專利名稱：糖皮質(zhì)激素受體、AP-1和/或NF-κB活性的稠合雜芳基調(diào)節(jié)劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的非甾類化合物，其是糖皮質(zhì)激素受體、AP-I和/或NF-K B活性的 有效調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療疾病或障礙，所述疾病或障礙包括代謝疾病或障礙和炎性疾 病或障礙或免疫相關(guān)疾病或障礙。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的組合物和使用所述化 合物和組合物以治療這些疾病或障礙和相關(guān)疾病或障礙的方法。
背景技術(shù)：
在調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)中涉及轉(zhuǎn)錄因子NF- κ B和AP-I，在介導(dǎo)炎性和免疫應(yīng)答 中涉及所述基因。NF- κ B調(diào)節(jié)包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、粘著分子(諸如E-選擇素) 和趨化因子(諸如Rantes)等在內(nèi)的基因的轉(zhuǎn)錄。AP-I調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-2 及基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。已經(jīng)顯示，靶向于TNF-α (—種其表達(dá)既受NF-κ B調(diào)節(jié)又受 AP-I調(diào)節(jié)的基因)的藥物療法在數(shù)種人類炎性疾病(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克隆病)中是非常有效的。因此，NF-K B和AP-I在炎性障礙和免疫障礙的引發(fā)和持續(xù)中發(fā)揮重要作 用。參見Baldwin， A. S. ， Journal of Clin. Investigation， 107， 3 (2001) ；Firestein， G. S.， and Manning, Α. Μ. ， Arthritis and Rheumatism， 42，609 (1999)；和 Peltz， G. ， Curr. Opin. in Biotech. 8，467(1997)。在AP-I和NF- κ B的上游有多種信號(hào)傳導(dǎo)分子(激酶和磷酸酶)，這些信號(hào)傳導(dǎo) 分子(激酶和磷酸酶)是潛在的治療藥物靶標(biāo)。激酶JNK在調(diào)節(jié)c-jun(構(gòu)成AP-I復(fù)合 物(fos/c-jun)的亞單位之一)的磷酸化和隨后的活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已經(jīng)顯示，抑制 JNK的化合物在炎性疾病的動(dòng)物模型中是有效的。參見Manning，Α. Μ. and Davis, R. J.， Nature Rev. Drug Disc.，V. 2，554 (2003)。就NF- κ B的活化而言關(guān)鍵的激酶是I κ B激酶 (IKK)。該激酶在IkB的磷酸化中發(fā)揮重要作用。一旦I κ B被磷酸化，其就經(jīng)歷降解，這 導(dǎo)致NF-K B的釋放，所述NF-K B能夠轉(zhuǎn)移至核中并活化上述基因的轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)顯示，IKK 抑制劑即BMS-345541在炎性疾病的動(dòng)物模型中是有效的。參見Burke，J. R.，Curr. Opin. Drug Discov. Devel.，Sep ；6 (5)，720—8，(2003)。已經(jīng)顯示，除了抑制在NF- κ B和AP-I的活化中涉及的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)(signaling cascade)之外，糖皮質(zhì)激素受體還通過直接的物理相互作用來抑制NF-κ B和AP-1的活 性。糖皮質(zhì)激素受體(GR)是轉(zhuǎn)錄因子核激素受體家族的成員和轉(zhuǎn)錄因子留類激素家族的 成員。糖皮質(zhì)激素受體蛋白的親和標(biāo)記(affinity labeling)允許抗受體抗體的產(chǎn)生，這 促進(jìn)了糖皮質(zhì)激素受體的克隆。在人類中的結(jié)果參見Weinberger et al. , Science, 228, 740-742(1985)和 Weinberger et al.，Nature，318，670-672 (1986)，且在大鼠中的結(jié)果參 見 Miesfeld, R.，Nature, 312，779-781 (1985)。50年以來已經(jīng)使用與GR相互作用的糖皮質(zhì)激素來治療炎性疾病。已經(jīng)清楚顯 示，糖皮質(zhì)激素通過GR對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NF-K B和AP-I的抑制來發(fā)揮其抗炎活性。這種抑制 被稱為反式阻抑(transr印ression)。已經(jīng)顯示，GR抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的主要機(jī)理是通過直接的物理相互作用。這種相互作用使轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物發(fā)生改變并抑制NF-K B和AP-I刺激轉(zhuǎn)錄的能力。參見 Jonat，C. et al.，Cell，62，1189 (1990) ；Yang-Yen, H. F. et al.， Cell,62,1205(1990) ；Diamond, Μ. I. et al.，Science 249,1266(1990)；禾口 Caldenhoven， Ε. et al.，Mol. Endocrinol.，9，401 (1995)。也已經(jīng)提出了其它機(jī)理，諸如GR對(duì)輔活化劑 (co-activator)進(jìn) 亍整合。參見 Kamei，Y. et al. ，Cell, 85,403 (1996)禾口 Chakravarti， D.et al.，Nature，383，99 (1996)。除了導(dǎo)致反式阻抑之外，糖皮質(zhì)激素與GR的相互作用還能夠使GR誘導(dǎo)某些基因 的轉(zhuǎn)錄。這種對(duì)轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)被稱為反式激活(transactivation)。反式激活需要GR的二聚 化和與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答組件(glucocorticoid responseelement, GRE)的結(jié)合。近來使用不能結(jié)合DNA的轉(zhuǎn)基因GR二聚化缺陷小鼠的研究已經(jīng)顯示，GR的反式激 活(DNA結(jié)合)活性可與GR的反式阻抑(非DNA結(jié)合)作用分離。這些研究還表明，糖皮質(zhì) 激素療法的多種副作用是由于GR能夠誘導(dǎo)在代謝中涉及的多種基因的轉(zhuǎn)錄，而不需要DNA 結(jié)合的反式阻抑導(dǎo)致對(duì)炎癥的抑制。參見Reichardt，H.M. et al.，Cell，93，531 (1998)和 Reichardt, H. M.，EMBO J. ,20, 7168 (2001)。調(diào)節(jié)AP-I和NF-K B活性的化合物可用于治療炎性疾病和障礙及免疫疾病和障 礙，諸如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、炎性腸病、移植排斥和移植物抗宿主病。另外，對(duì)于糖皮質(zhì)激素受體途徑，已知的是，糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)效的抗炎劑，然而它 們的系統(tǒng)性使用受限于副作用。保留糖皮質(zhì)激素抗炎效能同時(shí)使副作用(諸如糖尿病、骨 質(zhì)疏松癥和青光眼)最小化的化合物對(duì)于患有炎性疾病的眾多患者應(yīng)該是非常有益的。另外，關(guān)于GR，本領(lǐng)域需要對(duì)反式激活進(jìn)行拮抗的化合物。所述化合物可用于治療 與糖皮質(zhì)激素水平提高相關(guān)的代謝疾病，諸如糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和青光眼。另外，關(guān)于GR，本領(lǐng)域需要導(dǎo)致反式激活的化合物。所述化合物可用于治療與糖皮 質(zhì)激素不足相關(guān)的代謝疾病。所述疾病包括艾迪生病(Addison’ s disease)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的非甾類化合物，其是糖皮質(zhì)激素受體、AP-I和/或NF-K B活性的 有效調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療疾病或障礙，所述疾病或障礙包括代謝疾病或障礙和炎性疾 病或障礙或免疫相關(guān)疾病或障礙。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的組合物和所述化合 物的組合及使用所述化合物、組合和組合物以治療這些疾病或障礙和相關(guān)疾病或障礙的方 法。本發(fā)明一個(gè)方面(實(shí)施方案1)提供了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非 對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽
權(quán)利要求
式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽其中Z選自雜環(huán)基、雜芳基和氰基；A選自5至8元碳環(huán)和5至8元雜環(huán)；B1和B2環(huán)為吡啶基環(huán)，其中B1和B2環(huán)各自與A環(huán)稠合，且B1環(huán)任選被一至三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)相同或不同且獨(dú)立選自R1、R2和R4，且B2環(huán)任選被一至三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)相同或不同且獨(dú)立選自R5、R7和R8；J1為化學(xué)鍵、O、S、SO、SO2、CH2或CH2CH2；和J2和J3各自為化學(xué)鍵；R1、R2、R4、R5、R7和R8相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(i)氫、鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、硝基、氰基、OR12、 NR12R13、 C(＝O)R12、 CO2R12、 C(＝O)NR12R13、 OC(＝O)NR12R13、 OC(＝O)R12、 NR12C(＝O)R13、 NR12C(O)OR13、 NR12C(S)OR13、 S(O)pR16、NR12SO2R16、二烷基氨基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基氧基、SO2NR12R13、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；和/或(ii)當(dāng)可行時(shí)，R1、R2、R4、R5、R7和R8中的每一個(gè)和位于相鄰原子上的R1、R2、R4、R5、R7和R8中的任一個(gè)與它們所連接的原子一起形成稠環(huán)；R9和R10相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(i)氫、鹵素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、OR14、NR14R15、C(＝O)R14、CO2R14、C(＝O)NR14R15、 O C(＝O)R14、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、NR14C(＝S)OR15、S(O)pR17、NR14SO2R17、SO2NR14R15、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；或(ii)R9和R10與它們所連接的原子一起形成羰基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；R12、R13、R14和R15相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(i)氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或(ii)當(dāng)可行時(shí)，R12與R13一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，和/或當(dāng)可行時(shí)，R14與R15一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；R16和R17相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；和p為0、1或2。FPA00001234515400011.tif,FPA00001234515400012.tif
2.如在權(quán)利要求1中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中三環(huán)部分
3.如在權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R4選自氫、烷基、烯基、烷基硫基、取代的烷基硫基、芳基、取代的芳 基、氰基、CF3、烷氧基、鹵素、羥基、二烷基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基烷 氧基烷氧基和具有一至三個(gè)選自0、S和N的雜原子的4至7元雜環(huán)基。
4.如在權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中氏、R2、R7和R8各自為氫。
5.如在權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R5選自氫、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氨基、二烷基氨 基、雜環(huán)基、苯基、鹵代苯基、烷基(鹵代)μ芳基、雜環(huán)基羰基(鹵代)Μ芳基、烷氧基(鹵 代)CH1芳基、羧基(商代)CH1芳基、烷基氨基羰基(商代)CH1芳基、二烷基氨基羰基(商代)CH1 芳基、烷基氨基、羥基、二烷基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、烷氧基芳基烷基氨基、烷基雜環(huán) 基、芳基烷基、雜環(huán)基烷氧基、芳基雜環(huán)基、芳基烷基(烷基)氨基、商代芳基、二烷基氨基 (鹵代h-i芳基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基、雜芳基、二烷基(鹵代)CH1芳基、烷 基(鹵代)。< 芳基、羥基(鹵代)。< 芳基、烷氧基羰基(鹵代)。< 芳基、烷基羰基氨基(鹵 代)CH1芳基、二烷基氨基磺?；?鹵代h-i芳基、烷基磺?；被?鹵代h-i芳基、烷基硫基 (鹵代)CH1芳基、氨基(鹵代)CH1芳基、烷基羰基芳基、烷基羰基(鹵代)芳基、芳基氧基(鹵 代h-i芳基、烷基磺?；蓟?、烷基亞磺?；蓟€氧基芳基、環(huán)烷氧基芳基、環(huán)烷基氨基 羰基和氰基(鹵代)CH1芳基。
6.如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中&和Rltl(i)相同或不同且獨(dú)立選自氫、烷基和取代的烷基；或(ii) RjPRltl與它們所連 接的原子一起形成C3_6環(huán)烷基；和R11為氫。
7.如在權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R9和Rltl各自獨(dú)立選自甲基，或R9和Rltl與它們所連接的碳一起形 成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
8.如在權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中Z為5至6元雜芳基或5至6元雜環(huán)基，所述基團(tuán)各自取代有Rm、Rn和/或R°中的 一、二或三個(gè)基團(tuán)，所述Rm、Rn和/或R°相同或不同且獨(dú)立選自氫、鹵素、烷基、取代的烷 基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、ORe、NRaRb、C( = 0)R\ CO2Ra, C( = 0)NRaRb、-O-C ( = 0) Ra、NRaC( = 0)Rb、NRaC( = 0) 0Rb、NRaC( = S) 0Rb、S (O)pRc、NRaSO2Rc、SO2NRaRb、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中ρ為0、1或2 ；Ra和Rb相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自(i)氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的 烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或(ii)當(dāng)可行時(shí)，Ra和Rb 與它們所連接的原子一起形成雜芳基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；和Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán) 烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
9.如在權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中Z為
10.如在權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體或可藥用鹽，其中
11.如在權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)中定義的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互 變異構(gòu)體或可藥用鹽，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)
12.式I化合物在治療選自代謝疾病和炎性疾病或免疫疾病的疾病或障礙中的用途， 其包括給予需要治療的患者治療有效量的具有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化學(xué)式的化合 物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的用途，其中所述疾病或障礙選自移植排斥、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和牛皮癬。
14.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
15.一種藥物組合，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物和免疫抑制劑、抗癌 劑、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素、抗血管過度增殖劑、抗抑郁劑、脂質(zhì)降低劑、脂質(zhì) 調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑和/或抗骨質(zhì)疏松劑，其 中所述抗糖尿病劑為雙胍類化合物、磺酰脲類化合物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPARy激動(dòng)劑、 PPARa/ Y雙重激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島素增敏劑、高血糖素樣 肽-1 (GLP-I)、胰島素和/或氯茴苯酸中的1種、2種、3種或更多種，其中所述抗肥胖劑為 β 3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、血清素(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體激 動(dòng)劑、aP2抑制劑和/或厭食劑，其中所述脂質(zhì)降低劑為MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制 劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性上調(diào)劑、脂氧合酶抑制劑或ACAT抑 制劑，其中所述抗高血壓劑為ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣 通道阻斷劑和/或β腎上腺素能阻斷劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的具有式I結(jié)構(gòu)的非甾類化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其前藥酯或其可藥用鹽，所述化合物可用于治療與糖皮質(zhì)激素受體、AP-1和/或NF-κB活性的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或障礙，所述疾病或障礙包括代謝疾病或障礙、炎性疾病或障礙和免疫疾病或障礙，其中Z為雜環(huán)基或雜芳基；A為5至8元碳環(huán)或5至8元雜環(huán)；B1和B2環(huán)為吡啶基環(huán)，其中B1和B2環(huán)各自與A環(huán)稠合，且B1環(huán)任選被一至三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)相同或不同且獨(dú)立選自R1、R2和R4，且B2環(huán)任選被一至三個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)相同或不同且獨(dú)立選自R5、R7和R8；J1、J2和J3在每次出現(xiàn)時(shí)相同或不同且獨(dú)立為-A1QA2-；Q為化學(xué)鍵、O、S、S(O)或S(O)2；A1和A2相同或不同且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自化學(xué)鍵、C1-3亞烷基、取代的C1-3亞烷基、C2-4亞烯基和取代的C2-4亞烯基，條件是選擇A1和A2以使環(huán)A為5至8元碳環(huán)或5至8元雜環(huán)；R1至R11如本申請(qǐng)所定義。
文檔編號(hào)C07D491/147GK101990541SQ200980112420
公開日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者戴維·S·溫斯坦, 段敬武, 江斌 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司