4-哌啶基-1h-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于應(yīng)用化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，主要設(shè)及一種4-嗽晚基-1H-化咯-3-甲酯胺類 化合物鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，雜環(huán)化合物由于結(jié)構(gòu)多變、活性高、毒性低而成為醫(yī)藥和農(nóng)藥創(chuàng)新的主 流，為數(shù)眾多的新品種正源源不斷地投入市場，且合成研究更趨向結(jié)構(gòu)復(fù)雜的稠雜環(huán)、雙雜 環(huán)及多雜環(huán)化合物。嗽晚和化咯化合物都是具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng) 用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成研究。化咯燒系列衍生物，由于獨特的五元環(huán)結(jié)構(gòu)及氮原子的特殊 性(對活體組織的親和性)，被廣泛應(yīng)用于多種原料藥及農(nóng)藥的合成。在化咯燒環(huán)的五個位 置上接上不同的取代基團，都可W得到比較有用的藥物中間體。例如化咯燒衍生物是合成 奎諾酬類抗菌藥物、降血壓藥物、降糖藥物及抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體。對他們的研究越來 越受到合成人員的重視。特別是催化立體選擇性合成多官能團化咯燒衍生物成為近年來國 內(nèi)外研究的熱點。嗽晚主要用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥和橡膠助劑，在農(nóng)藥行業(yè)主要用于合成稻田 除草劑嗽草丹，是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，非常具有發(fā)展前景。在醫(yī) 藥行業(yè)用于合成消化系統(tǒng)藥物鹽酸己酷羅沙替了，屯、血管疾病藥物雙密達(dá)莫等。在橡膠助 劑行業(yè)用于合成秋蘭姆類超級硫化促進(jìn)劑四硫化雙五亞甲基秋蘭姆，二硫代氨基甲酸鹽類 超級促進(jìn)劑五亞甲基二硫代氨基甲酸嗽晚鹽等。另外嗽晚還可W合成多種新型精細(xì)化工中 間體，許多產(chǎn)品都屬于新開發(fā)的小噸位、高附加值的醫(yī)藥、農(nóng)藥和助劑的中間體，如2-甲基 嗽晚、3-氨甲基嗽晚、4-哲基嗽晚等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種4-嗽晚基-1H-化咯-3-甲酯胺類化合物鹽酸鹽的合成 方法，該方法將化咯環(huán)3, 4位引入嗽晚基和酷胺基，反應(yīng)路線簡單易行、原料價廉易得、反 應(yīng)效率高、重復(fù)性好，且得到的化合物具有潛在的抗菌活性，水溶性高，有開發(fā)為新型醫(yī)藥 中間體的潛力。
[0004] 本發(fā)明實現(xiàn)上述技術(shù)目的采用的技術(shù)方案是；一種4-嗽晚基-1H-化咯-3-甲酯 胺類化合物鹽酸鹽的合成方法，包括W下步驟： 步驟一、4-(4-(l-Boc-嗽晚）基）-l-((2-(S甲基娃烷基）己氧基）甲基）-lH-化 咯-3-駿酸的合成 先取Boc-4-哲甲基嗽晚作為化合物I，將化合物I與草酷氯反應(yīng)，得到化合物II，Boc-4-嗽晚甲醒；然后化合物II與磯酷己酸S己醋反應(yīng)，得到化合物III，結(jié)構(gòu)式為
【主權(quán)項】
1. 一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：包 括以下步驟： 步驟一、4-(4-(l-Boc-哌啶）基）-1-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡 咯-3-羧酸的合成 先取Boc-4-羥甲基哌啶作為化合物I，將化合物I與草酰氯反應(yīng)，得到化合物 II，Boc-4-哌啶甲醛；然后化合物II與磷酰乙酸三乙酯反應(yīng)，得到化合物III，結(jié)構(gòu)式為
然后再將化合物III與對甲基苯磺酰甲基異腈反應(yīng)，得到化合物 IV，4-(4-(I-Boc-哌啶）基）-1Η-吡咯-3-羧酸乙酯；化合物IV在氫化鈉作用下與2-(三 甲硅烷基）乙氧甲基氯反應(yīng)生成化合物V，4-(4-(l-Boc-哌啶）基）-1-((2-(三甲基硅 烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡咯-3-羧酸乙酯；最后，化合物V經(jīng)水解得到化合物VI，即 4-(4-(l-Boc-哌啶）基）-1-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡咯-3-羧酸，備 用； 步驟二、4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成 將步驟一得到的化合物VI與胺基化合物反應(yīng)生成化合物W，4-(4-(l-Boc-哌啶） 基）-1-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物；然后將化合物 W脫去（2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基，得到化合物W，結(jié)構(gòu)式為
;化合物VDI脫去Boc基團得到化合物IX，即4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類鹽酸鹽，結(jié)構(gòu) 式為
，其中R基為為乙基、N-甲基-N-乙基、叔丁基、甲基環(huán)丙烷、異 丙烷、乙基異丙烷、醇羥基、嗎啉環(huán)、甲基吡啶。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物I與草酰氯在氮氣保護(hù)和-78°C溫度條件下反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物I與草酰氯反應(yīng)時采用的混合溶劑為二氯甲烷和DMS0。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成 方法，其特征在于：所述化合物II在THF溶劑中，在氫化鈉作用下與磷酰乙酸三乙酯進(jìn)行反 應(yīng)。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物III與對甲基苯磺酰甲基異腈在氫化鈉作用下反應(yīng)，其反應(yīng)溫度 為(TC。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物VI在TBTU、DIPEA和DMAP作用下與胺基化合物反應(yīng)生成化合物 W，且化合物VI與胺基化合物反應(yīng)的溫度為50°C。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物W在四丁基氟化氨作用下脫去（2-(三甲基硅烷基）乙氧基） 甲基得到化合物VIL
8. 如權(quán)利要求1所述的一種4-哌啶基-IH-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方 法，其特征在于：所述化合物VDI以甲醇為溶劑，在HCl作用下脫去Boc基團得到化合物IX。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺類化合物鹽酸鹽的合成方法，先將化合物ⅠBoc-4-羥甲基哌啶與草酰氯反應(yīng)，再將得到化合物Ⅱ與磷酰乙酸三乙酯反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；將化合物Ⅲ與對甲基苯磺酰甲基異腈反應(yīng)，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ與2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯反應(yīng)生成化合物Ⅴ；化合物Ⅴ水解得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ與胺基化合物反應(yīng)生成化合物Ⅶ；化合物Ⅶ在四丁基氟化氨作用下得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ在HCl作用下得到化合物Ⅸ，即4-哌啶基-1H-吡咯-3-甲酰胺類鹽酸鹽。本發(fā)明將吡咯環(huán)3,4位引入哌啶基和酰胺基，反應(yīng)路線簡單易行，得到的化合物具有多個活性基團，水溶性好，具有開發(fā)為醫(yī)藥中間體的潛力。
【IPC分類】C07D401-04
【公開號】CN104829592
【申請?zhí)枴緾N201510265364
【發(fā)明人】侯茜茜, 婁朝晅, 秦治濤, 劉麗霞
【申請人】河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月22日