專(zhuān)利名稱(chēng)：作為parp和微管蛋白聚合抑制劑的四氫菲啶酮和四氫環(huán)戊二烯并喹啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及PARP和微管蛋白聚合的抑制劑并提供化合物和含有所公開(kāi)的化合物 的組合物。而且，本發(fā)明提供使用所公開(kāi)的PARP和微管蛋白聚合抑制劑例如作為藥物的方法。
背景技術(shù)：
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成員。例如，酶的這種 不斷擴(kuò)大的家族由PARPs，諸如PARP-l、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ；和例如，端錨聚合 酶(Tankyrases) (TANKs)，諸如TANK_1 和 TANK-2 組成。PARP 也稱(chēng)為聚(腺苷 5' - 二磷 酸-核糖)聚合酶或PARS (聚(ADP-核糖)合成酶)。端錨聚合酶(TANKs)被鑒別為人端粒復(fù)合物(telomeric complex)的成分。還已 經(jīng)提出它們?cè)谡{(diào)節(jié)有絲分裂紡錘體和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)(vesicle trafficking)方面起作用，并且 它們可充當(dāng)涉及其它各種細(xì)胞過(guò)程的蛋白的支架。對(duì)染色體維護(hù)和穩(wěn)定必不可少的端粒由 端粒末端轉(zhuǎn)移酶(telomerase)，一種特定的逆轉(zhuǎn)錄酶維護(hù)。TANKs是具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞 骨架蛋白二者的某些特征的(ADP-核糖)轉(zhuǎn)移酶。它們含有PARP結(jié)構(gòu)域，其催化底物蛋白， 無(wú)菌a基序的多-ADP-核糖基化，它被某些信號(hào)分子和ANK結(jié)構(gòu)域分享，其含有16-24個(gè)錨 蛋白復(fù)制部分(repeats)，也存在于細(xì)胞骨架蛋白錨蛋白中。ANK結(jié)構(gòu)域與各種不同蛋白， 包括端粒蛋白、端粒復(fù)制結(jié)合蛋白-l(TRF-l)相互作用。因此這些蛋白被命名為T(mén)RF1-相 互作用的、錨蛋白相關(guān)ADP-核糖聚合酶(TANKs)。TANKs的一種功能是TRF-1的ADP-核糖基化。人端粒功能受與端粒有關(guān)的蛋白， 包括兩種端粒-特異性DNA結(jié)合蛋白，TRF-1和TRF-2的復(fù)合物的調(diào)節(jié)。TRF-2保護(hù)染色體 末端，而TRF-1調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度。ADP-核糖基化抑制TRF-1結(jié)合至端粒DNA的能力。TRF-1的 這種聚-ADP-核糖基化自端粒釋放TRF-1，從而打開(kāi)端粒復(fù)合物并到達(dá)端粒酶。因此，TANKs 起到作為端粒長(zhǎng)度正調(diào)節(jié)劑的作用，并通過(guò)端粒酶延長(zhǎng)端粒。TANKs的其它作用表現(xiàn)在鑒別與它們相互作用的蛋白-胰島素-響應(yīng)氨基肽酶、 Mcll蛋白(它是Bcl-2家族的成員)、厄潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)核抗原_1、核和 有絲分裂器蛋白和細(xì)胞質(zhì)和異染色質(zhì)因子TAB182-及其各種亞細(xì)胞定位(subcellular localizations)(核孑L、高爾基體和有絲分裂中心體(mitotic centrosomes))。端錨聚合酶-2 (TANK-2)與端錨聚合酶_1 (TANK-1)的區(qū)別在于，它缺乏TANK1中 可見(jiàn)的N-末端HPS結(jié)構(gòu)域(包含His、Pro和Ser殘基的均聚物重復(fù)部分)。然而，它可能 具有與端錨聚合酶-1重疊的某些功能，假定兩種蛋白都具有類(lèi)似的亞細(xì)胞定位、相互關(guān)聯(lián) 并結(jié)合許多相同蛋白。PARP-1是具有116kDa的主要核內(nèi)蛋白，由三種結(jié)構(gòu)域組成含有兩個(gè)鋅指的 N-末端DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、自修飾結(jié)構(gòu)域(automodification domain)和C-端催化結(jié)構(gòu) 域。該酶合成聚(ADP-核糖)，一種可由超過(guò)200個(gè)ADP-核糖單元組成的支鏈聚合物。聚 (ADP-核糖)的蛋白受體直接或間接地涉及保持DNA完整。它們包括組蛋白、HMG蛋白、拓樸異構(gòu)酶、DNA和RNA聚合酶、DNA連接酶、Ca2+-和Mg2+-依賴(lài)的核酸內(nèi)切酶和單鏈斷裂修復(fù) (break-repair)和堿基切除修復(fù)因子。PARP蛋白以高水平在許多組織，最顯著地在免疫系 統(tǒng)、心、腦和種系細(xì)胞中表達(dá)。在正常生理學(xué)條件下，存在最小的PARP活性。然而，DNA損 傷導(dǎo)致PARP的瞬時(shí)激活(immediate activation)高達(dá)500倍。所導(dǎo)致的聚(ADP-核糖) 生成具有三個(gè)后果第一，DNA-損傷介導(dǎo)的組蛋白HI和H2B的N-和C-尾端的聚(ADP-核 糖基)化或這些蛋白與游離或PARP-1結(jié)合的聚(ADP-核糖)的選擇性相互作用有助于放 松30-nm染色質(zhì)纖維和增加裂解通道；其次，它發(fā)出DNA損傷的發(fā)生和程度的信號(hào)，以便細(xì) 胞能根據(jù)損傷(DNA修復(fù)或細(xì)胞自殺)的嚴(yán)重性建立適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)；第三，它介導(dǎo)單鏈斷裂修 復(fù)和堿基切除修復(fù)因子的快速補(bǔ)充。單鏈斷裂(SSBs)自發(fā)地發(fā)生在所有細(xì)胞中。缺乏PARP-1活性時(shí)，這些SSBs可在 復(fù)制期間被轉(zhuǎn)化為雙鏈斷裂(DSBs)，這可能導(dǎo)致復(fù)制叉的崩潰。根據(jù)它們的外遺傳標(biāo)記、核 心組蛋白變體H2AX(yH2AX)的磷酸化鑒別DSBS。以Y H2AX-獨(dú)立方式在DSB，s出現(xiàn)的非 常快速的染色質(zhì)的局部解凝聚作用可促進(jìn)由PARP-1局部介導(dǎo)的聚(ADP-核糖)的生成。發(fā)展或環(huán)境引發(fā)物(cues)，諸如類(lèi)固醇或熱休克，也介導(dǎo)PARP-1活化和組蛋白的 聚(ADP-核糖)-依賴(lài)的從染色質(zhì)的剝離，從而有利于打開(kāi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這可能使得在無(wú)DNA 斷裂時(shí)的轉(zhuǎn)錄激活。遭受大量DNA損傷的細(xì)胞中的廣泛的PARP激活導(dǎo)致嚴(yán)重消耗NAD+。聚(ADP-核 糖)的短半衰期產(chǎn)生快速更新率。聚(ADP-核糖)一旦形成，就被與磷酸二酯酶和(ADP-核 糖)蛋白裂解酶在一起的組成上活性的聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)快速降解。PARP 和PARG形成環(huán)，其使大量NAD+轉(zhuǎn)化為ADP-核糖。在不到1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，PARP的過(guò)度刺 激會(huì)導(dǎo)致NAD+和ATP下降至不到正常水平的20%。在缺血期間，當(dāng)缺氧已經(jīng)強(qiáng)烈損害細(xì)胞 的能量輸出時(shí)，這樣的情況是特別有害的。再灌注期間隨后的自由基生成被假定為組織損 傷的主要原因。缺血和再灌輸期間典型地出現(xiàn)在許多器官中的部分ATP下降，可聯(lián)系到由 于聚(ADP-核糖)更新的NAD+消耗。因此，預(yù)期PARP或PARG抑制可維持細(xì)胞能量水平， 從而使損傷后的缺血組織能夠存活。如上所述，幾種PARPs的亞細(xì)胞定位還暗示在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂中的聚(ADP-核糖基) 化的生理學(xué)作用。TANK-1似乎為有絲分裂紡錘體相關(guān)的聚(ADP-核糖)的聚合所需要。對(duì)于準(zhǔn)確形 成和維護(hù)紡錘體的雙極性，TANK-1的聚(ADP-核糖基)化活性可能是決定性的。此外，已 經(jīng)表明，在細(xì)胞分裂后期，對(duì)于正常端粒分離，需要TANK-1的PARP活性。干涉端錨聚合酶 PARP活性導(dǎo)致異常的有絲分裂，這引起短暫的細(xì)胞周期停滯，可能由于紡錘體檢查點(diǎn)活化， 隨后細(xì)胞死亡。因此，預(yù)期端錨聚合酶的抑制對(duì)增殖腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。PARP-1和PARP-2定居于細(xì)胞中心體，在那里它們與著絲粒蛋白相互作用。小 鼠的Parp-2基因的切除導(dǎo)致與著絲粒缺陷有關(guān)的顯著的DNA-損傷介導(dǎo)的染色體錯(cuò)隔 離(mis-segregation)，這表明，PARP-2在臂間的異染色質(zhì)完整性方面具有關(guān)鍵的保護(hù)者 (guardian)作用。而且，PARP-1與使DNA-損傷-監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)與有絲分裂精確檢測(cè)點(diǎn)相連的 細(xì)胞中心體有關(guān)。完全可以確定PARP在DNA鏈斷裂的修復(fù)中的關(guān)鍵作用，尤其是當(dāng)直接受電離輻射 所造成的，或者，間接在經(jīng)甲基化試劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和其它化學(xué)治療劑如順鉬和博來(lái)霉素所引起的DNA損傷后的酶修復(fù)后。采用“基因剔除”小鼠、反式顯性抑制模型(DNA-結(jié) 合結(jié)構(gòu)域的過(guò)度表達(dá))、反義和小分子量抑制劑的多種研究已經(jīng)表明，PARP在誘導(dǎo)DNA損傷 后的修復(fù)和細(xì)胞存活方面的作用。抑制PARP酶活性將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷治療的增 強(qiáng)的敏感性。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，在放射治療后，PARP抑制劑對(duì)放射敏感性(缺氧)腫瘤細(xì)胞有效和在 防止腫瘤細(xì)胞避免自DNA的潛在地致死和亞致死損傷中恢復(fù)方面有效，可能是它們能預(yù)防 DNA鏈斷裂再結(jié)合和影響幾種DNA損傷信號(hào)通道。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，177，075討論用來(lái)增強(qiáng)電離輻射或化學(xué)治療劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷 效果的幾種異喹啉化合物。Weltin等("6(5-菲啶酮)的作用，一種針對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞 的聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑"，Oncol. Res.，6 :9，399-403 (1994))，討論當(dāng)用烷基化 藥物共同處理腫瘤細(xì)胞時(shí)，抑制PARP活性、減少腫瘤細(xì)胞的增殖和顯著的協(xié)同效果。本領(lǐng)域現(xiàn)狀的綜述已經(jīng)由Li和Zhang在IDrugs 2001,4(7) :804_812、由Ame等 在 Bioassays 2004，26 :882_883 禾口由 Nguewa 等在 Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005,88 :143_172 中出版。PARP-1的喪失增加DNA損傷的形成，該損傷通過(guò)并不直接調(diào)節(jié)同源重組本身的過(guò) 程的同源重組修復(fù)。家族性乳癌一般與在BRCA1或BRCA2等位基因之一中的遺傳缺陷有關(guān)。 BRCA1和BRCA2對(duì)于同源重組是重要的。殘余的功能性BRCA1或BRCA2等位基因可能在某 些細(xì)胞中缺失，從而有助于腫瘤形成。因此，發(fā)生的腫瘤是BRCA1或BRCA2缺乏的(例如， BRCA2+)，而體細(xì)胞保留功能性BRCA蛋白(BRCA2+勺。在BRCA1-或BRCA2-缺陷背景下，抑 制PARP活性可能導(dǎo)致通常由姐妹染色單體交換修復(fù)的DNA損傷的發(fā)生，產(chǎn)生染色單體異常 和生存能力喪失?？赡苤恍枰鄬?duì)低水平的PARP-1抑制劑就能對(duì)BRCA-缺陷細(xì)胞的敏銳 的敏感性產(chǎn)生療效。這是可采用通常不重要的DNA修復(fù)蛋白的抑制劑作為治療腫瘤的單一 藥物的情況的另一個(gè)實(shí)例。根據(jù)Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 20(3), April 2007，171-181)的綜 述，最近期的研究表明，PARP抑制劑促使癌細(xì)胞死亡，主要是因?yàn)樗鼈冊(cè)诟鞣N水平上干擾 DNA修復(fù)。更近期的研究還表明，PARP抑制劑或者通過(guò)抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)，或者通過(guò)抑制生 長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖響應(yīng)來(lái)抑制血管生成。這些發(fā)現(xiàn)也會(huì)對(duì)PARP抑制劑的體內(nèi)抗癌作 用的模式作出推論。Tentori 等(Eur. J. Cancer, 2007,43 (14) 2124-2133)的研究也表明，PARP 抑制劑 廢止VEGF或胎盤(pán)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的遷移和阻止基于細(xì)胞的系統(tǒng)中的管狀網(wǎng)絡(luò)的形成并損壞 體內(nèi)的血管生成。該研究還表明，在PARP-1基因剔除小鼠中缺乏生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管生 成。該研究結(jié)果為針對(duì)抗血管生成的靶向PARP提供了證據(jù)，為在癌癥治療中采用PARP抑 制劑增加了新的治療線索。本發(fā)明PARP抑制劑還表明抗癌活性與微管蛋白聚合的中斷關(guān)聯(lián)。微管蛋白由稱(chēng)為a和0微管蛋白的兩種相關(guān)蛋白的雜二聚體組成。微管蛋白聚 合形成稱(chēng)為微管的結(jié)構(gòu)。微管是高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞支架元件并在真核細(xì)胞中的許多過(guò)程，包 括有絲分裂、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、細(xì)胞形狀、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞間相互作用中起關(guān)鍵作用。為發(fā)生適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂，微管能聚合和解聚非常重要。有絲分裂紡錘體中的微管 比未分裂細(xì)胞中的那些更具活力，因而可被影響微管活力的試劑所靶向。通過(guò)微管聚合/解聚交替，這些試劑影響有絲分裂紡錘體形成、遏制細(xì)胞周期的G2/M階段中的分裂細(xì)胞并 最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡。由于腫瘤細(xì)胞具有高增殖速度，它們可為這些抗有絲分裂 的試劑所靶向。已經(jīng)鑒別三大類(lèi)微管蛋白_結(jié)合藥物，即，秋水仙堿類(lèi)似物、長(zhǎng)春花生物堿和紫杉 烷類(lèi)，它們?cè)谖⒐艿鞍追肿由细髯跃哂刑禺愋越Y(jié)合位點(diǎn)。紫杉醇和相關(guān)的紫杉烷類(lèi)代 表穩(wěn)定微管(最終導(dǎo)致微管結(jié)構(gòu)凝固，以致它們不可重構(gòu)的一個(gè)過(guò)程)的一類(lèi)藥物。隨后 的有絲分裂的停止介導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的細(xì)胞凋亡機(jī)制。第二類(lèi)化合物，秋水仙堿類(lèi)似物以 及其它幾種化合物如秋水仙堿一樣結(jié)合至微管蛋白上的相同位點(diǎn)并破壞聚合和微管 形成。第三類(lèi)化合物，長(zhǎng)春堿和其它幾種涉及長(zhǎng)春花的藥物，結(jié)合到長(zhǎng)春花位點(diǎn)并阻止微管 形成和破壞微管穩(wěn)定。微管蛋白也是治療依賴(lài)或源于血管異常形成(新血管形成)的疾病狀態(tài)，諸如癌 性腫瘤的靶標(biāo)。在這些情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架經(jīng)微管解聚而分裂，這源于抑制微 管蛋白聚合形成微管。微管長(zhǎng)度取決于解聚對(duì)聚合的比例。通過(guò)抑制聚合解聚微管導(dǎo)致內(nèi) 皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，這就在血流中產(chǎn)生堵塞或關(guān)閉。在癌性腫瘤的情況下，流至患病組織的 血液被停止，使腫瘤缺氧和缺少營(yíng)養(yǎng)素，導(dǎo)致壞死細(xì)胞死亡。新血管系統(tǒng)對(duì)這些藥物更敏 感，因?yàn)樗鼈儽纫惨揽炕诩?dòng)蛋白的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)支持的正常健康血管內(nèi)皮細(xì)胞更依賴(lài) 于微管細(xì)胞骨架。對(duì)于靶向微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的多種微管蛋白聚合抑制劑，可 用比抗增殖模式更低的體內(nèi)濃度，實(shí)現(xiàn)血管靶向模式。因此，靶向微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合 結(jié)構(gòu)域的藥物可能是潛在的雙重模式藥物，即抗有絲分裂和抗血管性的。持續(xù)需要有效和有力的抗癌療法，其包括對(duì)抗目前不能治療或難以治療的腫瘤的 效力、對(duì)抗對(duì)多種藥物耐藥的腫瘤的效力和最小的副作用。本發(fā)明提供為治療癌癥而抑制 PARP活性和結(jié)合微管蛋白的化合物、組合物和方法。本發(fā)明的化合物和組合物與現(xiàn)有技術(shù) 的不同之處在于，它們具有雙重作用模式(PARP抑制和微管蛋白結(jié)合)。而且，它們具有高 的TANK抑制活性，導(dǎo)致增強(qiáng)的抗癌效果，使其對(duì)單一藥物治療特別有用。它們還用來(lái)增強(qiáng) 化療和放療的效果，其中采用該化合物治療的主要作用在于在DNA損傷的情況下誘發(fā)細(xì)胞 死亡?，F(xiàn)有
背景技術(shù)：
公開(kāi)于2003年12月11日的W003/101985，公開(kāi)了用于治療細(xì)胞增殖相關(guān)性疾病 的2-氧代-1，3，4-三氫喹唑啉基衍生物。公開(kāi)于2005年10月2日的EP 1487800，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 劑的菲啶酮。公開(kāi)于2005年6月16日的EP 1687277，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 劑的6-鏈烯基和6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮(quinoxalinones)。公開(kāi)于2005年6月16日的EP 1709011，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 劑的6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。公開(kāi)于2005年6月16日的EP 1709012，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 劑的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。公開(kāi)于2005年6月30日的EP 1694653，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制 劑的取代的6-環(huán)己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮。
公開(kāi)于2005年10月2日的W0 2005/097750，公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制劑的取代的吡啶酮。公開(kāi)于2005年12月15日的W02005/117876，公開(kāi)了癌癥和血管生成的雙重小分 子抑制劑。公開(kāi)于2006年1月12日的W0 2006/003146,公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制劑的喹唑酮衍生物。公開(kāi)于2006年1月12日的W0 2006/003147，公開(kāi)了酞嗪衍生物作為聚(ADP-核 糖)聚合酶抑制劑。公開(kāi)于2006年1月12日的W0 2006/003148,公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制劑的喹唑啉二酮(quinazolinedione)衍生物。公開(kāi)于2006年1月12日的W0 2006/003150,公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶 抑制劑的取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物。公開(kāi)于2007年3月1日的W0 2007/025009,公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑 制劑的茚并異喹啉酮(indenoisoquinolinone)類(lèi)似物。公開(kāi)于2007年8月23日的W0 2007/095628，公開(kāi)吡唑并喹啉酮。公開(kāi)于2008年9月12日的W02008/107478，公開(kāi)了作為有效的PARP抑制劑的喹 啉酮衍生物作為PARP和TANK抑制劑。Tentori 等的 European Journal of Cancer, 2007 年 43 卷，14 期，涉及減少血管 生成的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制或PARP-1基因缺失。發(fā)明描述本發(fā)明涉及式⑴化合物包括其立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其中Y 是 CH2 或 CH2_CH2 ；R1是芳基或Het;其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異嗯唑基、 異噻唑基、嗯二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮雜中氮茚基、噴哚基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、B引P坐 基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、嘌呤 基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxazolinyl)、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的兩個(gè)碳原子可與選自以下的二價(jià)基團(tuán)橋接(即，形成二 _或三環(huán) 部分)
-0-CH,-CH2-C-0-CH,-0-CH,-0-CRf-0-CH,-CH2-N- (CH2)- (CH2)
o-crVo.
ch9-n-ch9-ce
o-ch9-ce
o-ch9-ch9-ce
o-ch9-ch9-nr!
o-ch9-ch9-o-
ch9-o-ch9-o-
(a-1)， (a-2)， (a-3)， (a-4)， (a-5)， (a-6)， (a-7)，
(a-8)，或 (a-9)；各芳基、Het、橋接芳基或橋接Het可被各自獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基、羥基羰 基、 Ci-6 焼基、C2—6 鏈烯基、c2_6炔基、c3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基c3_6 環(huán)烷基、商代cv6烷基、三商代(V6烷基、Cm烷基羰基、CM烷氧基羰基、C2_6鏈烯基羰基、 肟、Ch 烷基肟、偕胺肟、-c = c-ch2o-ch3、-c = c-ch2n(ch3)2、-c = C-Si (CH3)3、羥基(V6 烷基、羥基C2_6鏈烯基、羥基C2_6炔基、氰基Cm烷基、氰基C2_6鏈烯基、氨基羰基CM烷基、 (V6烷基磺酰基Cm烷基、CM烷基磺?；鵆2_6鏈烯基、CH烷基磺?；鵆2_6炔基、-PCKOCH 烷基)2、-B(0H)2、-S-CH3、SF5、C^ 烷基磺酰基、-NR8R9、-C^e 烷基 NR8R9、-OR8、-C^e 烷基 0R8、-C0NR8R9、哌啶基(V6烷基、哌嗪基(V6烷基、C^烷基哌嗪基Cm烷基、嗎啉基CM烷基、 哌啶基、哌嗪基、cv6烷基哌嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、 嘧啶基、嗯二唑基、咪唑基、咪唑基c2_6炔基、Cm烷基咪唑基C2_6炔基、氰基吡啶基、苯基(V6 烷基、苯基c2_6鏈烯基、嗎啉基Cm烷基、(V6烷氧基苯基、三鹵代CM烷基苯基、甲基吡唑基、 鹵代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基的1、2、3、4或5個(gè)取代基取代；或者R1是下式的基團(tuán)其中X!是 CH2、NH 或 N_CH3 ；其中父2是012、〇=0、0、NH或 N-CH3;其中R1(l是苯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基，其中各苯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基 可被各自獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、(V6烷基、氨基、多鹵代(V6烷基或Cm烷氧基的1或2 個(gè)取代基取代；或R1是下式的基團(tuán)其中X3是CH或N;R2是甲基、乙基、丙基或C3_6環(huán)烷基；各R3和R4獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、羥基、三氟甲基、甲氧基；或R3和R4與它 們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成環(huán)丙基環(huán)或式C( = 0)的基團(tuán)；各R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵代、Ck烷氧基、氰基、CK烷基、-0CH2CH2NR8R9、_CH20CH2C
x 廣(b-1)；
13h2nr8r9、-och2ch2ch2nr8r9 ；R7是氫、甲基或氟代；各R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵代、Cm烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、羰基、烷基磺酰 基C
1-6焼基、。卜6 烷氧基C i-6焼基、輕基C^g焼基、■~ 輕基C^g 燒基、氰基Ci-6燒基、三鹵代(V6 烷基、苯基Cm烷基、(二 (V6烷基)氨基(V6烷基、CM烷基磺?；徇鵆M烷基、嗎啉 基羰基、哌嗪基Cm烷基、烷基哌嗪基CM烷基、哌啶基CM烷基、硫代碼啉基CM烷基、 C3_6環(huán)烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、鹵代苯基、環(huán)氧乙烷基(V6烷基、(V6烷基磺?；?V6 烷基或Cm烷基羰基氨基CM烷基；其N(xiāo)-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的加成鹽及其溶劑合物。本發(fā)明的式(I)化合物和中間體還可以其互變異構(gòu)形式存在。打算將雖然未在上 式中明確指明的這類(lèi)形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物的互變異構(gòu)形式打算包括 那些式(I)化合物，其中例如，烯醇基被轉(zhuǎn)化為酮基(酮-烯醇互變現(xiàn)象)。每當(dāng)R1中的雜環(huán)系統(tǒng)含有-CH2-、_CH =或-NH-部分，分子的取代基或其余部分就 可能連接至各碳或氮原子，意味著相同碳上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可能被取代。下面解釋用于前述定義和下文的多個(gè)術(shù)語(yǔ)。有時(shí)采用這些術(shù)語(yǔ)本身或者混合術(shù) 語(yǔ)。如在前述定義和下文中所用的那樣，鹵代通常指氟代、氯代、溴代和碘代；例如， C^e烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，諸如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基-丁基、2-甲基戊基等；鹵代(V6烷基定義為 含有一個(gè)鹵代的Cm烷基，例如，氟代甲基；三鹵代CM烷基定義為含有三個(gè)相同或不同的 鹵代取代基的(V6烷基，例如，三氟甲基；例如，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的多鹵代(V6烷基被 定義為被一個(gè)或多個(gè)，諸如2、3、4或5個(gè)鹵原子取代的(V6烷基，例如，被一個(gè)或多個(gè)氟原 子取代的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基、1，1_ 二氟-乙基、1，1_ 二氟_2，2，2_三氟-乙 基等。假如不止一個(gè)鹵原子連著多鹵代烷基定義中的烷基，它們可相同或不同；例 如，C2_6鏈烯基指含有雙鍵，尤其是一個(gè)雙鍵和具有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，諸如， 乙烯基、2-丙烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2- 丁烯基等；例如，C2_6炔基 定義為含有三鍵，尤其是一個(gè)三鍵和具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，諸如，乙炔基、
2-丙炔基、3-丁炔基、2- 丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；C3_6環(huán)烷基包括具有
3-6個(gè)碳的環(huán)烴基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的加成鹽”指藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽。如上下文中所述 的藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽打算包括式(I)化合物能夠形成的、有治療活性的無(wú)毒酸 和無(wú)毒堿加成鹽形式?？赏ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚硭鰤A形式，使具有堿性性質(zhì)的式(I)化合 物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如，無(wú)機(jī)酸諸如氫鹵酸，例如，鹽酸 或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或例如，有機(jī)酸，諸如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、對(duì)_甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥奈酸等酸。通過(guò)用合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿處理所述酸形式，可使具有酸性性質(zhì)的式(I)化合物 轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A性鹽形式包括，例如，銨鹽、堿和堿土金屬鹽， 例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿形成的鹽，例如，芐星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽和例如，與氨基酸諸如，精氨酸、賴(lài)氨酸形成的鹽等。對(duì)于治療用途，式(I)化合物的鹽是其中的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的那些鹽。 然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽在制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物方面也有用途。 所有鹽，無(wú)論是否是藥學(xué)上可接受的，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，根據(jù)式(I)化合物的季銨鹽定義為可通過(guò)根據(jù)式(I)化合物的堿性氮和適 當(dāng)季銨化劑，諸如，任選取代的烷基商化物、芳基商化物或芳基烷基商化物，尤其是甲基碘 和芐基碘之間的反應(yīng)形成的所述化合物。例如，也可采用帶良好離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，如 三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽具有至少一個(gè)正電荷 氮。藥學(xué)上可接受的抗衡離子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸根和乙酸根離子。式(I)化 合物的季銨鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)溶劑合物包括式(I)化合物可形成其水合物和溶劑加成形式和藥學(xué)上可接 受的加成鹽。這類(lèi)形式的實(shí)例有例如水合物、醇化物等。如上下文所用的術(shù)語(yǔ)式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式，定義為由按相同連接順 序連接的但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的相同原子組成的所有可能的化合物，它們是式 (I)化合物可能擁有的。除非另有介紹或說(shuō)明，化合物的化學(xué)名稱(chēng)涵蓋所述化合物可能擁有 的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu) 的所有非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w。呈純形式或互相混合的式(I)化合物的所有立體化學(xué) 異構(gòu)形式都打算涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別感興趣的是立體化學(xué)純的那些式(I)化合物。如本文所述的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式被定義為基本不含所述化合物 或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式。特別地，術(shù)語(yǔ)“立體 異構(gòu)純”涉及具有立體異構(gòu)體過(guò)量至少80% (即，最少80%的一種異構(gòu)體和最多20%的其 它可能異構(gòu)體)至最多立體異構(gòu)體過(guò)量100% (即，100%的一種異構(gòu)體和完全無(wú)其它異構(gòu) 體)的化合物或中間體，更特別地具有立體異構(gòu)體過(guò)量90%至最多100%，甚至更尤其是具 有立體異構(gòu)體過(guò)量94%至最多100%和最特別是具有立體異構(gòu)體過(guò)量97%至最多100%的 化合物或中間體。除了分別考慮所提及的混合物的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量、非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量外， 應(yīng)該以類(lèi)似方式理解術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體純”和“非對(duì)映異構(gòu)體純”。如果化合物帶一個(gè)手性中心且該化合物的兩種對(duì)映異構(gòu)體已經(jīng)被分離，圖中的星 號(hào)“*”表示，仍未確認(rèn)該對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)立體化學(xué)。式(I)化合物的N-氧化物形式打算包括其中一個(gè)或數(shù)個(gè)叔氮原子被氧化成所謂 的N-氧化物的那些式(I)化合物，特別是其中一個(gè)或多個(gè)哌啶-或哌嗪氮被N-氧化的那 些N-氧化物。可按照使三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的領(lǐng)域內(nèi)已知的程序，使式(I)化合物轉(zhuǎn) 化為相應(yīng)的N-氧化物形式。一般可通過(guò)使式(I)的起始原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化 物反應(yīng)，進(jìn)行所述N-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如，過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土 金屬過(guò)氧化物，例如，過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；例如，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，諸如， 過(guò)苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵代取代的過(guò)苯甲酸，例如，3_氯過(guò)苯甲酸、過(guò) 氧鏈烷酸(peroxoalkanoic acids)，例如，過(guò)氧乙酸、烷基氫過(guò)氧化物，例如，叔丁基過(guò)氧化 氫。合適的溶劑有，例如，水、低級(jí)醇，例如乙醇等，烴，例如甲苯、酮，例如2-丁酮、鹵代烴，例如二氯甲烷，和這樣的溶劑的混合物。本發(fā)明也打算包括出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位 素包括氚和氘，而碳同位素包括C-13和C-14。無(wú)論何時(shí)，下文中所用的術(shù)語(yǔ)"式⑴化合物"還打算包括它的N-氧化物形式、 藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、溶劑合物和所有立體異構(gòu)形式。第一組感興趣的化合物由那些式(I)化合物組成，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下限 制a) Y 是 CH2_CH2 ；b)芳基是苯基；c)Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；d)各芳基或Het可被各自獨(dú)立選自鹵代、氰基、(V6烷基、Cm烷氧基羰基、C^e烷 基NR8R9或-OR8的1或2個(gè)取代基取代；e) Xi 是 CH2 或 N-CH3 ；0父2是012、〇=0 或0 ；g)R10是可被氰基取代的苯基；h)R2 是甲基；j)R3 和 R4 是氫;k)R5 和 R6 是氫;1)R7 是氫；或m)各R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵代、(V6烷基或三鹵代(V6烷基。第二組感興趣的化合物由那些式(I)化合物組成，其中R1是吡啶基或嘧啶基。第三組感興趣的化合物由那些式(I)化合物或由以上各組感興趣的式(I)化合物 中的一組組成，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下限制a)Y 是 CH2-CH2;WR1是苯基、吡啶基或嘧啶基；c)各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自獨(dú)立選自鹵代、氰基或(V6烷氧基的1或2個(gè) 取代基取代；6)父1是012;饑2是0;g)R10是被氰基取代的苯基；d)R2 是甲基;e)R3 和 R4 是氫;h)R5 和 R6 是氫；或i)R7 是氫。一組優(yōu)選的化合物由那些式(I)化合物組成，其中Y是CH2_CH2 ；芳基是苯基；Het 是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；各芳基或Het可被各自獨(dú)立選自鹵代、氰基、C^e 烷基、(V6烷氧基羰基、-C^e烷基NR8R9或-OR8的1或2個(gè)取代基取代％是CH2或N-CH3 ； x2是CH2、C = 0或0 ；是可被氰基取代的苯基；R2是甲基；R3和R4是氫；R5和R6是氫；R7 是氫；和各R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵代、(V6烷基或三鹵代Cm烷基。
一組更優(yōu)選的化合物由這些式(I)化合物組成，其中Y是CH2_CH2 ；R1是苯基、吡啶 基或嘧啶基；各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自獨(dú)立選自鹵代、氰基或烷氧基的1或2 個(gè)取代基取代％是CH2 ；X2是0 ；是被氰基取代的苯基；R2是甲基；R3和R4是氫；R5和R6 是氫；和R7是氫。最優(yōu)選的化合物是化合物編號(hào)6、化合物編號(hào)5b、化合物編號(hào)7、化合物編號(hào)4和化 合物編號(hào)1權(quán)利要求
一種式(I)化合物，包含其立體化學(xué)異構(gòu)形式；其中Y是CH2或CH2 CH2；R1是芳基或Het；其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮雜中氮茚基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的兩個(gè)碳原子可與選自以下的二價(jià)基團(tuán)橋接(即，形成二 或三環(huán)部分) O CH2 CH2 O(a 1)， CH2 O CH2 O(a 2)， O CH2 CH2 CH2 (a 3)， O CH2 CH2 NR8 (a 4)， O CR82 O (a 5)， O CH2 CH2 (a 6)， CH2 N CH2 CH2 (a 7)， (CH2)3 (a 8)，或 (CH2)4 (a 9)；各個(gè)芳基、Het、橋接芳基或橋接Het可被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵代、氰基、硝基、羥基羰基、C1 6烷基、C2 6鏈烯基、C2 6炔基、C3 6環(huán)烷基、C3 6環(huán)烷基氨基、甲基乙基氨基、氨基C3 6環(huán)烷基、鹵代C1 6烷基、三鹵代C1 6烷基、C1 6烷基羰基、C1 6烷氧基羰基、C2 6鏈烯基羰基、肟、C1 6烷基肟、偕胺肟、 C≡C CH2O CH3、 C≡C CH2N(CH3)2、 C≡C Si(CH3)3、羥基C1 6烷基、羥基C2 6鏈烯基、羥基C2 6炔基、氰基C1 6烷基、氰基C2 6鏈烯基、氨基羰基C1 6烷基、C1 6烷基磺?；鵆1 6烷基、C1 6烷基磺?；鵆2 6鏈烯基、C1 6烷基磺?；鵆2 6炔基、 PO(OC1 6烷基)2、 B(OH)2、 S CH3、SF5、C1 6烷基磺?；?、 NR8R9、 C1 6烷基NR8R9、 OR8、 C1 6烷基OR8、 CONR8R9、哌啶基C1 6烷基、哌嗪基C1 6烷基、C1 6烷基哌嗪基C1 6烷基、嗎啉基C1 6烷基、哌啶基、哌嗪基、C1 6烷基哌嗪基、嗎啉基、苯基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、咪唑基、咪唑基C2 6炔基、C1 6烷基咪唑基C2 6炔基、氰基吡啶基、苯基C1 6烷基、苯基C2 6鏈烯基、嗎啉基C1 6烷基、C1 6烷氧基苯基、三鹵代C1 6烷基苯基、甲基吡唑基、鹵代嘧啶基或二甲基氨基吡咯烷基；或R1是下式的基團(tuán)其中X1是CH2、NH或N CH3；其中X2是CH2、C＝O、O、NH或N CH3；其中R10是苯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基、其中各苯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基可被各自獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1 6烷基、氨基、多鹵代C1 6烷基或C1 6烷氧基的1或2個(gè)取代基取代；或R1是下式的基團(tuán)其中X3是CH或N；R2是甲基、乙基、丙基或C3 6環(huán)烷基；各R3和R4獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、羥基、三氟甲基、甲氧基；或R3和R4與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起，形成環(huán)丙基環(huán)或式C(＝O)的基團(tuán)；各R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵代、C1 6烷氧基、氰基、C1 6烷基、 OCH2CH2NR8R9、 CH2OCH2CH2NR8R9、 OCH2CH2CH2NR8R9；R7是氫、甲基或氟代；各R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵代、C1 6烷基、C2 6鏈烯基、C2 6炔基、羰基、C1 6烷基磺?；鵆1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、羥基C1 6烷基、二羥基C1 6烷基、氰基C1 6烷基、三鹵代C1 6烷基、苯基C1 6烷基、(二C1 6烷基)氨基C1 6烷基、C1 6烷基磺?；?、嗎啉基C1 6烷基、嗎啉基羰基、哌嗪基C1 6烷基、C1 6烷基哌嗪基C1 6烷基、哌啶基C1 6烷基、硫代碼啉基C1 6烷基、C3 6環(huán)烷基甲基、吡啶基、嘧啶基、苯基、鹵代苯基、環(huán)氧乙烷基C1 6烷基、C1 6烷基磺?；鵆1 6烷基或C1 6烷基羰基氨基C1 6烷基；其N(xiāo) 氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其溶劑合物。FPA00001234120600011.tif,FPA00001234120600012.tif,FPA00001234120600013.tif,FPA00001234120600014.tif,FPA00001234120600015.tif,FPA00001234120600021.tif,FPA00001234120600022.tif,FPA00001234120600031.tif
2.權(quán)利要求1中要求的化合物，其中Y是CH2-CH2 ；芳基是苯基；Het是吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基或吲唑基；各芳基或Het 可被各自獨(dú)立選自鹵代、氰基、C1^6烷基、Cp6烷氧基羰基、-CV6烷基NR8R9或-OR8的1或2 個(gè)取代基取代A是CH2或N-CH3 ；X2是CH2、C = 0或0 ；Rki是可被氰基取代的苯基；R2是甲 基；R3和R4是氫；R5和R6是氫；R7是氫；和各R8和R9獨(dú)立選自氫、鹵代、C1^6烷基或三鹵代
3.權(quán)利要求1或2的任一項(xiàng)要求的化合物，其中Y是CH2-CH2 ；R1是苯基、吡啶基或嘧啶基；各苯基、吡啶基或嘧啶基可被各自獨(dú)立選自 鹵代、氰基或Cp6烷氧基的1或2個(gè)取代基取代A1是CH2 ；X2是0 ；Rki是被氰基取代的苯基； R2是甲基；R3和R4是氫；R5和R6是氫；和R7是氫。
4.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)要求的化合物，其中的化合物選自以下化合物C1-6焼基。
5.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)要求的化合物，其用作藥物。
6.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利 要求1-4的任一項(xiàng)要求的化合物。
7.一種制備權(quán)利要求6中要求的藥用組合物的方法，其中藥學(xué)上可接受的載體與權(quán)利 要求1-4的任一項(xiàng)要求的化合物密切混合。
8.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)要求的化合物在制備用于治療PARP或微管蛋白聚合介異的 疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)要求的化合物與另一種抗癌藥的組合藥物。
10.一種制備權(quán)利要求1中要求的化合物的方法，其特征在于
11. 一種式(II)化合物包含其立體化學(xué)異構(gòu)形式； 其中Y 是 CH2 或 CH2-CH2 ； R1是芳基或Het ； 其中芳基是苯基或萘基；其中Het是噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻 唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、呋喃基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪 基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、氮雜中氮茚基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯 并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、嘌呤基、喹 啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基；芳基或Het上的兩個(gè)碳原子可與選自以下的二價(jià)基橋接(即，形成二 _或三環(huán)部分)
12. —種制備權(quán)利要求11中要求的化合物的方法，其特征在于，在合適的溶劑中，在式 (VI)中間體的存在下，其中W是離去基團(tuán)，將2-甲基-2-丙醇、鉀鹽加入到式(V)中間體 中，
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物、它們作為微管蛋白聚合的抑制劑的用途和它們作為PARP抑制劑的用途以及包含所述式(I)化合物的藥用組合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y具有限定的定義。
文檔編號(hào)C07D401/06GK101981013SQ200980112386
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·魯, C·梅耶爾, J·E·維亞拉爾, L·A·梅韋萊克, P·R·安吉博, P-H·斯托克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司