專利名稱：異戊二烯基化合物和其方法
異戊二烯基化合物和其方法相關(guān)申請(qǐng)案本申請(qǐng)案主張2008年11月11日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第61/113，498號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述專利的全部揭示內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
炎癥通常是身體對(duì)感染或損傷作出的反應(yīng)，在此過程中，解毒和修復(fù)所涉及的細(xì)胞被炎癥介質(zhì)動(dòng)員到受損部位。所述感染或損傷可由急慢性疾病、病癥、病狀或外傷引起， 或者由環(huán)境狀況或老化所引起。實(shí)例包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病、病癥、綜合癥、病狀和損傷，以及組織和軟骨的疾病、病癥、綜合癥、病狀和損傷，諸如動(dòng)脈粥樣硬化、腸易激綜合癥、牛皮癬、肌腱炎、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和血管性癡呆、多發(fā)性硬化、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘和腎衰竭。用例如皮質(zhì)類固醇類和非類固醇消炎藥物(“NSAIDS”)等傳統(tǒng)消炎藥物治療炎癥性疾病或病癥，可產(chǎn)生多種副作用，例如食欲和體重增加、多汗、高血壓、惡心、 嘔吐、腹瀉等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別提供結(jié)構(gòu)與N-乙?；?S-法呢基-L-半胱氨酸 (N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine, “AFC” )相關(guān)的某些化合物。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式I'化合物，
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C2-C6烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-S-、-NH-, -C(O)-, -C( = CH2)-, -CH = CH-、或任選取代的亞芳基、亞雜芳基、 C3-C6亞環(huán)烷基、C3-C6亞雜環(huán)烷基或8元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分置換，且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、苯基、聯(lián)苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(0)NHOl2CH3、-C(O) NH2、-C (0) NHCH2CH3、-CH2C (0) OCH2 苯基、-(CH2) 2SCH3、- (CH2) 2C (0) NH2、- (CH2) 2C (0) OH、8 元到 10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1到4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)、具有 1到4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8元到10元雙環(huán)雜芳基環(huán)、具有1到2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5元到7元單環(huán)、或具有1到2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的 7元到10元雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)；M 是-C(O)-、-C (S)或-SO2-；R1 是 F、CF3> -OH、-C (0) CH3> -NH(OR)、-NR2, -NHNR2, -SO2R, -NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-0R，其中各R獨(dú)立地為氫、氧、或選自CV6脂肪族基或CV6雜脂肪族基的任選取代的基團(tuán)；R2是-C(O)X,其中X獨(dú)立地為R、-C(O) NHNH2、_0R、氫、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜芳氧基、胼、6元到10元芳基環(huán)、具有1到4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)，其中各R獨(dú)立地為氫、或選自Cp6脂肪族基或Cp6雜脂肪族基的任選取代的基團(tuán)；且R3是經(jīng)取代或未取代、分支或未分支、飽和或不飽和Cltl-C25脂肪族基；且Y 是-0-、-N-、-S-、-Se-、-S (0) _、-S ( = N) -、-SO2-, -Se (0)-或-Se (0) 2_。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L和R1不能一起為C1-C3未取代的非鹵代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C2烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NH-、-C(O)-, -CH = CH-、C3-C6亞環(huán)烷基、C3-C6亞雜環(huán)烷基、8元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分、任選取代的亞芳基和任選取代的亞雜芳基置換，且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代滷素、經(jīng)取代或未取代的C1-C6 烷基和-NHC(O) CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L選自-NHCH2-、-N (CH3)-N(CH3)
-CH2NH-和 _(CH2)2N02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C3烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NH-、-C(O)-、-C( = CH2)-、-CH = CH-、 C3-C6亞環(huán)烷基、8元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分、任選取代的亞芳基和任選取代的亞雜芳基置換， 且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代鹵素、經(jīng)取代或未取代的C1-C6烷基、-苯基、-CH (苯基)2、-CH2 (苯基)、-NHC (0) CH3 和 NHC (0) NHCH2CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中L選自-NHCH2C(O)-或-CH2CH2C(0)-、-C(O) CH2NH-, -CH2NHC (0)-、-CH [ (CH2) 3CH3] NHC (0)-、-CH2OC (0)-、-C (0) NHC (CH3)-、-C(O) NHCH(CH2CH3)-、-C (O)NHCH [CH2CH (CH3) (CH3) ] -> -CH2CH (CH3) C (0) -、-CH(CH3) CH2C (0) -、-CH (CH3) CH (CH3) C (0) -、-CH2C [ (CH3) (CH3) ] C (0) -、-C [ (CH3) (CH3)] CH2C(O)-, -NHC(O) (CH3) > -CH2CH[NHC (0) CH3JC(O)-, -C(O) NHCH[CH (CH3) (CH3) ]-> -C(O) NHCH2-、-CH2CH2C (0)-、-C (O)CH2C (0)-、-CH2CH2NH-、-CH = CHC (0)-、-CH = C(CH3) C(O)-, -CH = C(苯基)-C(0)-、-CH2C( = CH2)C(O)-, -CH2CH(苯基)C(0)-、-CH(苯基) CH2C(0)-、-NHC(O)NHCH2CH3、-CH2CH[NHC(0)NHCH2CH3]C(0)-C(O)NHCH(苯基)-、-C(O)
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C4烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NH-、-C(O)-、-C( = CH2)-、-CH = CH-、 C3-C6亞環(huán)烷基、8元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分、任選取代的亞芳基和任選取代的亞雜芳基置換， 且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代鹵素以及經(jīng)取代或未取代的(^-(；烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中L選自-CH2C(= CH2) C(O)-, -CH2CH2CH2C (0)-、-CH (CH3) CH2C (0)-、-C (0) CH2CH2C (0) -、-C(O)CH2CH (CH3) _、-C (0) CH (CH3) CH2-、- (CH2) 2C (0) NH-]、
(CH2)2~氧代異吲哚啉基、
NH(CH2)2-, -NHC(O) (CH2)2-, -C (0) NHCH [CH2 (OH) ]-、-CH2C (0) NHCH (CH3)-、-CH2C(O) NHCH [CH (CH3) (CH3) ]-、
-CH2C (0) NHCH (CH2CH3)-、-CH2C (0) NHCH [CH2CH (CH3) (CH3)]-、
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C5烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NH-、-C(O)-和任選取代的亞芳基置換，且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代經(jīng)取代或未取代的C1-C6烷基和-CH2C(O) OH。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中L選自-CH(CH3)CH(CH3)C(0)_、-CH2Ct(CH3) (CH3) ] C (0) -、-C [ (CH3) (CH3) ] CH2C (0) -、-C (0) NH (CH2) 3_、- (CH2) 2NHC (0) CH2-、- (CH2) 2C (0) NHNH 、-C (0) NHCH [CH (CH3) (OH)]-禾口 -C (0) NHCH [CH2C (0) OH]-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自二價(jià)分支或未分支、飽和或不飽和C6烴鏈，其中L的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-朋-、-0-、-((0)-、-(( = CH2)-、-CH = CH-、C3-C6亞環(huán)烷基、8元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分、任選取代的亞芳基和任選取代的亞雜芳基置換，且其中L任選經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自以下的基團(tuán)取代鹵素、經(jīng)取代或未取代的C1-C6 烷基、-CH2CH2C (0) OH, -(CH2)2C(O) NH2、-C (O)NH2, -NHC (0) CH3> -(CH2)2SCH3^ -(CH2)3NHC(O) NH2, -NHC(0)NHCH2CH3和具有1到2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5元到7元單環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中L為-CH[CH(CH3)(CH2CH3) ]NH_、-C(O) NHCH[CH2CH2C(O) OH]-、-CH2C(O)NH(CH2) 3"> _CH[ (CH2)2(^O)NH2]NH-、-C(O)NHCH[CH(CH3) (CH3) ] _、-C (0) NHCH [CH (CH3) (CH3) ] _、_C (0) NHCH [ (CH2) 2C (0) NH2] -、-C (0) NHCH [C (0) NH2] (CH2) 2_、- (CH2) 2CH [NHC (0) NHCH2CH3] C (0) NH_、-C (0) NHCH [ (CH2) 2SCH3] -、-C (0) NHCH[CH2CH (CH3) 2]-、-C (0) NHCH[CH (CH3) (CH2CH3) ] -C (0) NHCH [CH (CH3) (CH2CH3) ] -、-CH2CH [NHC (0) CH3] C(O)-, -CH2CH [NHC (0) CH3] C(O)-, -CH [ (CH2) 3NHC (0) NH2] NH-和-(CH2) 2CH [C (0) NH2] NH-。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-OH或-0CH2CH3。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1為-0H。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是-C(O)X,其中X選自R、-OR、胼或氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2是_C(0)X。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中X是-OR。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是經(jīng)取代的分支C12脂肪族基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R3是分支C12烯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3為-CH2CH= C(CH3)CH2CH2CH = C(CH3) CH2CH2CH = C(CH3)20
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽t
23. 一種化合物，其選自
26.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其與另一治療劑組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述另一治療劑選自由地塞米松 (dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)組成的群組。
29.一種治療有需要的患者的炎癥性疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重程度的方法，其包含投予所述患者根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物的步驟。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述疾病或病癥選自炎癥、與脊髓損傷有關(guān)并由此促進(jìn)神經(jīng)再生的炎癥、哮喘、自體免疫疾病、C0PD、免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、皮膚疾病、腸易激綜合癥、抑制體內(nèi)基因療法期間免疫系統(tǒng)對(duì)遺傳工程改造的細(xì)胞的排斥、和神經(jīng)退化性病癥，其中所述方法包含投予有需要的患者本發(fā)明組合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述炎癥是急性或慢性的。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述慢性阻塞性肺病選自肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述皮膚疾病減少急性皮膚刺激。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述皮膚疾病選自紅斑痤瘡、異位性皮炎、脂溢性皮炎和牛皮癬。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述腸易激綜合癥選自克隆氏病(Chron's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述神經(jīng)退化性病癥選自帕金森氏病 (Parkinson ‘ s disease)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer ‘ s disease)、亨廷頓氏病 (Huntington' s disease)、拳擊員癡呆、皮克氏病(Pick' s disease)、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合癥(Guam parkinsonism dementia complex)、額顳葉癡呆、皮質(zhì)基底核退化、蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性(Pallido-pontal-nigral degeneration)、進(jìn)行性核上性麻痹、路易體按照條約第19條修改的權(quán)利要求書 癡呆(Dementia with Lewy body, DLB)和多系統(tǒng)萎縮(MSA)。
全文摘要
本發(fā)明特別提供能夠有效調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的新穎異戊二烯基化合物，以及包含這些異戊二烯基化合物的醫(yī)藥組合物、化妝品組合物、藥妝組合物和局部組合物。本發(fā)明的消炎性化合物可用于治療或預(yù)防炎癥相關(guān)性疾病或病狀。本發(fā)明的促炎性化合物可用于治療或預(yù)防與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的疾病或病狀。因此，本發(fā)明還提供可用于治療或預(yù)防炎癥相關(guān)性疾病或病狀的方法，以及可用于治療或預(yù)防與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的疾病或病狀的方法。
文檔編號(hào)C07C57/02GK102209701SQ200980144838
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者杰弗里·B·斯托克, 馬克斯韋爾·斯托克, 凱沙瓦·拉波爾, 李圣燁, 邁克爾·沃龍科夫, 愛德華多·佩雷斯, 陳舒怡, 陳京龍, 喬爾·戈登 申請(qǐng)人:西格納姆生物科學(xué)公司