專利名稱：有機(jī)硫化合物,制備有機(jī)硫化合物的方法,以及它們用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的用途的制作方法
有機(jī)硫化合物，制備有機(jī)硫化合物的方法，以及它們用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的用途
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的化合物，涉及可用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物，涉及新的用于合成所述化合物的方法，涉及所述化合物在用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物的制備中的用途，并且涉及抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。大蒜(蒜(allium sativum))食用添加物顯示了降低人類的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的能力。大蒜的潛在的化學(xué)預(yù)防性效果在過(guò)去成為了各種臨床試驗(yàn)的主題。這些試驗(yàn)的結(jié)果取決于所檢測(cè)的腫瘤類型和所使用的大蒜制劑而矛盾。這歸因于大蒜的粗提取物包含許多具有不同穩(wěn)定性和生物活性的有機(jī)硫化合物的情況。在大蒜中存在的很多有機(jī)硫化合物都已經(jīng)得到了良好的表征。這些化合物包括烯丙基二硫化物，硫代亞磺酸烯丙基酯類以及半胱氨酸亞砜。通過(guò)浸漬大蒜球莖(bulb)，這些有機(jī)硫化物之一，S-烯丙基半胱氨酸-S-氧化物(蒜氨酸(alliin))通過(guò)蒜酶轉(zhuǎn)化為2-丙烯硫代亞磺酸酯(大蒜辣素(allicin))。然后可以將大蒜辣素的兩個(gè)分子結(jié)合并且通過(guò)硫代克萊森重排進(jìn)行重排，生成4，5，9-三硫雜十二碳-1，6，11-三烯-9-氧化物(E-阿交烯和Z-阿交烯)的E/Z混合物，其結(jié)構(gòu)分別顯示在式1.1和1.2中。結(jié)構(gòu)上，阿交烯包含令人感興趣的亞砜(S = 0)和不常見(jiàn)的乙烯基二硫化物(=S-S)基元(motif)。阿交烯的合
成可以在體外通過(guò)大蒜辣素在丙酮-水混合物中的熱分解而以低產(chǎn)率進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.式⑵的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述烷基獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和異丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述烯基獨(dú)立地選自丙-1-烯基(烯丙基)、1-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基和1-甲基-2- 丁烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自丙基、3-羥基丙基、3-苯二甲酰亞氨基丙基、叔丁基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰，對(duì)-甲氧基芐基、3_(對(duì)-甲氧基芐氧基)丙基、丹酰和3-(叔-二甲基甲硅烷氧基)丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&選自丙基、丙-1-烯基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰，對(duì)-甲氧基芐基、芐基和對(duì)-氟芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中隊(duì)選自丙基、3-羥基丙基、3-苯二甲酰亞氨基丙基、叔丁基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰，對(duì)-甲氧基芐基、3_(對(duì)-甲氧基芐氧基)丙基和3-(叔-二甲基甲硅烷氧基)丙基，并且&為丙-1-烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是對(duì)-甲氧基芐基或鄰，對(duì)-甲氧基芐基，并且&選自對(duì)-甲氧基芐基、鄰，對(duì)-甲氧基芐基、芐基和對(duì)-氟芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為丹酰，并且&為丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是(E/Z) -4，5,9-三硫雜十二碳-1，6- 二烯-9-氧化物(3)， (E/Z) -4,8,9-三硫雜十二碳_6，11- 二烯-1-醇-4-氧化物(4)， (E/Z)-12-苯二甲酰亞氨基_4，5,9-三硫雜十二碳-1，6- 二烯-9-氧化物(5)， (E/Z) -10，10- 二甲基-4，5,9-三硫雜i^一碳-1,6- 二烯-9-氧化物(6)， (E/Z)-10-苯基-4，5,9-三硫雜癸-1，6- 二烯-9-氧化物(7)， (E/Z)-10-(對(duì)-甲氧基苯基)-4,5,9-三硫雜癸-1，6- 二烯-9-氧化物(8)， (E/Z)-12-(對(duì)-甲氧基芐氧基)-4，5，9-三硫雜十二碳-1，6- 二烯-9-氧化物(9)， (E/Z)-1-(對(duì)-氟苯基)-8-(對(duì)-甲氧基苯基)-2，3，7-三硫雜辛-4-烯-7-氧化物 (10)，(E/Z)-1-(對(duì)-甲氧基苯基)-8-(對(duì)-甲氧基苯基)-2，3，7-三硫雜辛-4-烯-7-氧化物(11)，(E/Z)-1-苯基-8-(對(duì)-甲氧基苯基)-2,3,7-三硫雜辛-4-烯-7-氧化物(12)， (E/Z)-l-(丹酰氨基)-4，5，9_三硫雜十二碳-6-烯-9-氧化物(13)， (E/Z) -4，5,9-三硫雜十二碳-6-烯-9-氧化物(14)，或 (E/Z) -2,3,7-三硫雜癸-4-烯-7-氧化物(15)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或治療癌癥的方法中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、食管癌、宮頸癌和乳腺癌。
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或治療癌癥的方法中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述癌癥選自肺癌、食管癌、宮頸癌和乳腺癌。
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式( 化合物的方法，所述方法包括下列步驟(ν)使用硫羥乙酸將式(16)的化合物?；?，以形成式(17)的硫代乙酸酯化合物，其中 R1如在權(quán)利要求1中所述；
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中用硫羥乙酸經(jīng)由自由基機(jī)理將式(16)的化合物?；褂米杂苫l(fā)劑來(lái)引發(fā)所述反應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是偶氮二異丁腈(AIBN)或其取代的變體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述取代的變體是1，1’-偶氮二(環(huán)己烷甲腈)(ACCN)。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中使用鈀(0)偶聯(lián)的乙烯基鹵用硫羥乙酸將式 (16)的化合物酰化。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述硫醇通過(guò)式(17)的化合物在醇溶劑中使用堿金屬堿的水解而制備。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述堿金屬堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述醇溶劑是甲醇或乙醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(19)的化合物通過(guò)使其與氧化劑反應(yīng)而被氧化，以制備式O)的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述氧化劑選自間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)、 過(guò)氧苯甲酸和過(guò)氧化氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求15至M中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括下列步驟 (ix)分離式⑵化合物的E-和Z-異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或用于治療癌癥的藥物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的用途，其中所述癌癥選自肺癌、食管癌、宮頸癌和乳腺癌。
28.—種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或治療癌癥的方法，所述方法包括將藥物有效量的權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的化合物向需要治療的人或動(dòng)物給藥的步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述癌癥選自肺癌、食管癌、宮頸癌和乳腺癌。
全文摘要
描述了通式(2)的有機(jī)硫化合物，其中R1和R2是直鏈或支鏈C1-C5烷基；直鏈或支鏈C1-C5烯基，條件是R1不是丙-1-烯基(烯丙基)；取代的直鏈或支鏈C1-C5烯基或取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基，其中取代基選自O(shè)R3，MR4R5，COOR6，CONR7R8，其中R3選自H、COR9、對(duì)-甲氧基芐基和三烷基甲硅烷基，其中R9是烷基或取代的烷基；R4和R5是烷基，或者R4和R5一起形成苯二甲酰亞氨基；R6是烷基或取代的烷基；并且R7和R8是烷基或取代的烷基；取代或未取代的芳族基，具體地，R1和R2是芐基、對(duì)-甲氧基芐基和/或鄰，對(duì)-甲氧基芐基，以及取代或未取代的雜芳族基。所述化合物可用于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和用于治療癌癥。還描述了藥物組合物和制備所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07C323/16GK102171184SQ200980139471
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者凱瑟琳·哈特·卡舒拉, 穆罕默德·?？税汀づ量? 羅杰·亨特 申請(qǐng)人:開(kāi)普敦大學(xué)