèn)知功能障礙（MCI)，和相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)尚膽喊能綜合癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明源自觀察到CNS不良事件與mAChR拮抗劑尤其相關(guān)，因?yàn)槎巨A受體在CNS 中是顯著的，并在記憶、警覺、解決問題、刺激和響應(yīng)處理中起著重要作用。然而令人吃驚的 是，認(rèn)知功能障礙傳統(tǒng)上沒有用毒蕈堿受體拮抗劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)（綜述參見Kessler等，2011;PlosOne，第 6 卷，第 2 期，e26728, 2011 年 2 月-www.plosone.org)。然而，Perry 等（2003)發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏?。ˋD)的發(fā)病率增加與帕金森氏病患者長期服用mAChR拮抗 劑有關(guān)，這引起了對(duì)慢性抗毒蕈堿治療可能增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)或加速AD發(fā)病的關(guān)注。腦中 膽堿詰抗功能已經(jīng)顯示導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，并可引起癡呆（Paquette等，2011)。此外，在阿 爾茨海默氏病的小鼠滔蛋白病變病理模型中，發(fā)現(xiàn)在腦中毒蕈堿受體的拮抗加速神經(jīng)變性 過程并增加炎癥（Yoshiyama等，2012)。
[0010] 盡管丙哌維林鹽酸鹽是一種基本外周作用的抗膽堿能藥物，但是當(dāng)其需要高劑量 施用時(shí)出現(xiàn)了一些顧慮。
[0011] 因而，本發(fā)明提供了新的丙哌維林的季鹽，其相對(duì)于丙哌維林鹽酸鹽，具有小得多 的親脂性，并因此不會(huì)穿過血腦屏障（BBB)。
[0012] 出人意料的是，發(fā)現(xiàn)丙哌維林的季銨化不涉及對(duì)毒蕈堿受體的親和性的損失；相 反，新的1_燒基_1 _甲基_4_[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）乙酰氧基]哌啶鐵齒化物（燒基 丙哌維林鑰鹵化物）顯示出對(duì)于所有mAChR亞型M1-M5，具有至少與丙哌維林鹽酸鹽相同的 親和性。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明提供了新穎的如式（I)所不的I-燒基甲基-4_[ (2, 2-二苯基_2_丙 氧基）乙醜氧基]喊陡鐵齒化物
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)所示的1-燒基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽晚鐵 面化物
其中X是選自氯、漠和艦的面素原子，A化是（C1-C4)燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)所示的1-燒基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其中Mk是甲基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)所示的1-燒基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其是1,1-二甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽 晚鐵艦化物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)所示的1-燒基-1-甲基-4-[化2-二苯基-2-丙氧基） 己酷氧基]嗽晚鐵面化物，其是1,1-二甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽 晚鐵漠化物。
5. -種制備權(quán)利要求1的1-燒基-1-甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基] 嗽晚鐵面化物的方法，其包括將1-甲基-4-[ (2, 2-二苯基-2-丙氧基）己酷氧基]嗽晚堿 與式Alk-X的燒基面化物反應(yīng)，其中Mk是（C1-C4)燒基和X是選自氯、漠和艦的面素。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式Mk-X的燒基面化物中，A化是甲基。
【專利摘要】本發(fā)明提供了新的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物和包含1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物作為活性組分的藥物組合物。這些產(chǎn)物是作用于外周而不是腦中的非選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑。
【IPC分類】C07D211-54, C07D211-40
【公開號(hào)】CN104603108
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380042085
【發(fā)明人】K·E·克拉倫斯-史密斯, T·N·蔡斯
【申請(qǐng)人】才思制藥公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年7月30日
【公告號(hào)】CA2881182A1, EP2882711A1, US20150203452, WO2014025569A1