專利名稱：氮雜二環(huán)-三氟甲基苯甲酰胺衍生物的新的多晶型形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6_ 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽新的形式及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備所述形式的方法和藥物組合物，以及涉及用其治療與GLYT-I相關的障礙的方法。
背景技術：
目前的抗精神病藥物在治療精神分裂癥中僅是部分有效的，明確需要開發(fā)更好的用于對所述疾病進行治療性處置的藥物。傳統(tǒng)的精神分裂癥模型主要將注意力集中在多巴胺能失調。相比之下，較近的模型將注意力集中在谷氨酸能系統(tǒng)的功能障礙，特別是通過 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體發(fā)揮作用谷氨酸能系統(tǒng)的功能障礙。更具體地，用甘氨酸位點激動劑刺激NMDA受體可能具有治療作用，并且目前已經用甘氨酸與標準抗精神病藥物一起進行了多個臨床試驗。一些研究報道了陰性癥狀的適度改善，但潛在更有效的治療是使用甘氨酸轉運蛋白GLYT-I亞型的抑制劑。GLYT-I在腦中的表達與NMDA受體表達模式有關，并且已經證明，GLYT-I可調節(jié)突觸甘氨酸濃度(synaptic glycine concentration)。 隨著選擇性的和有效的GLYT-I非轉運抑制劑的開發(fā)，可能的是更有效提高突觸甘氨酸濃度并因此增強NMDA受體活性。最近的體外研究證明，甘氨酸轉運抑制劑N-[3-(4-氟苯基)-3- '-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸提高NMDA受體活性，非常期待這類化合物在臨床研究中的使用。腦中的NMDA受體由甘氨酸(經由馬錢子堿-不敏感調節(jié)位點 (strychnine-insensitive regulatory site)發(fā)揮作用)和 GLYT-1 (維持緊鄰 NMDA 受體絡合物處的低甘氨酸水平)調節(jié)。已知的是，NMDA受體牽涉紋狀體多巴胺釋放的體外調節(jié)， 并且在精神分裂癥中作為潛在精神治療藥物可與甘氨酸轉運抑制劑(GTIs)相互作用。在紋狀體中，NMDA受體發(fā)揮雙重興奮/抑制作用，具有局部Y-氨基丁酸能(GABAergic)反饋調節(jié)的抑制反射活性(inhibition reflecting activity).甘氨酸在體內和體外調節(jié)『H]DA釋放中的有效性與其有益的臨床作用一致。高親合力GTI (+) N- [3- (4 ‘-氟苯基)-3- (4 ‘-苯基苯氧基)_丙基]肌氨酸(NFPS)和具有適當等級次序效力的一系列高親合力GTI顯示出類似的作用。有效且選擇性的已知GLYT-I抑制劑(N-[3-(4'-氟苯基)-3- '-苯基苯氧基)丙基]肌氨酸[NFPS])提供了這樣一個工具，該工具證明抑制GLYT-I可增加突觸甘氨酸并因此增強體內NMDA受體功能。此外， (+)-NFPS顯著刺激NMDA-誘導的[3H]GABA釋放。已經證明，相對于外消旋化合物，(+)-NFPS 在體外功能性甘氨酸再攝取測定中表現(xiàn)大于10-倍的活性。在體內，(+/-)_NFPS顯著增強海馬齒狀回中由高頻電刺激傳入性穿質通路(afferent perforant pattiway)所誘導的長時程增強作用。此外，(+)-NFPS誘導與非典型抗精神病藥氯氮平相當的C-Fos免疫反應性模式并在DBA/2J小鼠(具有低基礎水平前脈沖抑制的品系)中增強對聽覺驚嚇應答的前脈沖抑制。這證明，選擇性抑制GLYT可增強體內NMDAR-敏感性活性，并且也支持了以下觀點，即GLYT-I可能代表了一類新的用于開發(fā)治療藥物的靶點，所述治療藥物治療與NMDA受體功能減退有關的障礙。所述作用被甘氨酸位點拮抗劑L689，560和HA-966和GABAb拮抗劑法克羅芬(phaclofen)及CGP 5M32阻斷，這證實了 NMDA-相關甘氨酸位點和突觸前 GABAb受體在體外紋狀體D-天冬氨酸釋放的NMDA受體介導的調節(jié)中的作用。內源性D-天冬氨酸活動過度與精神分裂癥中突出的陽性癥狀相關，并且甘氨酸位點激動劑和GTI已被證明在減少精神分裂癥的持續(xù)陽性和陰性癥狀中是有效的。甘氨酸通過與NRl亞單元上的馬錢子堿-不敏感甘氨酸-B結合位點結合而用作N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受體(NMDA)絡合物處的谷氨酸的必要共激動劑。通常在腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)濃度超過使該位點飽和所需濃度的甘氨酸這一事實使人們推測甘氨酸通常在體內使含NMDA受體的突觸飽和。然而，其它數條證據證明，突觸甘氨酸可在突觸區(qū)域由甘氨酸轉運蛋白類型 1 (GLYT-I)進行有效調節(jié)。N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體的機能減退已被牽涉在精神分裂癥的病理生理學中。已證明，用D-絲氨酸或甘氨酸(N-甲基-D-天冬氨酸受體的甘氨酸位點的內源性完全激動劑)或D-環(huán)絲氨酸(部分激動劑)治療改善了精神分裂癥的癥狀。N-甲基甘氨酸 (肌氨酸)是甘氨酸轉運蛋白-1的內源性拮抗劑，其使甘氨酸在N-甲基-D-天冬氨酸甘氨酸位點發(fā)揮作用成為可能并且其已被證明對精神分裂癥及其癥狀也具有有益作用。N-[(S)-2 (S)-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6_ 二氯 _3_ (三氟甲
基)苯甲酰胺鹽酸鹽為甘氨酸轉運蛋白GLYT-I的具體抑制劑，其具有式(I)結構
權利要求
1.式I化合物的結晶或無定形形式，
2.權利要求1的N-[ (S) -2 (S)-1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的結晶形式，將其稱為基本純形式的形式A。
3.權利要求2的結晶形式，其具有約的熔點。
4.權利要求2的結晶形式，其具有的X射線粉末衍射圖包含以。2θ表示的在如下位置的峰約 9. 7士0. 2 和 10. 7士0. 2。
5.權利要求4的結晶形式，其中所述X射線粉末衍射圖還包含以。2θ表示的在如下位置的峰約 18. 5士0. 2,20. 7士0. 2 和 24. 0士0. 2。
6.權利要求2的結晶形式，其具有的FT4R光譜包含在如下位置的峰約1130CHT1。
7.權利要求1的N-[ (S) -2 (S)-1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的結晶形式，將其稱為形式B。
8.權利要求7的結晶形式，其具有約150-170°C的熔點，隨后再次結晶，接著在約洸0力651熔化。
9.權利要求7的結晶形式，其具有的X射線粉末衍射圖包含以。2Θ表示的在如下位置的峰約 14. 7士0. 2,18. 2士0. 2。
10.權利要求9的結晶形式，其具有的X射線粉末衍射圖還包含以。2θ表示的在如下位置的峰約19. 6士0. 2和22. 4士0. 2。
11.權利要求7的結晶形式，其具有的FT-IR光譜包含在如下位置的峰約837cm—1。
12.權利要求1的N-[⑶-2⑶-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的結晶形式，其為醇溶劑化物。
13.權利要求1的N-[⑶-2⑶-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的結晶形式，其為乙醇溶劑化物。
14.權利要求13的結晶形式，其具有的X射線粉末衍射圖包含以。2θ表示的在如下位置的峰約 8. 9士0. 2,11. 5士0. 2 和 13. 8士0. 2。
15.權利要求13的結晶形式，其具有的FT-IR光譜包含在如下位置的峰約1047CHT1。
16.權利要求1的結晶形式的N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，其為2-丙醇溶劑化物。
17.權利要求16的結晶形式，其具有的X射線粉末衍射圖包含以。2θ表示的在如下位置的峰約 8. 7士0. 2,11. 3士0. 2 和 13. 6士0. 2。
18.權利要求16的結晶形式，其具有的FT-IR光譜包含在如下位置的峰約953CHT1。
19.權利要求1的N-[⑶-2⑶-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的無定形形式。
20.制備N-[(S)-2 (S)-I-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛 _2_ 基(苯基)甲基]_2，6_ 二氯 _3_(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的方法，包括將N-[(S)-2 (S)-I-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在有機溶劑中混合；使N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺與鹽酸相互作用，從而形成N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6_ 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的溶劑化物；使所述溶劑化物去溶劑化，從而形成 N-[(S)-2 (S)-I-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式B或N-[(S)-2 (S)-I-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2， 6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的無定形形式；將所述形式B或無定形形式與水混合，從而形成N- [ (S) -2 (S)-1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6- 二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式A。
21.權利要求20的方法，還包括干燥N-[(S)-2(S)-I-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式A。
22.權利要求20的方法，其中所述有機溶劑選自乙醇和2-丙醇。
23.制備N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6_二氯_3_(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的方法，包括將N-[(S)-2 (S)-I-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]-2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑中混合，從而形成溶劑化物；使所述溶劑化物去溶劑化，從而形成N-[(Q-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式B或N-[(Q-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的無定形形式；將所述形式B或無定形形式與水混合，從而形成N- [ (S) -2 (S)-1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式A。
24.治療神經障礙的方法，所述神經障礙選自精神分裂癥、神經變性障礙、由神經安定藥誘導的急性或慢性錐體外系癥狀、焦慮癥、驚恐發(fā)作、恐怖癥、強迫癥和抑郁癥，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物。
25.權利要求M的方法，其中所述化合物為N-[ (S) -2 (S) -1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式A，其為基本純形式。
26.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和一種或多種可藥用載體、填充劑、溶劑、 稀釋劑和其它賦形劑。
27.權利要求沈的藥物組合物，其中所述化合物為N-[(S)-2(S)-1-氮雜二環(huán)[2.2. 2] 辛-2-基(苯基)甲基]_2，6-二氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽的形式A，其為基本純形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體形式的式(I)化合物，涉及含有這些形式的組合物，和涉及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及通過給予這些形式治療神經障礙的方法。
文檔編號C07D471/08GK102256975SQ200980157501
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權日2008年12月4日
發(fā)明者博里斯.戈多諾夫(死亡), 吳小東, 哈維.利伯曼, 埃夫格尼.茲洛蒂尼科夫, 蒂莫西.多尼根, 迪亞納.沙迪德, 郭宇申 申請人:賽諾菲