包含高度取代的羥基烷基甲基纖維素的固體分散體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含在羥基烷基甲基纖維素中的活性組分的固體分散體以及所述分 散體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前許多已知的藥物水溶性差，因此為了制備得到合適劑型需要復(fù)雜的技術(shù)。許 多研究致力于使用藥理學(xué)上可接受的水溶性聚合物與低水溶性的藥物結(jié)合，使用水溶性聚 合物旨在降低藥物的結(jié)晶性，從而將溶解藥物的必須活化能最小化，同時(shí)在藥物分子周圍 提供親水環(huán)境，提高藥物本身的溶解性的同時(shí)提高其生物利用度-即個(gè)體的體內(nèi)吸收。然 而，簡單的將水溶性聚合物與藥物共混并不能普遍降低藥物的結(jié)晶度，也不能提高藥物的 溶解性。
[0003] G. Van den Mooter, "The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate，'，Drug Discov Today: Technol (2011)，doi : 10. 1016/j. ddtec. 2011. 10. 002,討論了 通過制備無定形固體 分散體來提高溶解性差的藥物的分散速率和分散程度，從而提高藥物的生物利用率。用來 制備無定形固體分散體的最廣泛使用的兩個(gè)方法據(jù)說是噴霧干燥和熱熔擠出。前者從藥物 和載體的常見有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水的混合溶劑的溶液開始制備。溶液通過噴嘴霧化然 后快速蒸發(fā)（數(shù)量級為毫秒）。溶劑的快速蒸發(fā)形成了無定形的固體分散體。
[0004] Dallas B. Warren 等人（Journal of Drug Targeting, 2010 ; 18 (10) : 704 - 731) 研究利用水溶性纖維素醚，例如羧甲基纖維素（CMC)，甲基纖維素（MC)，羥基乙基纖維素 (HEC)以及羥基丙甲基纖維素（HPMC)作為聚合物沉淀抑制劑來提高水溶性差的藥物的吸 收。
[0005] S. L. Raghavan 等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213 - 221)，研究了 HPMC，MC，聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)以及聚乙二醇（PEG400) 對氫化可的松醋酸鹽（HA)結(jié)晶性的影響。
[0006] 國際專利申請W001/85135揭示了一種含有伊曲康唑的藥物組合物，其通過噴霧 干燥溶有伊曲康唑和非PH依賴性的水溶性聚合物的溶劑獲得。W001/85135教導(dǎo)了通過噴 霧干燥伊曲康唑和水溶性聚合物提高了伊曲康唑的水溶性以及藥效。在其他的水溶性聚合 物中，WO 01/85135建議使用纖維素衍生物，例如甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素， 羥乙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽以及羧甲基乙基 纖維素。甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素被認(rèn)為能夠顯著提高伊曲康唑 的水溶性。
[0007] 國際專利申請W02008/047201揭示了固體分散體，其包含低水溶性的可電離藥 物，一種陽離子物質(zhì)，以及一種諸如羥丙基甲基纖維素（HPMC)的分散聚合物。根據(jù)實(shí)施例， 用水和甲醇將一種藥物和即]\?：伍3?代1111^ ;\^出(^^丨@,陶氏化學(xué)，]^(11311(1，]\0)混合制備 噴霧溶液。通過該溶液制備固態(tài)噴霧干燥分散體。牌號為Meth〇Cel?E3Prem LV羥丙基 甲基纖維素含有29%重量百分?jǐn)?shù)的甲氧基以及10%重量百分?jǐn)?shù)的羥丙基基團(tuán)。
[0008] 可選擇的，固體分散體可通過擠出制備，尤其是熱熔擠出。最常用的方法是通過 在含有旋轉(zhuǎn)螺桿的加熱容器中通過進(jìn)料器引入粉末混合物，其中粉末混合物加熱并劇烈混 合，變成軟化的部分或全部熔融狀態(tài)，通過模口成型成為線、膜、球、片或膠囊。施加熱和剪 切力的大小，以及熔融物出模時(shí)冷卻速率決定了固體分散體的物理結(jié)構(gòu)。當(dāng)藥物處于實(shí)質(zhì) 上無定形、非晶態(tài)時(shí)則制備得到無定形固體分散體。
[0009] 歐洲專利申請EP 0 872 233揭示了一種含有（a)洛韋胺以及（b) -種或多種藥 理上可接受的水溶性聚合物的固體分散體。該固體分散體通過熔融擠出制備，將成分（a)、 (b)以及任選的添加劑共混，加熱至形成均相熔體，施加外力使其通過一個(gè)或多個(gè)管口，冷 卻熔體直至其固化。將固體分散體粉碎或研磨成粉末，之后將粉末制成藥片或膠囊。在列 舉出的眾多種類的水溶性聚合物中，優(yōu)選HPMC，尤其是HPMC 2910,它含有29 %重量百分?jǐn)?shù) 的甲氧基和10%重量百分?jǐn)?shù)的羥丙基基團(tuán)。
[0010] Geert Verreck ^ ^ Characterization of solid dispersions of itraconazole andhydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion, part I，'，International Journal of Pharmaceutics 251 (2003)，p.165 - 174 中揭不了 40wt% 伊曲康唑和60wt% HPMC的熔融共混擠出物具有超過六個(gè)月的物理化學(xué)穩(wěn)定性，不存在藥 物的降解產(chǎn)物或重結(jié)晶。
[0011] 另一種被廣泛用作藥物賦形劑的HPMC是HPMC2208,其具有22% wt甲氧基以及 8wt %的輕丙基基團(tuán)。
[0012] 不幸的是，利用如上討論的噴霧干燥或熱熔擠出法制造固體分散體，特別推薦采 用的HPMC2910以及HPMC2208的熱加工窗口窄。熱加工窗口是一溫度區(qū)間，在此溫度區(qū)間 中HPMC出于自然放松狀態(tài)并且沒有發(fā)生熱降解。HPMC2910以及HPMC2208從剛性狀態(tài)到 松弛狀態(tài)（玻璃化轉(zhuǎn)變溫度T g)的溫度超過了 150°C，然而其降解溫度卻低至200-250°C之 間。而且，當(dāng)組合物中在HPMC2910中含有像灰黃霉素的特定藥物時(shí)，很難在不發(fā)生相分離 的情況下利用噴霧干燥法制備固體分散體。
[0013] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是找到一種固體分散體，其包含一種在羥基烷基甲基纖 維素中的活性成分。本發(fā)明較佳的目的是找到一分散體，其包含一種在羥基烷基甲基纖維 素中的活性成分，能夠在寬加工窗口利用擠出和噴霧干燥法制備，并且能夠提高活性成分 的水溶性，達(dá)到與HPMC2910或HPMC2208相同或更高的水平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提供一種固體分散體，該固體分散體包含在高度取代的羥烷基甲 基纖維素中的活性成分，活性成分的水溶性和生物利用率能夠顯著提高。
[0015] 因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種固體分散體，其包含至少一種活性成分，該 活性成在至少一種羥烷基甲基纖維素中，該羥烷基甲基纖維素具有1. 0-2. 7的DS以及 0. 4-1. 3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基摩爾取代度。
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供制備該固體分散體的方法，包含下述步驟：
[0017] 共混a)至少一種羥烷基甲基纖維素，具有1. 0-2. 7的DS以及0. 4-1. 3的MS，其中 DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基摩爾取代度，b) -種或多種活性試劑，c)任選的一種 或多種添加劑，然后將共混物擠出。
[0018] 本發(fā)明的另一目的是提供制備該固體分散體的方法，包含下述步驟：
[0019] 共混a)至少一種羥烷基甲基纖維素，具有1. 0-2. 7的DS以及0. 4-1. 3的MS，其中 DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基摩爾取代度，b) -種或多種活性試劑，c)任選的一種 或多種添加劑，以及d) -種有機(jī)稀釋劑來制備液體組合物，然后從液體組合物中移除液體 稀釋劑。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明的固體分散體包含羥烷基甲基纖維素。它具有β_1，4糖苷連接的吡喃型 葡萄糖重復(fù)單元的纖維素骨架，作為本發(fā)明的葡萄糖酐單元，如下結(jié)構(gòu)表示未取代的纖維 素，以
[0021]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種固體分散體，其包含至少一種羥烷基甲基纖維素中的至少一種活性成分，所述 纖維素具有1.0-2. 7的DS值以及0.4-1. 30的MS值，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羥 烷氧基的摩爾取代度。
2. 權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述至少一種羥烷基甲基纖維素具有 1. 0-2. 1 的DS值。
3. 權(quán)利要求1或2所述的固體分散體，其特征在于，所述至少一種羥烷基甲基纖維素具 有 0. 5-1. 20 的MS值。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，所述至少一種羥烷基甲基 纖維素具有1. 6-2. 1的DS值以及0. 6-1. 10的MS值。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其特征在于，DS和MS之和為1. 8-3. 2。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其形式為線料、粒料、顆粒、丸劑、片劑、 膠囊、微顆粒，膠囊或注塑膠囊的填充物，或形式為粉末、膜、糊劑、乳霜、懸浮液或漿液。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的擠出的固體分散體。
8. 制造固體分散體的方法，其包含步驟： 共混a)至少一種具有1. 0-2. 7的DS值以及0. 4-1. 30的MS值的羥烷基甲基纖維素， 其中DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基的摩爾取代度；b) -種或多種活性成分，以及c) 一種或多種任選的添加劑，和 將共混物擠出。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述至少一種羥烷基甲基纖維素a)和所述一種或多種 活性成分b)的總量至少為70%，基于共混物的總重量。
10. 制造固體分散體的方法，其包含步驟： 共混a)至少一種具有1. 0-2. 7的DS值以及0. 60-1. 30的MS值的羥烷基甲基纖維素， 其中DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基的摩爾取代度；b) -種或多種活性成分；c) 一種 或多種任選的添加劑，以及d)有機(jī)液體稀釋劑，以制備液體組合物，和 將液體稀釋劑從所述液體組合物中移除。
11. 權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，使所述液體組合物進(jìn)行噴霧干燥。
12. 權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述組合物包含水作為任選的添加劑， 所述組合物包含多于50wt%的有機(jī)液體稀釋劑和少于50wt%的水，基于有機(jī)液體稀釋劑 和水的總重量，其中將水和有機(jī)液體稀釋劑從所述液體組合物中移除。
13. 權(quán)利要求8-12任一項(xiàng)所述的方法，其用于制造權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的固體 分散體。
【專利摘要】一種固體分散體，其包含至少一種活性成分，該活性成分位于至少一種羥烷基甲基纖維素中，該羥烷基甲基纖維素具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羥烷氧基摩爾取代度，該分散體可以通過擠出或噴霧干燥法制備。
【IPC分類】A61K31-58, A61K31-415, A61K9-14, A61K31-343, A61K9-16
【公開號】CN104602673
【申請?zhí)枴緾N201380046174
【發(fā)明人】N·S·格拉斯曼, S·J·吉約多, M·J·霍爾, U·施里斯撒, M·L·羅斯, W·W·波特, W·J·斯波爾丁, K·P·奧唐奈, T·L·羅杰斯
【申請人】陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年7月12日
【公告號】EP2874607A1, US20150140091, WO2014014752A1