專利名稱：2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦(Febuxostat)，化學(xué)名為2_(3_氰 基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)(gout)是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代 謝性疾病。痛風(fēng)是僅次于糖尿病的人類第二大代謝類疾病。痛風(fēng)的臨床特點(diǎn)為高尿酸血 癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，常累及腎臟，引起 慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等。痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥，高尿酸血癥是指37°C時 血清中尿酸含量(男性超過70mg/L;女性超過60mg/L)。由于尿酸濃度過高，尿酸鹽析晶沉 積在組織中，引起痛風(fēng)的炎性反應(yīng)，繼而誘發(fā)痛風(fēng)。隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變和使用藥物造成的腎臟損害等因素， 痛風(fēng)的發(fā)病率在逐年上升。目前，我國痛風(fēng)患病率在一般人群達(dá)0. 84%，約有1200萬人，其 中95%為男性患者，男女比率約為19 1。我國高尿酸血癥患者約有1.2億(約占總?cè)丝?的10% )，高發(fā)年齡男性為50 59歲，女性于絕經(jīng)期后。5% 12%的高尿酸血癥患者會 發(fā)展為痛風(fēng)。使用藥物降低血內(nèi)尿酸濃度是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)生的常用方法之一，這類藥包括可以阻 斷腎小管膜對尿酸吸收的促尿酸排泄劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑等。但是，促尿酸藥禁用于 腎功能障礙病人，而具正常腎功能的病人用此藥則會導(dǎo)致尿堿化；別嘌呤醇是上世紀(jì)60年 代上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑，雖然一直應(yīng)用至今，但是它有很多副作用，應(yīng)用后病人可有 發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞及血小板減少，甚至有肝功能損傷等副作用，限制其 臨床應(yīng)用。2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸由日本Teijing公司開 發(fā)的高效、高選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有良好的市場開發(fā)和應(yīng)用前景。目前，文獻(xiàn)報道的關(guān)于非布索坦的制備，主要有以下幾種方法路線1 路線2 路線3和4 參考文獻(xiàn)路線1 :JP 1993500083.路線 2 JP 1994345724.路線 3 JP 1994329647.路線 4 JP 1998045733.路線 5 :CN 200910010466.9。路線1是以3-硝基-4-羥基苯甲醛為原料，經(jīng)與羥胺成肟，然后脫水制得3-硝 基-4-羥基苯甲腈，再與硫代乙酰胺反應(yīng)，生成重要中間體3-硝基-4-羥基苯基硫代甲酰 胺，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合、溴代異丁烷烴化、氫氣還原、重氮化、氰基化、水解反應(yīng) 制得目標(biāo)產(chǎn)物。該路線起始原料價格較高，步驟較長，且重氮化反應(yīng)不易控制，因此該路線 不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線2是以4-硝基苯甲腈為原料，在二甲基亞砜中與氰化鉀、溴代異丁烷經(jīng)一勺 燴反應(yīng)制得重要中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈，再與硫代乙酰胺反應(yīng)得3-氰基-4-異 丁氧基苯基硫代甲酰胺、然后2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合、水解制得目標(biāo)化合物。路線2步驟 較短，但所得的中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺 都要通過柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線3以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，與2-溴乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生 成2-(4_羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，經(jīng)甲?；N化、與羥胺成肟、脫水、水解 反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。路線4同路線3 —樣，都是以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，與2-溴 乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成2-(4_羥基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸乙酯，所不同的是 反應(yīng)順序，其先與羥胺成肟、脫水，再烴化、水解。路線3、4的起始原料4-羥基苯基硫代甲 酰胺不易制備，且已有的研究表明各步中間體均需柱層析純化，因此也不適合大規(guī)模制備。路線5以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代、烴化、氰化反應(yīng)制得中間體4-異丁氧 基-1，3-苯二腈，再在無水氯化鎂存在下，與硫氫化鈉反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體3-氰基-4-異 丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通過環(huán)合和水解反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。路線5是本實驗組 在總結(jié)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計的新路線，相比以上四條路線具有較大的優(yōu)勢，原料易得、中間體 無需柱層析純化且收率較高，但也存在不足所用原料碘價格較高，增加了生產(chǎn)成本。本發(fā)明參考路線5的合成方法，采用廉價的溴素進(jìn)行溴代，再經(jīng)烴化、氰化、硫代 甲?；?、環(huán)合、水解反應(yīng)合成非布索坦，操作簡單，成本大為降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的非布索坦的合成方法，簡化操作條件和過程，提高 收率，降低成本。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案制備非布索坦 該技術(shù)方案包括如下步驟(1)制備式II所示的3_溴-4-羥基苯甲腈 在三頸瓶中加入4-羥基苯甲腈10 60g、二氯甲烷60 480mL和催化量的碘，控 溫-5 0°C下攪拌，并緩慢滴加溴素26. 7 160. 3g，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)18 24h。將 反應(yīng)液倒入110 660mL 16%的NaHSO3溶液中，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)品。(2)制備式III所示的3-溴-4-異丁氧基苯甲腈 在圓底燒瓶中加入3-溴-4-羥基苯甲腈14. 9 89. 8g、縛酸劑20. 6 125. 2g、有 機(jī)溶媒75 450mL，攪拌，再加入溴代異丁烷20. 6 125. 2g和催化劑，于50 80°C下反應(yīng) 4 8h。趁熱抽濾，濾餅用有機(jī)溶媒洗，濾液減壓蒸餾，得黃色油狀物，將其倒入水中，用有 機(jī)溶媒萃取，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉，干燥，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，按100%轉(zhuǎn)化用于下步反應(yīng)。(3)制備式IV所示的4-異丁氧基-1，3-苯二腈 與圓底燒瓶中加入上述油狀物，以及氰化亞銅10. 2 61. 2g、DMF50 300mL和催 化劑，于100 150°C下攪拌反應(yīng)15-20h。稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入 300 IOOOmL水中，攪拌0. 5_lh，抽濾，水洗，干燥，用有機(jī)溶媒提取，再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25% 的氨水洗滌有機(jī)溶媒層，然后用飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)層，干燥，過濾，蒸餾，得淺黃色 固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色粉末。(4)制備式V所示的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺
(V)在圓底燒瓶中加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈11. 3 63. 5g、無水氯化鎂7. 0 39. 2g和DMF50 300mL,于25 60°C下攪拌反應(yīng)25min,再加入硫氫化鈉12. 6 71. Ig, 繼續(xù)反應(yīng)2 6h。將反應(yīng)液倒入200 IOOOmL水中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥，無水甲醇
重結(jié)晶，得黃色粉末。(5)制備式VI所示的2-(3_氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸乙
酯 在圓底燒瓶中加入3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺8. 6 50. 5g，2_氯乙酰 乙酸乙酯18. 1 106. 5g，無水乙醇50 250mL，回流反應(yīng)2 4h。冷卻，抽濾，干燥，乙酸
乙酯重結(jié)晶。(6)制備式I所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸 在圓底燒瓶中加入2-(3_氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯8· 8 49. 7g、THF44 240mL、無水乙醇44 240mL和lmol/1氫氧化鈉水溶液30 144/87mL，于 50°C攪拌反應(yīng)2.5 4h。反應(yīng)畢，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的稀鹽酸調(diào)pH 1，抽濾，干燥，無水乙
醇重結(jié)晶。 所述的3-溴-4-羥基苯甲腈的合成方法中，所述的溴化劑為溴素，所述的反應(yīng)溶 劑為3 8倍量的二氯甲烷，所述反應(yīng)溫度為起始反應(yīng)為_5°C 30°C，所述的反應(yīng)時間 為18h-28h，優(yōu)選 24h。所述的3-溴-4-異丁氧基苯甲腈的合成方法中，所述有機(jī)溶媒為DMF、DMS0、丙 酮、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，有機(jī)溶媒加入量以反應(yīng)物質(zhì)量的 6-8倍量計；所述縛酸劑為三乙胺、吡啶、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉；所述的催化劑為碘化 鉀、PEG400 ；所述的反應(yīng)溫度為50°C _80°C，所述的反應(yīng)時間為6h_8h。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于原料易得、操作簡便、收率較高、成本較低、終產(chǎn)品純度較高 (HPLC純度 ≥99.9% )的特點(diǎn)，比較適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式通過下述實例將有助于理解本發(fā)明，但不能局限本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1(1) 3-溴-4-羥基苯甲腈的制備在250mL的三頸瓶中加入4_羥基苯甲腈10g、二氯甲烷60mL和碘0. 5g，控溫_5°C 下攪拌，并緩慢滴加溴素26. 7g，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)18h。將反應(yīng)液倒入IlOmL質(zhì)量分 數(shù)為16%的NaHSO3溶液中，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得白色固體14. 9g，收率89. 5%。 EI-MS :m/z 197·0[Μ-ΗΓ。mp:154 155°C (文獻(xiàn)mp :155_156 °C，J. Org. Chem. 62 (13)， 4504-4506，1997)。(2) 3-溴-4-異丁氧基苯甲腈的制備在250mL的圓底燒瓶中加入3-溴-4-羥基苯甲腈14.9g、三乙胺15.0g、丙酮75mL， 攪拌，再加入溴代異丁烷20. 6g和碘化鉀0. 75g，于80°C下反應(yīng)6h。減壓蒸餾，得黃色油狀 物，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉，干燥。過濾，蒸餾得黃色 油狀物20. 2g，收率105.0%。所得產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。EI-MS :m/z 253. 1 [Μ_Η]_。 1H-WrOOOMHz, CDCl3) δ 7. 82 (d, 1H, J=L 6Hz, Ar-H), 7. 56 (dd, 1Η, J=L 6and 8. 5Hz, Ar-H) ,6. 89 (d, 1Η, J = 8. 6Hz, Ar_H)，3· 84 (d，2Η，J = 6. 4Hz, CHaCH(CH3)2), 2. 17 (m, 1Η, CH2CH(CH3)2)，1. 08(d，6H，J = 6. 7Hz, CH2CH(CH3)2)。(3) 4-異丁氧基-1，3-苯二腈的制備在上述濾液中加入氰化亞銅10. 2g、DMF50mL和碘化鉀0. 5g，于150°C下攪拌反應(yīng) 15h。稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入120mL水中，攪拌0. 5h，抽濾，水洗，干 燥，用乙酸乙酯提取，再用25%的氨水洗滌乙酸乙酯層，然后用飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī) 層，干燥，過濾，蒸餾，得淺黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體11. 3g，收率75.3%。 EI-MS :m/z 200. 2 (分子離子峰)。mp 132-133 °C (文獻(xiàn)128_132 °C，J. Med. Chem.，48， 6482-6490，2005.)。(4) 3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺的制備
于IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)，加入4_異丁氧基-I，3_苯二腈11. 3g、無水氯化鎂7. Og和 DMF50mL,在45°C下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉12. 6g，反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入 水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得黃色固體物質(zhì)8. 6g，收率65%。mp :125 127°C。1H-WR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm :8· 16 (dd, 1Η, J = 2· 3，J = 8· 9Hz, Ar-H) ,8. 11 (d, 1Η, J = 2. 4Hz, Ar-H), 7. 61 (s, 1Η, NH2), 7. 24 (s，1Η，NH2)，6. 96 (d, 1Η, J = 8. 9Ηζ)，3. 89 (d, 2Η, CE^CH(CH3)2, 2. 18 (m, 1Η, CH2CH(CH3)2,1. 08(d，6H，CH2CH(CH3)2).
(5) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸乙酯的制備于IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)，加入3_氰基_4_異丁氧基苯基硫代甲酰胺8. 6g，2_氯乙 酰乙酸乙酯18. lg，無水乙醇50mL，攪拌回流反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥，乙 酸乙酯重結(jié)晶，得灰白色固體物質(zhì)8. 8g，收率70. 0% .mp :174 176°C。1H-NMR (300MHz， DMS0-d6) δ ppm :8· 31 (d, 1Η, J = 2. 3Hz，Ar_H)，8· 24 (dd, 1Η, J = 2. 3Hz, J = 9. 0Hz，Ar_H)，
7.38 (d, 1Η, J = 9. OHz，Ar-H), 4. 30(q，2H，OCE^CH3), 4. 01(d，2H，J = 6. 5Hz, C壓CH (CH3)2)， 2.68(s，3H，CH3), 2. 09 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 1. 30(t,3H, OCH2CHa), 1. 02(d,6H, J = 6. 7Hz, CH2CH(CH3)2).(6) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸的制備于250mL的圓底燒瓶中，加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲 酸乙酯8. 8g、THF 44mL、無水乙醇44mL和lmol/1氫氧化鈉水溶液30mL，在50°C下攪拌2. 5h 后停止反應(yīng)。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%稀鹽酸調(diào)pHl，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體 5. 65g，收率 70%。mp :205 206°C。1H-WR(600MHz，DMS0_d6) δ ppm 13. 38 (s, 1H, C00H),
8.25 (d, 1H, J = 2. 3，Ar-H), 8. 20 (dd, 1Η, J = 2. 3Hz, J = 8. 9Hz, Ar-H), 7. 35 (d, 1Η, J =
9.OHz，Ar-H)，4. 00 (d, 2Η, CH2CH (CH3) 2)，2. 65 (s，3Η, CH3)，2. 09 (m, 1H, CH2CH (CH3) 2)，1· 02 (d， 6H, CH2CH(CH3)2).13C-NMR(150MHz, DMS0_d6) δ ppm 166. 27，162. 92，162. 12，159. 62，133. 10， 131. 59，125. 41，122. 94，115. 46，113. 92，101. 61,75. 19,27. 68，18. 80，17. 11.EI-MS (m/z) :316(分子離子峰)·實施例2(1) 3-溴-4-羥基苯甲腈的制備在250mL的三頸瓶中加入4_羥基苯甲腈20g、二氯甲烷150mL和碘lg，控溫0°C下 攪拌，并緩慢滴加溴素53. 4g，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)24h。將反應(yīng)液倒入440mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 16%的NaHSO3溶液中，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得白色固體30. 6g，收率92. 0%。(2) 3-溴-4-異丁氧基苯甲腈的制備在500mL的圓底燒瓶中加入3_溴_4_羥基苯甲腈30. 6g、無水碳酸鉀42. 3g、 DMF150mL，攪拌，再加入溴代異丁烷62. 4g和PEG4001. 5g，于60°C下反應(yīng)8h。趁熱抽濾，濾 餅用DMF洗，濾液減壓蒸餾，得黃色油狀物，將其倒入水中，用氯仿萃取，合并有機(jī)層，加入 無水硫酸鈉，干燥。過濾，蒸餾得黃色油狀物39.6g，收率101.0%。所得產(chǎn)品直接用于下
一步反應(yīng)。(3) 4-異丁氧基-1，3-苯二腈的制備在上述濾液中加入氰化亞銅25g、DMF 200mL和碘化鉀lg，于130°C下攪拌反應(yīng) 20h。稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入260mL水中，攪拌0. 5_lh，抽濾，水洗，干燥，用乙酸乙酯提取，再用25 %的氨水洗滌乙酸乙酯層，然后用飽和食鹽水洗滌，收 集有機(jī)層，干燥，過濾，蒸餾，得淺黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體27. 5g，收率 70. 0%。(4) 3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺的制備 于250mL的圓底燒瓶內(nèi)，加入4_異丁氧基_1，3_苯二腈27. 5g、無水氯化鎂17. Og 和DMF150mL，在60°C下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉30. 8g，反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液 倒入水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得黃色固體物質(zhì)19. 3g，收率60%。(5) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基_5_噻唑甲酸乙酯的制備于250mL的圓底燒瓶內(nèi)，加入3_氰基_4_異丁氧基苯基硫代甲酰胺19. 3g，2_氯 乙酰乙酸乙酯40. 7g，無水乙醇IOOmL,攪拌回流反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥， 乙酸乙酯重結(jié)晶，得灰白色固體物質(zhì)18. 4g，收率65. 0%。(6) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸的制備于250mL的圓底燒瓶中，加入2_(3_氰基_4_異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑 甲酸乙酯18. 4g、TFH92mL、無水乙醇92mL和lmol/1氫氧化鈉水溶液64mL，在50°C下攪拌 3h后停止反應(yīng)。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%稀鹽酸調(diào)pHl，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體 10. 98g，收率 65. 0%o實施例3(1) 3-溴-4-羥基苯甲腈的制備在500mL的三頸瓶中加入4_羥基苯甲腈60g、二氯甲烷480mL和碘3g，控溫_5°C 下攪拌，并緩慢滴加溴素160. 3g，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)22h。將反應(yīng)液倒入660mL質(zhì)量分 數(shù)為16%的NaHSO3溶液中，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得白色固體89. 8g，收率90. 7%。(2) 3-溴-4-異丁氧基苯甲腈的制備在500mL的圓底燒瓶中加入3_溴_4_羥基苯甲腈89. 8g、吡啶71. 7g、乙醇450mL， 攪拌，再加入溴代異丁烷125.2g和PEG400 8g，于50°C下反應(yīng)8h。減壓蒸餾，得黃色油狀 物，將其倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉，干燥。過濾，蒸餾得黃色 油狀物118. 7g，收率103. 2%。所得產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。(3) 4-異丁氧基-1，3-苯二腈的制備在上述濾液中加入氰化亞銅61. 2g、DMF300mL和KI 3. lg，于140°C下攪拌反應(yīng) ISh0稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入300mL水中，攪拌0. 5 lh，抽濾，水 洗，干燥，用乙酸乙酯提取，再用25%的氨水洗滌乙酸乙酯層，然后用飽和食鹽水洗滌，收 集有機(jī)層，干燥，過濾，蒸餾，得淺黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體63. 5g，收率 70. 0%。(4) 3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺的制備于250mL的圓底燒瓶內(nèi)，加入4_異丁氧基_1，3_苯二腈63. 5g、無水氯化鎂39. 2g 和DMF300mL，在45°C下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉71. lg，反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液 倒入水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得黃色固體物質(zhì)50. 52g，收率68%。(5) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸乙酯的制備于500mL的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺50. 52g，2_氯 乙酰乙酸乙酯且106. 5g，無水乙醇250mL，攪拌回流反應(yīng)2. 5h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥，得灰白色固體物質(zhì)49. 7g，收率67.0%。(6) 2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基_4_甲基_5_噻唑甲酸的制 備于500mL的圓底燒瓶中，加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基_5_噻唑甲 酸乙酯49. 7g、THF240mL、無水乙醇240mL和lmol/1氫氧化鈉水溶液144mL，在50°C下攪拌 4. Oh后停止反應(yīng)。用10%稀鹽酸調(diào)pHl，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體26. 5g， 收率58. 0%。
權(quán)利要求
一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于所述的2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯甲腈，與溴代異丁烷進(jìn)行烴化得3-溴-4-異丁氧基苯甲腈，再與氰化亞銅進(jìn)行氰化得4-異丁氧基-1，3-苯二腈，然后與硫氫化鈉、無水氯化鎂進(jìn)行甲?；磻?yīng)制得3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺，再與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合制得2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后進(jìn)行水解反應(yīng)制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的3-溴-4-羥基苯甲腈是以 4-羥基苯甲腈為原料，與溴素進(jìn)行溴代反應(yīng)制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的3-溴-4-異丁氧基苯甲腈是 以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯甲腈，再與溴代異丁烷進(jìn)行烴化反應(yīng)制得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的4-異丁氧基-1，3-苯二腈的 合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯甲腈，與溴代異丁烷進(jìn)行烴化得 3-溴-4-異丁氧基苯甲腈，再與氰化亞銅進(jìn)行氰化反應(yīng)制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫 代甲酰胺的合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯甲腈，與溴代異丁烷 進(jìn)行烴化得3-溴-4-異丁氧基苯甲腈，再與氰化亞銅進(jìn)行氰化得4-異丁氧基-1，3-苯二 腈，然后與硫氫化鈉、無水氯化鎂進(jìn)行甲?；磻?yīng)制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯 基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯 甲腈，與溴代異丁烷進(jìn)行烴化得3-溴-4-異丁氧基苯甲腈，再與氰化亞銅進(jìn)行氰化得4-異 丁氧基-1，3-苯二腈，然后與硫氫化鈉、無水氯化鎂進(jìn)行甲酰化反應(yīng)制得3-氰基-4-異丁 氧基苯基硫代甲酰胺，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸 的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)制備式II所示的3-溴-4-羥基苯甲腈 在三頸瓶中加入4-羥基苯甲腈10 60g、二氯甲烷60 480mL和催化量的碘，控 溫-5。C 0°C下攪拌，并緩慢滴加溴素26. 7 160. 3g，滴畢，于室溫攪拌反應(yīng)18 28h，將 反應(yīng)液倒入110 660mL16%的NaHS03溶液中，攪拌30min，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)品； (2)制備式III所示的3-溴-4-異丁氧基苯甲腈 在圓底燒瓶中加入3-溴-4-羥基苯甲腈14. 9 89. 8g、有機(jī)溶媒75 450mL、縛酸劑20. 6 125. 2g，攪拌，再加入溴代異丁烷20. 6 125. 2g和催化劑，于50 80°C下反應(yīng) 6 8h，趁熱抽濾，濾餅用有機(jī)溶媒洗，濾液減壓蒸餾，得黃色油狀物，將其倒入水中，用乙 酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鈉，干燥，過濾，蒸餾得黃色油狀物； (3)制備式IV所示的4-異丁氧基-1，3-苯二腈 在上述油狀物中加入氰化亞銅10. 2 61. 2g、DMF50 300mL和催化劑，于100 150°C 下攪拌反應(yīng)15_20h，稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入300 1000mL水中，攪 拌0. 5-lh，抽濾，水洗，干燥，用有機(jī)溶媒提取，再用25%的氨水洗滌有機(jī)溶媒層，然后用飽 和食鹽水洗滌，收集有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾，得粗產(chǎn)物為淺黃色固體，用無水 乙醇重結(jié)晶，得白色固體。(4)制備式V所示的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺 在圓底燒瓶中加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈11. 3 63. 5g、無水氯化鎂7. 0 39. 2g 和DMF50 300mL，于25 60°C下攪拌反應(yīng)25min，再加入硫氫化鈉12. 6 71. lg，繼續(xù)反 應(yīng)2 6h，將反應(yīng)液倒入200 1000mL水中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥，無水甲醇重結(jié)晶， 得黃色固體；(5)制備式VI所示的2-(3_氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯在圓底燒瓶中加入3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺8. 6 50. 52g，2-氯乙酰乙 酸乙酯18. 1 106. 5g，無水乙醇50 250mL，回流反應(yīng)2 4h，冷卻，抽濾，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶； (6)制備式I所示的2-(3_氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸在圓底燒瓶中加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯8. 8 49. 7g、TFH44 240mL、無水乙醇44 240mL和lmol/1氫氧化鈉水溶液30 144mL，于 50°C攪拌反應(yīng)2. 5 4h，反應(yīng)畢，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的稀鹽酸調(diào)pHl，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸 的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為6 8倍量的二氯甲烷，所述反應(yīng)溫度為滴 加溫度為-5V 0°C，反應(yīng)溫度為室溫，所述的反應(yīng)時間為18h-28h，優(yōu)選24h。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸 的合成方法，其特征在于3_溴-4-異丁氧基苯甲腈的合成方法中，所述有機(jī)溶媒為DMF、 DMS0、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，有機(jī)溶媒加入量以反應(yīng)物 質(zhì)量的6-8倍量計；所述縛酸劑為三乙胺、吡啶、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉；所述的催化劑 為碘化鉀、PEG400。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲 酸的合成方法，其特征在于4_異丁氧基-1，3-苯二腈的合成方法中，所述的粗產(chǎn)物用乙酸 乙酯提取，提取液用氨水洗滌。所述反應(yīng)溫度為130°C -150°C，優(yōu)選150°C，所述反應(yīng)時間 為15h-20h，優(yōu)選 15h.
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲 酸的合成方法，其特征在于4_異丁氧基-1，3-苯二腈的制備方法中，所述的催化劑為碘化 鉀、PEG400 催化劑的加入量以反應(yīng)物質(zhì)量的0. 05 0. 1倍量計。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)溴代得3-溴-4-羥基苯甲腈，用溴代異丁烷烴化得3-溴-4-異丁氧基苯甲腈，再與氰化亞銅進(jìn)行氰化得4-異丁氧基-1，3-苯二腈，然后在無水氯化鎂存在下與硫氫化鈉進(jìn)行甲?；磻?yīng)制得3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺，再與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合制得2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后水解制得2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。本發(fā)明具有原料易得、操作簡便、收率較高、成本較低、終產(chǎn)品純度較高(HPLC純度≥99.9％)的特點(diǎn)，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/56GK101863854SQ20101021192
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者施翔, 王紹杰 申請人:沈陽藥科大學(xué)