專利名稱：：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀，Agomelatine)新晶型、新晶型的制備方法及含有該新晶型的藥物及藥物組合物在治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀是世界上第一個褪黑激素受體激動劑類抗抑郁藥。既是褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑，具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，臨床用于治療抑郁癥。阿戈美拉汀是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個新突破。它的創(chuàng)新性，在于其獨特的作用機(jī)理。它是全球首個褪黑素u(M^MT2)受體的激動劑，同時也是五羥色胺2c(5HT2c)受體的拮抗劑。阿戈美拉汀的藥物作用機(jī)理與目前普遍采用的抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)完全不同SSRI和SNRI類抗抑郁藥的抗抑郁藥物是通過增加5-羥色胺濃度來實現(xiàn)抗抑郁療效的，但這也帶來了諸多的副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結(jié)構(gòu)直接與神經(jīng)突觸后膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機(jī)理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發(fā)生。阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在褪黑素受體。Ml\ML受體密集分布在人類的視交叉上核，這一神經(jīng)核團(tuán)主要控制人類的睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀是M^ML受體的激動劑。通過對M1^ML受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量，同時提高患者日間的覺醒狀態(tài)。睡眠狀態(tài)的好壞與抑郁癥的轉(zhuǎn)歸有著互為因果的關(guān)系。據(jù)報道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質(zhì)量的改善直接促進(jìn)了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。由于以上的藥理性質(zhì)，阿戈美拉汀具有非常高的藥用價值與市場效益。阿戈美拉汀(Agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本發(fā)明人在研究阿戈美拉汀的過程中，發(fā)現(xiàn)了阿戈美拉汀的一種新晶型，該晶型純度高，穩(wěn)定性好，在工業(yè)生產(chǎn)上具有優(yōu)越性，適合制劑工藝過程和長期儲存。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的，公開了一種阿戈美拉汀的新晶型。本發(fā)明的另一個目的，公開了阿戈美拉汀新晶型的制備方法。本發(fā)明的又一個目的，公開了包含阿戈美拉汀新晶型的藥物組合物。本發(fā)明還公開了阿戈美拉汀新晶型在制造治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明提供了一種阿戈美拉汀的新晶型，該晶型X射線粉末衍射特征以2e衍射角、晶面間距D和相對強(qiáng)度如下，見圖1。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本發(fā)明中2e值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另外一個目的，公開了阿戈美拉汀新晶型的制備方法，其過程包括將阿戈美拉汀溶于到2至6倍的異丙醇中，加熱至回流，使樣品完全溶解，稍微冷卻，加入8至16倍的正己烷攪拌冷卻，析出結(jié)晶，過濾，晾干或干燥，得到上述阿戈美拉汀新晶型。溶解前的阿戈美拉汀，不論為何種結(jié)晶形態(tài)、是否為溶劑合物，按上述制備過程，均得到上述阿戈美拉汀新晶型。所用的阿戈美拉汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR，)、質(zhì)譜(Ms)等確證，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的，見圖5、圖6和圖7。本發(fā)明的又一個目的，提供了包含阿戈美拉汀新晶型的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%40%(重量)。本發(fā)明還提供了阿戈美拉汀新晶型在制造治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。經(jīng)動物(大鼠、兔、狗)試驗，本發(fā)明的新晶型的阿戈美拉汀具有褪黑素受體激動劑作用，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑，具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，是可用于制造治療抑郁癥的藥物。穩(wěn)定性試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果阿戈美拉汀新晶型在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0-3個月，外觀、X粉末衍射、紅外吸收光譜、熱分析圖譜均未發(fā)生變化，說明晶型穩(wěn)定，無轉(zhuǎn)晶發(fā)生，仍保持原來的晶型；另外有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明新晶型化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。說明書附圖圖1，阿戈美拉汀新晶型的X射線衍射圖；圖2，阿戈美拉汀新晶型的紅外光譜圖；圖3，阿戈美拉汀新晶型的熱分析圖譜；圖4，阿戈美拉汀新晶型的hplc圖；圖5，阿戈美拉汀新晶型的核磁共振氫譜Ch-nmr)圖6，阿戈美拉汀新晶型的核磁共振碳譜(13C_NMR)圖7，阿戈美拉汀新晶型的質(zhì)譜(Ms);具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中所用的阿戈美拉汀，經(jīng)核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C_NMR)、質(zhì)譜(Ms)確證，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的，其中核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、質(zhì)譜(Ms)見圖5、圖6和圖7。實施例1將阿戈美拉汀18.5g加入到反應(yīng)瓶中，加入異丙醇37ml，攪拌，加熱回流至溶解，稍冷后加入正己烷185ml，攪拌至室溫，靜置析晶，過濾，干燥，得固體14.8g。該結(jié)晶性粉末的X射線衍射圖見圖1。儀器型號和測定條件日本理學(xué)D/max2500型衍射儀；CuKa40Kv100mA;2e掃描范圍0-50°;該結(jié)晶性粉末的高效液相色譜(HPLC)圖見圖4。該結(jié)晶性粉末的熱分析結(jié)果見圖3。實施例2含有阿戈美拉汀新晶型的顆粒劑處方新晶型的阿戈美拉汀30克，乳糖700克，交聯(lián)聚維酮30克，100克微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素40克，蒸餾水適量，制成1000袋。工藝將原輔料混合，過80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材、制粒、低溫干燥后分裝為顆粒劑。實施例3含有阿戈美拉汀新晶型的膠囊處方新晶型的阿戈美拉汀4克，噴霧干燥乳糖150克，制成1000粒。工藝將新晶型的阿戈美拉汀、噴霧干燥乳糖混勻后，填充膠囊。實施例4含有阿戈美拉汀新晶型的片劑處方新晶型的阿戈美拉汀4克，乳糖180克，16克PEG-6000，硬脂酸鎂2克，25克聚維酮K30，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40克，蒸餾水適量，制成1000片。工藝PEG-6000與新晶型的阿戈美拉汀共同粉碎，過80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材，16目篩制顆粒，置干燥箱中于40-45t:干燥，16目篩整粒，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。權(quán)利要求式(I)阿戈美拉汀的新晶型。其特征在于以下列的粉末X射線衍射圖表征，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定，以2θ衍射角、晶面間距D和相對強(qiáng)度表示2θ角(度)D(埃)相對強(qiáng)度(％)9.1009.70992512.4607.09812915.1405.84712516.9805.21745918.4004.817810018.8004.71626719.8804.46247120.2604.37953821.0004.22682521.9404.04787124.0003.70484325.7603.455626FSA00000027767000011.tif2.—種阿戈美拉汀新晶型的制備方法將阿戈美拉汀在異丙醇中加熱溶解，加入正己烷攪拌冷卻析晶制備新晶型。3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟將阿戈美拉汀溶于到2至6倍的異丙醇中，加熱至回流，使樣品完全溶解，稍微冷卻，加入8至16倍的正己烷攪拌冷卻，析出結(jié)晶，過濾，晾干或干燥，得到上述阿戈美拉汀新晶型。4.一種含有權(quán)利要求1所述新晶型的阿戈美拉汀與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的阿戈美拉汀組合物。5.權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6.新晶型的阿戈美拉汀在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀，Agomelatine)新晶型、新晶型的制備方法及含有該新晶型的藥物及藥物組合物在治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07C233/18GK101774937SQ201010106298公開日2010年7月14日申請日期2010年2月5日優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日發(fā)明者嚴(yán)潔申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司