專利名稱：一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬多西他賽中間體的制備領域，特別涉及一種多西他賽手性側鏈中間體的 制備方法。
背景技術：
多西他賽(Docetaxel，又稱紫杉萜)是一種抗腫瘤藥物，具有如下結構 多西他賽屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上， 經過結構修飾得到的一種新的抗腫瘤藥物，相對紫杉醇有更強的腫瘤殺傷作用，其吸收更 快，作用時間更長，是一種新的活性更強的紫杉醇類衍生物。在世界80多個國家和地區(qū)獲 準上市，臨床應用于乳腺癌，卵巢癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌等。多西他賽由紅豆杉中 提取的前體10-去乙酰漿果赤霉素(IO-Deacetylbeccatin III，簡稱10-DAB III)在C-13位 引入側鏈IV得到 在多西他賽的半合成中光學純的側鏈合成尤為關鍵，報道的有直鏈側鏈、噻唑烷 環(huán)形側鏈和β-內酰胺型側鏈。目前國內外半合成紫杉醇主要使用β-內酰胺型側鏈。據 文獻報道內酰胺型側鏈主要有以下幾種合成路線
1)以光學純苯乙胺或者光學純對甲氧基苯乙胺制備的希夫堿1為原料，通過 與α -乙酰氧基乙酰氯進行2+2環(huán)加成獲得β -內酰胺型中間體2 (US5939561， US5608102, CN1428337A)。反應通式如下
2)以三異丙基硅保護的α-羥基乙酸酯3為原料，在強堿的作用下，通過與三甲基硅保 護的烯夫堿發(fā)生親核環(huán)化反應來制備β-內酰胺型中間體4 (US6218553，W09418164)。反 應通式如下
3)以二苯基叔丁基硅保護的蘇氨酸甲酯為原料，制備烯夫堿5再和α-乙酰氧基乙酰氯進行2+2環(huán)加成反應獲得β -內酰胺型中間體6 (ΕΡ0525589)。反應通式如下
4)以3-溴-3-苯基-2-乙酰氧基丙胺類化合物7為原料，催化劑存在下環(huán)合成β _內 酰胺型中間體 8 (Tetrahedron :Asymmetry9 (1998) 983-992)。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，該 方法選用苯甲醛和叔丁氧羰基胺為起始原料合成亞胺中間體I，由于氮原子上保護基團為 叔丁氧羰基，大大縮短了后續(xù)的處理步驟，得到的目標產物純度達97%以上，文獻報道含量 基本在95%左右要想得到，而且過程中經過幾次硅膠柱純化，操作繁瑣，耗時較長。本發(fā)明 制備過程易于操作，成本低，具有良好的經濟效益，適合工業(yè)化生產。本發(fā)明的反應式如下 本發(fā)明的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，包括
(1)將摩爾比0.5^1 1的叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，按叔丁氧羰 基胺4A分子篩=Imol :15(T200g加入4A分子篩，氮氣保護下室溫攪拌20 24小時，減壓除 去四氫呋喃，得到亞胺基中間體I ；
(2)將上述制備所得中間體I與吡啶按質量比1:0. 5 1溶解于二氯甲烷，降溫 至-30°C -0°C，滴加乙酰氧基乙酰氯，保溫30min，升溫至0°C保溫2小時，升至15 30°C攪 拌1(Γ15小時，減壓除去二氯甲烷，經洗滌、干燥、濃縮后，用體積比正己烷乙酸乙酯=1 0. 5、. 5重結晶，得到(2R，3S)光學構型的氮雜環(huán)丁酮中間體II a和(2R，3S)光學構型的氮 雜環(huán)丁酮中間體II b;
(3)將上述IIa和II b的混合物溶解于乙酸乙酯中，攪拌下加入石油醚，1(T15°C攪拌 5^10小時，減壓抽濾、洗滌，過濾得到II a ；
(4)將IIa加入1. 5 5. Omol/L的氫氧化鉀溶液，3(T40°C攪拌48小時，TLC檢測反應進 行完全，用二氯甲烷提取，有機相無水硫酸鎂干燥，加入吡啶室溫攪拌IOmin降溫至0°C，氮 氣保護下加入三乙基氯硅烷，0°C保溫1小時，升至室溫保溫10小時，減壓除去二氯甲烷，得到 III。所述步驟(1)中的四氫呋喃與苯甲醛的體積摩爾比為40(T500ml =Imol 所述步驟(2)中的二氯甲烷與中間體I的體積質量比為3 7ml =Ig ；
所述步驟(2)中乙酰氧基乙酰氯與吡啶的質量比為1 廣1. 5 ； 所述步驟(2)中滴加乙酰氧基乙酰氯的反應溫度為-20°C ； 所述步驟(2)中的重結晶溶劑正己烷乙酸乙酯=1:1 ；
所述步驟(3)中的II a和II b混合物與乙酸乙酯的質量體積比為lg:3 4ml ；乙酸乙酯 中與石油醚的體積比為1:6、；
所述步驟(4)中的氫氧化鉀的濃度為2. Omol/L ；
所述步驟(4)中的II a與氫氧化鉀溶液的質量體積比為1 :3飛ml ；吡啶與II a的質量 比為2 :5 8 ；三乙基氯硅烷與II a的質量比為1 :1.5 2。有益效果
本發(fā)明選用苯甲醛和叔丁氧羰基胺為起始原料合成亞胺中間體I，由于氮原子上保護 基團為叔丁氧羰基，大大縮短了后續(xù)的處理步驟，得到的目標產物純度達95%以上，且制備 方法簡單，易于操作，成本低，具有良好的經濟效益，適合工業(yè)化生產。


圖1為實施例1制備所得目標化合物的HPLC圖譜； 圖2為實施例2制備所得目標化合物的HPLC圖譜。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定 的范圍。
實施例1
(1)苯甲醛10.6g(0. Imol)溶解于50ml四氫呋喃，加入4A分子篩15g，再加入叔丁氧 羰基胺9. 3g(0. OSmol)，氮氣保護下室溫攪拌20小時，過濾，減壓除去四氫呋喃和過量的苯 甲醛得亞胺中間體I 14g;淡黃色油狀物；
(2)上步所得亞胺中間體I14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7. 9g，降溫至_20°C，IOg 乙酰氧基乙酰氯分三次緩慢滴加入反應體系，保溫30分鐘，升溫至0°C保溫2小時，再升至 20°C反應10小時，用200ml 二氯甲烷稀釋，10%鹽酸20ml洗滌，10%碳酸鈉水溶液20ml洗 滌，有機層IOg無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，正己烷乙酸乙酯=1 1 (體積比)共60ml 重結晶，得到類白色固體氮雜環(huán)丁酮中間體II a和II bl8g；
(3)上步所得的IIa和II b混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速攪拌下緩慢滴加 石油醚400ml，15°C攪拌10小時，減壓抽濾，用20ml石油醚洗滌濾餅，得II all. 5g ；
(4)11.5g (0. 038mol)II a溶解于2mol/L的氫氧化鉀水溶液40ml，40°C攪拌48小時， TLC檢測反應基本進行完全，二氯甲烷IOOml分兩次提取，有機相無水硫酸鎂IOg干燥，過濾除去固體，加入吡啶4g降溫至0°C，氮氣保護下緩慢滴加5. 5g三乙基氯硅烷，0°C保溫1小時，室溫反應10小時，加入5g活性炭攪拌30min，過濾，濾液減壓除去二氯甲烷得到無色液 體 12. 8g，純度 98. 63% (HPLC)見附圖 1。
實施例2
(1)苯甲醛212g(2mol)溶解于四氫呋喃IOOOml四氫呋喃，加入4A分子篩300g，再加 入叔丁氧羰基胺186g (1. 6mol)，氮氣保護下室溫攪拌20小時，過濾，減壓除去四氫呋喃得 亞胺中間體I 282g ；
(2)上步所得亞胺中間體I282g加入二氯甲烷1000ml，加入吡啶160g，降溫至_20°C， 200g乙酰氧基乙酰氯分三次緩慢滴加入反應體系，保溫30分鐘，升溫至0°C保溫2小時，再 升至25°C反應10小時，4000ml 二氯甲烷稀釋，10%鹽酸150ml洗滌，10%碳酸鈉水溶液150ml 洗滌，有機層適量無水硫酸鎂200g干燥，減壓濃縮至干，正己烷乙酸乙酯=1 1 (體積比) 共IlOOml重結晶，得到氮雜環(huán)丁酮中間體II a和II b365g ；
(3)上步所得的IIa和II b混合物365g溶解于1200ml乙酸乙酯中，快速攪拌下滴加石 油醚8000ml，15°C攪拌10小時，減壓抽濾，用IOOml石油醚洗滌濾餅，得白色固體II a230g ；
(4)230g (0. 75mol) II a溶解于2mol/L的氫氧化鉀水溶液600ml. 40°C攪拌48小時， TLC檢測反應基本進行完全，二氯甲烷IOOOml分兩次提取，有機相無水硫酸鎂150g干燥， 過濾除去固體，加入吡啶80g降溫至0°C，氮氣保護下緩慢滴加105g三乙基氯硅烷，0°C保 溫1小時，室溫反應10小時，加入80g活性炭脫色30min，減壓除去二氯甲烷，得到無色液體 III 270g，純度可達 97. 78% (HPLC)見附圖 2。
權利要求
一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，包括(1)將摩爾比0.5~11的叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，按叔丁氧羰基胺4A分子篩=1mol150~200g加入4A分子篩，氮氣保護下室溫攪拌20~24小時，減壓除去四氫呋喃，得到亞胺基中間體Ⅰ；(2)將上述制備所得中間體Ⅰ與吡啶按質量比10.5~1溶解于二氯甲烷，降溫至-30℃-0℃，滴加乙酰氧基乙酰氯，保溫30min，升溫至0℃保溫2小時，升至15~30℃攪拌10~15小時，減壓除去二氯甲烷，經洗滌、干燥、濃縮后，用體積比正己烷乙酸乙酯=10.5~5.5重結晶，得到 (2R,3S)光學構型的氮雜環(huán)丁酮中間體Ⅱa和(2R,3S)光學構型的氮雜環(huán)丁酮中間體Ⅱb；(3)將上述Ⅱa和Ⅱb的混合物溶解于乙酸乙酯中，攪拌下加入石油醚，10~15℃攪拌5~10小時，減壓抽濾、洗滌，過濾得到Ⅱa；(4)將Ⅱa加入1.5 ~5.0mol/L的氫氧化鉀溶液，30~40℃攪拌48小時，TLC檢測反應進行完全，用二氯甲烷提取，有機相無水硫酸鎂干燥，加入吡啶室溫攪拌10min降溫至0℃，氮氣保護下加入三乙基氯硅烷，0℃保溫1小時，升至室溫保溫10小時，減壓除去二氯甲烷，得到Ⅲ。
2.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(1)中的四氫呋喃與苯甲醛的體積摩爾比為40(T500ml :lmol。
3.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的二氯甲烷與中間體I的體積質量比為3 7ml :lg。
4.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的乙酰氧基乙酰氯與吡啶的質量比為1 廣1. 5。
5.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中滴加乙酰氧基乙酰氯的反應溫度為-20°C。
6.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(2)中的重結晶溶劑體積比正己烷乙酸乙酯=1 :1。
7.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(3)中的II a和II b混合物與乙酸乙酯的質量體積比為lg:3 4ml ；乙酸乙酯中與石 油醚的體積比為1 :6 8。
8.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(4)中的氫氧化鉀的濃度為2. Omol/L。
9.根據權利要求1所述的一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，其特征在于所 述步驟(4)中的II a與氫氧化鉀溶液的質量體積比為lg :3飛ml ；吡啶與II a的質量比為1 3 4 ；三乙基氯硅烷與II a的質量比為1 :1. 5 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法，包括將叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，加入4A分子篩，室溫攪拌20~24小時，得到亞胺基中間體Ⅰ；將中間體Ⅰ與吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，攪拌反應，重結晶得到氮雜環(huán)丁酮中間體Ⅱa和Ⅱb；然后溶解于乙酸乙酯中，加入石油醚，攪拌5~10小時，得到Ⅱa；最后將Ⅱa溶于氫氧化鉀溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，反應后，減壓除去二氯甲烷，得到Ⅲ。本發(fā)明選用苯甲醛和叔丁氧羰基胺為起始原料合成亞胺中間體Ⅰ，大大縮短了后續(xù)的處理步驟，得到的目標產物純度達97.5%以上，且制備過程易于操作，成本低，具有良好的經濟效益，適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07F7/18GK101838281SQ20101017721
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權日2010年5月20日
發(fā)明者張李鋒, 方瑛 申請人:上海博速醫(yī)藥科技有限公司