專利名稱：治療革蘭氏陽性感染的新的抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的脂肽化合物。本發(fā)明也涉及這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物作為抗菌劑的方法。本發(fā)明也涉及這些新的脂肽化合物和用于制備這些化合物的中間體的制備方法，以及使用這些化合物制備組合物的方法。
背景技術(shù)：
革蘭氏陽性感染的發(fā)生率快速增加(包括由抗藥性細菌所引起的感染)已重新激起了對新抗生素種類的開發(fā)的興趣。一類已顯示有潛力的用作抗生素的化合物包括 A-21978C 脂肽，其在例如美國專利 RE 32, 333 ；RE 32, 455 ；RE 32, 311 ；RE 32,310; 4，482，487 ；4，537，717 ；6，911，525 ；7，335，725 ；7，408，025 ；6，794，490 ；7，262，268 ； 7，335，726 ；以及RE 39,071中描述。該種類中的一員的達托霉素(daptomycin)具有有效的體外和體內(nèi)殺菌活性，以對抗造成嚴重且威脅生命疾病的臨床相關(guān)革蘭氏陽性細菌。這些細菌包括抗藥性病原體，諸如抗萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci, VRE)、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、對糖肽中間體敏感的金黃色葡萄球菌(glycop印tide intermediate susceptible Staphylococcus aureus, GISA)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci, CNS) 以及抗盤尼西林的月市炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)，對這些細菌很少有治療的替代選擇。參見，例如，Tally 等人，1999, Exp. Qpin. Invest. Drugs 8 :1223_1238。盡管抗菌劑(諸如達托霉素)提供了保證，仍持續(xù)有對于新的抗生素的需要。許多病原體已重復(fù)地暴露于常用的抗生素。該暴露已導(dǎo)致對廣譜的抗生素有抗藥性的不同抗菌株的選擇?？顾帣C制所引起的抗生素失去效力以及有效性使抗生素?zé)o效，且因此可導(dǎo)致威脅生命的感染，該感染實際上是無法治療的。當(dāng)新的抗生素來到市面上時，病原體可能對這些新藥發(fā)展出抗藥性或者中間體抗藥性，實際上產(chǎn)生對新抗菌劑趨勢的需求，以對抗這些新出現(xiàn)的菌株。此外，展現(xiàn)殺菌活性的化合物可提供優(yōu)于現(xiàn)有抑菌化合物的優(yōu)點。因此， 預(yù)期新的合成抗菌劑可不僅用于治療“天然的”病原體，也用于治療抗中間體藥物以及抗藥的病原體，這是因為該病原體從未暴露于新的抗菌劑。另外，新的抗菌劑可展現(xiàn)對抗不同類型病原體的不同有效性。一種特殊考慮的病原體是艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridium difficile)。艱難梭狀芽胞桿菌已變成重大的公共衛(wèi)生考慮，且在近年來已變成醫(yī)院感染性腹瀉的最常見原因。目前艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病的治療選擇通常不近理想，其在一些患者中發(fā)生治療失敗以及高復(fù)發(fā)率。此外，新的高度致命的艱難梭狀芽胞桿菌菌株正持續(xù)地產(chǎn)生。一個新的流行性菌株(PFGE型BI/NAP1，也被稱為Napl、核糖分型027或者NAP1/027)似乎比許多其它的菌株更為致命。由于艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病的發(fā)生率持續(xù)上升以及高度致命的菌株產(chǎn)生，需要新的抗菌劑以治療或者預(yù)防此疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供新的脂肽化合物來處理此問題，該新的脂肽化合物具有對抗廣譜細菌的抗菌活性，包括抗藥性細菌以及艱難梭狀芽胞桿菌。此外，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)了殺菌活性。在一方面，本發(fā)明包括式(I)的抗菌化合物或者其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是
3.式(II)的化合物或者其藥用鹽且其中ν是從3至7的整數(shù)t
4.藥物組合物，包含權(quán)利要求3的化合物或者其藥用鹽以及藥用載體。
5.治療或者預(yù)防細菌感染的方法，包括對有此需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求4的藥物組合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述受試者為人類、動物、細胞培養(yǎng)物或者植物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述受試者為人類。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述細菌感染是由革蘭氏陽性細菌所引起。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述細菌為艱難梭狀芽胞桿菌菌株。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述艱難梭狀芽胞桿菌菌株為Napl艱難梭狀芽胞桿菌菌株。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述細菌為抗抗生素的細菌。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗抗生素的細菌為抗達托霉素的金黃色葡萄球菌、 抗達托霉素的屎腸球菌、抗達托霉素的糞腸球菌、抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌或者包含所述抗抗生素的細菌中至少一種的細菌的混合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗抗生素的細菌為抗萬古霉素、甲氧西林、糖肽類抗生素、盤尼西林或者達托霉素的細菌。
14.權(quán)利要求8的方法，其中所述細菌感染為艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病(CDAD)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病由Napl艱難梭狀芽胞桿菌感染產(chǎn)生或者由Napl艱難梭狀芽胞桿菌感染惡化。
16.權(quán)利要求3的化合物在制備用于治療受試者中的細菌感染的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述受試者選自人類、動物、細胞培養(yǎng)物或者植物。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述受試者為人類。
19.權(quán)利要求16的用途，其中所述細菌感染是由革蘭氏陽性細菌所引起。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述細菌為艱難梭狀芽胞桿菌菌株。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述艱難梭狀芽胞桿菌菌株為Napl艱難梭狀芽胞桿菌菌
22.權(quán)利要求19的用途，其中所述細菌為抗抗生素的細菌。
23.權(quán)利要求18的用途，其中所述抗抗生素的細菌為抗達托霉素的金黃色葡萄球菌、 抗達托霉素的屎腸球菌、抗達托霉素的糞腸球菌、抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌或者包含所述抗抗生素的細菌中至少一種的細菌的混合物。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述抗抗生素的細菌為抗萬古霉素、甲氧西林、糖肽類抗生素、盤尼西林或者達托霉素的細菌。
25.權(quán)利要求19的用途，其中所述細菌感染為艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病(CDAD)。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病由Napl艱難梭狀芽胞桿菌感染產(chǎn)生或者由Napl艱難梭狀芽胞桿菌感染惡化。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的脂肽化合物、這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物作為抗菌化合物的方法。本發(fā)明化合物特別用于對抗各種細菌，包括抗藥菌株。該化合物用作對抗艱難梭狀芽胞桿菌的抗菌劑。
文檔編號C07K7/08GK102325787SQ200980157145
公開日2012年1月18日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者A.L.皮爾森, C.A.梅特卡夫三世, 李京 申請人:丘比斯特藥物股份有限公司