專利名稱：螺-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的活性化合物作為作用于外周和中樞的治療劑可用于以下病癥痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、 抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。具體而言，本發(fā)明涉及式I的螺-二氫四氮雜苯并奧衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y是C (RaRb) -0，其中Ra和Rb各自獨立地是H或甲基，CH2-S (O)p，其中 ρ 是 0 或 2，C(O)O,CH2OCH2,或CH2CH2O Z是CH或N，且η是1或2。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項的化合物，其中Z是CH。
4.依據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項的化合物，其中Z是N。
5.依據(jù)權(quán)利要求中1至4中任意一項的化合物，其中η是1。
6.依據(jù)權(quán)利要求1、2或4中任意一項的化合物，其中η是2。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項的化合物，其中X-Y是CH2-0-、C(H,Me)-0-或 CH2OCH2 ο
8.依據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物，其中R1是鹵素。
9.依據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項的化合物，其中R1是F。
10.依據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項的化合物，其中m是0。
11.依據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項的化合物，其中m是1。
12.依據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物，其中R2是H， C1^7-烷基，其未被取代或者被一個或多個OH所取代，-CH2-吡啶基， -C(O) -Ch-烷基，-C (O)CH2NRiRii，其中Ri和Rii各自獨立地選自Cw-烷基， -C(O) O-Cw-烷基，或-S (O)2NRiRii，其中Ri和Rii各自獨立地選自Cu-烷基。
13.依據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項的化合物，其中R2是H、羥基乙基、異丙基、甲氧基羰基、甲基、甲基羰基、N, N- 二甲基氨基-甲基-羰基、N, N- 二甲基氨基磺酰基、吡啶-2-基-甲基或叔丁氧羰基。
14.依據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項的化合物，其中R2是Cu-烷基。
15.依據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項的化合物，其中R2是甲基或異丙基。
16.依據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項的化合物，其中R3是Cl。
17.依據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項的化合物，其中所述化合物選自8-氯-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-環(huán)己烷]-基]_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-l_[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1 ‘-環(huán)己烷]-基]_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-5-甲基-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-環(huán)己烷]-基]-5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革；8-氯-l_[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-環(huán)己烷]-基]_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-l_[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1 ‘-環(huán)己烷]-基]_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-5-甲基-l-[(ls，4' s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-環(huán)己烷]-基]-5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-1-(1'禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4]三唑并 [4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5(6H)_甲酸叔丁酯；8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]_1 4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-5-甲基-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4' 氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-5-異丙基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4 氫-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；2-[8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)_基]乙醇；8-氯-5-(吡啶-2-基甲基)-1-(1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4 ‘-哌啶]-1'-基)-5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜萆；8-氯-N，N-二甲基-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)-4Η_[1， 2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革_5 (6H)-磺酰胺；8-氯-1-(1'禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4]三唑并 [4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5(6H)_甲酸甲酯；5-乙?；?8-氯-1-(Γ禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；2-[8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-基]-N，N- 二甲基-2-氧代乙胺；8-氯-1-(6-氟-Γ 禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(6-氟-1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4 ‘-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-1-(6-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5，-基)-5，6_ 二氫-4H-[1，2， -哌啶]-1'-基)-5，6_ 二 -哌啶]-1'-基)-5，6_ 二6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革；8-氯-1-(7-氟-Γ 禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-Γ -基)_4H_[1，2，4] 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(7-氟-1 ‘ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4 ‘-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-1-(7-氟-Γ !1，3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]_1 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-1-(5-氟-Γ !1，3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]_1 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]_1 三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5 (6H)-甲酸叔丁酯；8-氯-1-(3-甲基-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革鹽酸鹽；8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-基)_5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并 W，3_a][l，4]苯并二氮雜萆 -1-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4 ‘-哌啶]-3-酮；8-氯-1-(1' H，3H-螺[2-苯并噻吩 _1，4'-哌啶]-基)-5，6-二氫 _4H_[1，2， 4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-5-甲基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并噻吩-1，4'-哌啶]-1'-基)_5，6_ 二氫-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-1-(2，2-二氧化-1' H，3H-螺[2-苯并噻吩 _1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；8-氯-l-(2，2-二氧化-Γ禮3!1-螺[2-苯并噻吩-1，4'-哌啶]-基)_5_甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜.革 -1-基)-IH-螺[異色烯-4，4'-哌啶];8-氯-l-(3，4-二氫-1' H-螺[異色烯 _1，4'-哌啶]-1'-基)_4H_[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革-5(6H)_甲酸叔丁酯；1' _(8-氯-5，6-二氫-4!1-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革基)_3， 4-二氫螺[異色烯-1，4'-哌啶]鹽酸鹽；Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜,革 -1-基)-3，4_ 二氫螺[異色烯_1，4'-哌啶];(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革 -1-基)-3' H-螺[氮雜環(huán)庚-4，1' _[2]苯并呋喃]；或-基)-5-甲基-5， -基)-5-甲基-5， -基)-4Η-[1，2，4](-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮雜萆 -1-基)-3' H-螺[氮雜環(huán)庚-4，1' _[2]苯并呋喃]。
18.依據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項的化合物，其中所述化合物選自(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮雜萆 -1-基)-3' H-螺[氮雜環(huán)庚烷-4，1' _[2]苯并呋喃]，8-氯-5-甲基-l-[(lr，4' r)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1，1'-環(huán)己烷]-基]-5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革，8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1' H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-基)_5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革，(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮雜萆 -1-基)-3' H-螺[氮雜環(huán)庚烷-4，1' _[2]苯并呋喃]，8-氯-5-甲基-1-(Γ Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-1'-基)_5，6_ 二氫-4Η-[1，2，4]三唑并[4，3-a][l，4]苯并二氮雜革，Γ -(8-氯-5-甲基-5，6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并 W，3_a][l，4]苯并二氮雜萆 -1-基)-IH-螺[異色烯-4，4'-哌啶]，8-氯-1-(6-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革，8-氯-5-異丙基-1-(Γ禮3!1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-基)_5，6_ 二氫-4Η-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革，或8-氯-1-(5-氟-Γ H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'-哌啶]-Γ -基)_5_甲基-5， 6-二氫-4H-[1，2，4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮雜革。
19.用于制備依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物的方法，其包括以下步驟 將式II化合物
20.用于制備依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物的方法，其包括以下步驟將式IV化合物
21.無論何時通過依據(jù)權(quán)利要求19或20中任意一項的方法所得到的依據(jù)權(quán)利要求1 至18中任意一項的式I化合物。
22.用作治療活性物質(zhì)的依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物。
23.依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物，其用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
24.藥物組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物。
25.依據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述藥物組合物可用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、 抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
26.依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的式I化合物用于制備藥物的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、 肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
27.治療性和/或預(yù)防性治療痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為的方法，所述方法包括向人或動物施用依據(jù)權(quán)利要求1至18中任意一項的化合物。
28.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺-二氫四氮雜苯并薁衍生物，即式I的螺-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁衍生物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、m和n如本文所述。本發(fā)明化合物為V1a受體調(diào)節(jié)劑，且作為作用于外周和中樞的治療劑可用于以下病癥痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素分泌失當(dāng)、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
文檔編號C07D495/10GK102216305SQ200980145267
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者C·比桑茨, E·格斯奇, E·皮那德, H·拉特尼, M·羅格斯-艾溫斯, P·施奈德, R·雅各布-勞特恩, R·馬斯埃德里 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司