專利名稱：(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及某種多晶形的化學合成和制備。本發(fā)明涉一種及用于治療多種癌癥和非癌癥失調的MEK和/或ERK活性抑制劑， 包括大腦，肺，扁平細胞，膀胱，胃，胰腺，乳房，頭部，頸部，腎，腎，卵巢，前列腺，結腸直腸， 結腸，表皮樣瘤，食管，睪丸，婦科或者甲狀腺癌；再狹窄；良性前列腺肥大(BPH)；胰腺炎； 腎病；疼痛；血管發(fā)生或者血管生成(例如，腫瘤血管生成)；急性和慢性炎癥疾病例如類風濕性關節(jié)炎，動脈粥樣硬化，炎性腸疾病；皮膚病例如牛皮癬，濕疹和硬皮病；糖尿?。惶悄虿∫暰W(wǎng)膜??；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。焕夏晷渣S斑退化癥；哮喘；中性白細胞趨化作用；敗血病性休克；多發(fā)性硬化；慢性阻塞性肺疾?。灰约捌渌?。具體的，本發(fā)明涉及(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7 (3H，8H) - 二酮，參見PCT公開No. W02008/079814, 2008年7月3日出版。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種新的(R)-3-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟_5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶_4，7 (3H，8H)_ 二酮的制備方法，其特征在于包括下列步驟使下式化合物
權利要求
1. 一種(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶_4，7 (3H，8H)_ 二酮的制備方法，包括下列步驟使下式化合物
2. —種(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶_4，7 (3H，8H)_ 二酮的制備方法，包括下列步驟使下式化合物
3.如權利要求1所述的方法，當G1是氯時，R3和R4—起是丙酮化合物，起始材料和產(chǎn)物的立體化學性均是(R)-構型。
4.下式化合物
5.如權利要求3所述的化合物，其中R1是甲基。
6.化合物4，4-二氰基-1-氟-3-羥基-N-甲基丁 -3-烯酸胺。
7.下式化合物
8.如權利要求6所述的化合物，其中Q1是羥基。
9.如權利要求6所述的化合物，其中Q1是氯。
10.下式化合物其中G1是鹵素。
11.下式化合物
12.下式化合物其中G1是鹵素。
13.如權利要求11所述的化合物，其中G1是氯。
14.下式化合物其中G1是鹵素并且R3和R4獨立地選自由氫和合適的羥基保護基組成的組。
15.下式化合物
16.如權利要求14所述的化合物，其中所述立體化學性是㈨-構型。
17.如權利要求13、14和15中任一項所述的化合物，其中G1是氯。
18.如權利要求15所述的化合物，其中G1是氯并且R3和R4—起是丙酮化合物。
19.一種(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)_ 二酮的A型多晶的制備方法，包括在約大于或等于40°C的溫度下使(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4，7 (3H，8H) - 二酮在溶劑中結晶。
全文摘要
本發(fā)明通常涉及(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮及其中間體的制備方法、以及(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮特定多晶的制備方法。
文檔編號C07D213/82GK102216274SQ200980145380
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權日2008年11月18日
發(fā)明者D·P·普羅溫考, J·S·薩爾斯伯瑞, T·米勒, 趙宇新 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社