專利名稱：一種高純度伊馬替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種高純度伊馬替尼的制備方法。伊馬替尼(Imatinib)是制備甲磺酸伊馬替尼的前體，其在臨床上用于治療各種 腫瘤，尤其用于治療慢性骨髓細(xì)胞白血病(CML)，最初由瑞士諾華公司研制成功，并于2001 年獲得FDA批準(zhǔn)上市。2002年FDA又批準(zhǔn)該藥作為治療胃腸道間質(zhì)腫瘤的藥物。該藥的化 學(xué)名稱為4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2_嘧啶]氨基] 苯基]苯甲酰胺。已有技術(shù)中有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了伊馬替尼的制備方法，其中EP0564409、 US20060149061、US20060223817、W02004/074502、US2008/0103305 和 W02008/051597 等專 利文獻(xiàn)中都是采用下式示出的方法或類似方法來制備伊馬替尼 但是，上述這種制備方法存在的共同缺點(diǎn)是純度大多在97% -98%之間，雜質(zhì)含 量也未見詳細(xì)報(bào)道，所用的吡啶溶劑量大(體積/質(zhì)量=40/1)且沒有回收，因此造成的 污染大，并且成本高，而且溶劑在產(chǎn)品中的殘留量較大，結(jié)果導(dǎo)致出現(xiàn)純度不夠的情況。而 根據(jù)ICH(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會)的Q3A規(guī)定，對原料藥的要求是純度大于 99. 0%，單個(gè)雜質(zhì)含量小于0. 10%，因此上述這種制備方法無法滿足這一要求。為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種溶劑的用量少、成本低的高純度 伊馬替尼的制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的高純度伊馬替尼的制備方法是以4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧 啶胺作為原料，以乙腈或吡啶作為溶劑，在乙腈為溶劑時(shí)加入三乙胺作為縛酸劑，在-5 50°C的反應(yīng)溫度下反應(yīng)1 10小時(shí)，將反應(yīng)液脫溶以回收溶劑，在殘余物中加水，然后用乙 酸乙酯萃取雜質(zhì)，將有機(jī)相和水相分離，再將水相用氨水中和至PH為9 10，然后加入飽和 脂肪醇即可析出純度大于99.5%，單個(gè)雜質(zhì)含量小于0. 10%的伊馬替尼晶體。所述的4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽與N-(5-氨基-2-甲基 苯基)-4-(3_吡啶)-2_嘧啶胺的用量比1. 1 3. Omol Imol。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容
所述的乙腈或吡啶與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)_2_嘧啶胺的用量 比為10 40ml lg，三乙胺與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的用量 比為 5 IOmol Imol。所述的殘余物中的加水量與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)_2_嘧啶胺 的用量比為5 15ml Igo所述的飽和脂肪醇選自甲醇或乙醇中的一種，用量為水體積的1. 1倍。本發(fā)明提供的伊馬替尼的制備方法是以4-[(4_甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯 二鹽酸鹽和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧啶胺為原料，通過酰胺化將兩 個(gè)片段連接起來；以乙腈或吡啶作]為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液脫溶，回收溶劑后，加水， 用乙酸乙酯萃取部分雜質(zhì)，再用氨水中和至PH為9 10，加入飽和脂肪醇以析出伊馬替尼 晶體。由于本發(fā)明提供的伊馬替尼制備方法所獲得的產(chǎn)物純度高于99. 5%，單個(gè)雜質(zhì)小于 0.10%，并且溶劑用量低且可以回收套用，因此不但可以大幅度降低生產(chǎn)成本，而且能夠降 低對環(huán)境的污染。而且，本方法操作過程簡單，反應(yīng)條件溫和，因此適于工業(yè)化生產(chǎn)高純度 的伊馬替尼。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明提供的高純度伊馬替尼的制備方法進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1 在250mL的四口瓶上安裝好機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)，然后加入1. 77g(6. 4mmol) N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺和50ml吡啶，在攪拌條件下置于冰水浴 中降溫至5-10°C，然后分批加入3.0g(12.8mmOl)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯 二鹽酸鹽，加料完畢后，撤掉冰水浴，升溫至室溫，反應(yīng)2-3小時(shí)后，待HPLC檢測反應(yīng)完全時(shí) 停止反應(yīng)，減壓蒸除吡啶以將其回收。在殘余物中加入18ml水并進(jìn)行攪拌，以將殘余物溶 解而形成透明的褐色液體，然后用適量乙酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)相和水相分離，然后將水 相在冰水浴中用25%濃度的氨水調(diào)節(jié)pH = 9-10，再加入20ml甲醇，撤掉冰水浴，自然升溫 至室溫，攪拌2-3小時(shí)直至析出晶體，抽濾，最后將濾餅用水洗滌至pH = 6-7，干燥即可得 到2. 48g伊馬替尼晶體，經(jīng)測定產(chǎn)率為78%，純度為99. 76%，最大單個(gè)雜質(zhì)含量為0. 018% (HPLC面積歸一法)。實(shí)施例2:在IOOOmL的四口瓶上安裝好機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)，然后加入10g(36. lmmol) N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧啶胺和250ml吡啶，在攪拌條件下置于冰水 浴中降溫至5-10°C，然后分批加入23. 5g(72. 12mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲 酰氯二鹽酸鹽，加料完畢后，撤掉冰水浴，升溫至室溫，反應(yīng)2-3小時(shí)后，待HPLC檢測反應(yīng)完 全時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸除吡啶以將其回收。在殘余物中加入IOOml水并進(jìn)行攪拌，以將殘余 物溶解而形成透明的褐色液體，然后用適量乙酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)相和水相分離，然后 將水相在冰水浴中用25%濃度的氨水調(diào)節(jié)pH = 9-10，再加入IlOml甲醇，撤掉冰水浴，自 然升溫至室溫，攪拌2-3小時(shí)直至析出晶體，抽濾，最后將濾餅用水洗滌至pH = 6-7，干燥 即可得到14. 2g伊馬替尼晶體，經(jīng)測定產(chǎn)率為80%，純度為99. 71 %，最大單個(gè)雜質(zhì)含量為 0. 032% (HPLC 面積歸一法)。
實(shí)施例3:在IOOOmL的四口瓶上安裝好機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)，通入氮?dú)?，然后加?IOg(36. lmmol)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4_(3_吡啶)_2_嘧啶胺、250ml乙腈和 23. 7g(234. 65mmol)三乙胺，在攪拌條件下置于冰水浴中降溫至5-10°C，然后分批加入 23. 5g(72. 12mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽，加料完畢后，撤掉冰水 浴，升溫至室溫，反應(yīng)2-3小時(shí)后，待HPLC檢測反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸除乙腈以將其 回收。在殘余物中加入IOOml水并進(jìn)行攪拌，以將殘余物溶解而形成透明的褐色液體，然后 用乙酸乙酯萃取兩次，每次75ml，將有機(jī)相和水相分離，然后將水相在冰水浴中用25%濃 度的氨水調(diào)節(jié)PH = 9-10，再加入IlOml乙醇，撤掉冰水浴，自然升溫至室溫，攪拌2_3小時(shí) 直至析出晶體，抽濾，最后將濾餅用水洗滌至PH = 6-7，干燥即可得到14. Og伊馬替尼晶體， 經(jīng)測定產(chǎn)率為79%，純度為99. 61%，最大單個(gè)雜質(zhì)含量為0.022% (HPLC面積歸一法)。實(shí)施例4 在IOOOmL的四口瓶上安裝好機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)，通入氮?dú)?，然后加?30g (108. 3mmol) N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶)-2-嘧啶胺和750ml乙腈，緩慢滴加 71. lg(704mmol)三乙胺，在攪拌條件下置于冰水浴中降溫至5-10°C，然后分批加入88. Ig (270. 45mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽，加料完畢后，撤掉冰水浴， 升溫至室溫，反應(yīng)2-3小時(shí)后，待HPLC檢測反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸除乙腈以將其回 收。在殘余物中加入300ml水并進(jìn)行攪拌，以將殘余物溶解而形成透明的褐色液體，然后用 乙酸乙酯萃取兩次，每次225ml，將有機(jī)相和水相分離，然后將水相在冰水浴中用25%濃度 的氨水調(diào)節(jié)PH = 9-10，再加入330ml乙醇，撤掉冰水浴，自然升溫至室溫，攪拌2_3小時(shí)直 至析出晶體，抽濾，最后將濾餅用水洗滌至PH = 6-7，干燥即可得到45. Og伊馬替尼晶體，經(jīng) 測定產(chǎn)率為84. 6%，純度為99. 74%，最大單個(gè)雜質(zhì)含量為0. 021% (HPLC面積歸一法)。實(shí)施例5 在3000mL的四口瓶上安裝好機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)，通入氮?dú)猓缓蠹尤?IOOg (361mmol) N- (5-氨基-2-甲基苯基)~4~ (3-吡啶)-2-嘧啶胺和2000ml吡啶，在攪拌條 件下置于冰水浴中降溫至0-10°C，然后分批加入176. 3g(541mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪) 甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽，加料完畢后，撤掉冰水浴，升溫至室溫，反應(yīng)2-3小時(shí)后，待HPLC 檢測反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸除吡啶以將其回收。在殘余物中加入IOOOml水并進(jìn)行攪 拌，以將殘余物溶解而形成透明的褐色液體，然后用乙酸乙酯萃取兩次，每次750ml，將有機(jī) 相和水相分離，然后將水相在冰水浴中用25%濃度的氨水調(diào)節(jié)pH = 9-10，再加入IlOOml 甲醇，撤掉冰水浴，自然升溫至室溫，攪拌2-3小時(shí)直至析出晶體，抽濾，最后將濾餅用水洗 滌至PH = 6-7，干燥即可得到151g伊馬替尼晶體，經(jīng)測定產(chǎn)率為85. 2%，純度為99. 68%, 最大單個(gè)雜質(zhì)含量為0. 030% (HPLC面積歸一法)。
權(quán)利要求
一種高純度伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述的制備方法是以4 [(4 甲基 1 哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽和N (5 氨基 2 甲基苯基) 4 (3 吡啶) 2 嘧啶胺作為原料，以乙腈或吡啶作為溶劑，在乙腈為溶劑時(shí)加入三乙胺作為縛酸劑，在 5～50℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)1～10小時(shí)，將反應(yīng)液脫溶以回收溶劑，在殘余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取雜質(zhì)，將有機(jī)相和水相分離，再將水相用氨水中和至PH為9～10，然后加入飽和脂肪醇即可析出純度大于99.5％，單個(gè)雜質(zhì)含量小于0.10％的伊馬替尼晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述的4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧 啶胺的用量比1. 1 3. Omol Imol。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述的乙腈或吡 啶與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的用量比為10 40ml lg，三乙 胺與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2_嘧啶胺的用量比為6 IOmol Imol0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述的殘余物中 的加水量與N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶)-2-嘧啶胺的用量比 為5 15ml lg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度伊馬替尼的制備方法，其特征在于所述的飽和脂肪 醇選自甲醇或乙醇中的一種，用量為水體積的1.1倍。
全文摘要
一種高純度伊馬替尼的制備方法。其是以4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺為原料，以乙腈或吡啶為溶劑，在乙腈為溶劑時(shí)加入三乙胺作為縛酸劑，在-5～50℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)，將反應(yīng)液脫溶以回收溶劑，在殘余物中加水，用乙酸乙酯萃取雜質(zhì)，將有機(jī)相和水相分離，再將水相用氨水中和至PH為9～10，加入飽和脂肪醇以析出伊馬替尼晶體。由于本制備方法所獲得的產(chǎn)物純度高于99.5％，單個(gè)雜質(zhì)小于0.10％，溶劑用量低且可回收套用，因此不但可大幅度降低生產(chǎn)成本，而且能降低對環(huán)境的污染。而且，本方法操作過程簡單，反應(yīng)條件溫和，因此適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/04GK101899035SQ20101027400
公開日2010年12月1日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者宋紅海, 彭嘯, 許野, 馬春磊 申請人:天津市煒杰科技有限公司