專利名稱：吡咯烷基衍生物及其用途的制作方法
吡咯烷基衍生物及其用途本發(fā)明涉及吡咯烷基化合物及使用它們的方法。具體地，本發(fā)明的化合物可用于 治療與單胺再攝取抑制劑有關(guān)的疾病。長時間以來，認(rèn)為單胺缺乏與抑郁、焦慮和其它病癥有關(guān)(參見例如Charney 等人，J. Clin. Psychiatry (1998) 59,1-14 ；Delgado 等人，J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11 ；Resser 等人，D印ress. Anxiety (2000) 12 (增刊 1) 2-19 ；和 Hirschfeld 等人，J. Clin. Psychiatry (2000) 61,4-6) 0具體而言，血清素(5-羥色胺)和去甲腎上腺素被看作是在 情緒調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)如 氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依地普倫已經(jīng)被用來治療抑郁癥(Mas 等人，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7，69-84)。已經(jīng)用降腎上腺素或去甲腎上腺素再攝取 抑制劑如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林有效地治療抑郁癥、注意力缺陷障礙 禾口 多動癥(Scates 等人，Ann. Pharmacother. (2000)34，1302—1312 ；Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. (1997) 340，249-258)。與僅增強單獨的血清素或去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞相比，在抑郁癥和焦 慮癥的藥物療法中，同時增強血清素和去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞被認(rèn)為是具有協(xié) 同作用(Thase 等人，Br. J. Psychiatry (2001) 178，234，241 ;Tran 等 A, J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23，78-86)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑，如 度洛西汀、米那普侖和文拉法辛目前已經(jīng)上市用于治療抑郁癥和焦慮癥(Mallinckrodt 等 A, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28 ；Bymaster φ A, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4)531-543)。血清素和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可有效治療精 神分裂癥和其它精神病、運動障礙(dyskinesias)、藥物成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、強 迫行為、注意力缺陷障礙、驚恐發(fā)作、社交恐怖癥、進(jìn)食障礙如肥胖、厭食癥、食欲過盛和“狂 飲-進(jìn)食”、應(yīng)激、高血糖癥、高脂血癥、非胰島素依賴型糖尿病、癲癇發(fā)作病癥如癲癇、以及 治療與由中風(fēng)、腦外傷、腦缺血、頭部損傷和出血所導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)損失有關(guān)的病癥。血清素 和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還可能治療泌尿道的病癥和疾病狀態(tài)、以及治療疼痛 和炎癥。更近以來，抑制去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的“三重再攝取”抑制劑(“廣譜的 抗抑郁藥”)已經(jīng)被認(rèn)為在治療抑郁癥和其它CNS的適應(yīng)證中有效(Beer等人，J. Clinical Pharmacology (2004) 44 1360-1367 ；Skolnick 等人，Eur J Pharmacol. (2003) 2 月 14 日； 461(2-3) :99-104)。單胺再攝取抑制劑還用于疼痛治療。已發(fā)現(xiàn)血清素在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理中 起作用，并且有助于在炎癥和神經(jīng)損傷中的外周致敏和痛覺過敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology (2004) 30 (2)，117-125)。已顯示血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西 汀有效治療動物模型中的疼痛(Iyengar 等人，J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004)，311， 576-584)。因此，需要作為血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取 抑制劑，和/或血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺的雙重再攝取抑制劑，或去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的三重再攝取抑制劑及其制備方法和使用該類化合物來治療抑郁癥、焦慮 癥、泌尿生殖系統(tǒng)病癥、疼痛和其它病癥的方法。本發(fā)明滿意這些需要。本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物
權(quán)利要求
式I的化合物或其對映體、非對映體或可藥用鹽，其中Z1或Z2中任一個是N(Ra)，另一個是CH2；X是CH或N；Y是CH或N；m是0或1；R是羥基、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；Q是CH、C(Rb)或N；Ra是H、低級烷基、或芐基；Ra’是H、低級烷基、環(huán)烷基烷基、 S(＝O)2Rc、 C(＝O)N(Rc)2或S(＝O)2N(Rc)2；n是0或1；每個Rb獨立地是Rb’或Rb”；Rb’是羥基、鹵素、 C(＝O)(Rc)、 C(＝O)O(Rc)、 OC(＝O)(Rc)、 N(Rc)2、 C(＝O)N(Rc)2、 NHC(＝O)(Rc)、 CN、 S(＝O)2Rc或 S(＝O)2N(Rc)2；Rb”是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基，任選被一個或多個Rc取代；每個Rc獨立地是Rd或Re；Rd是H；Re是低級烷基、低級鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)烷基或雜芳基，任選被一個或多個Re’取代；每個Re’獨立地是羥基、鹵素、氨基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級鹵代烷基或 CN；R2a和R2b各自獨立地是H、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基；r是0、1或2；且R3是鹵素、羥基、低級烷基、低級鹵代烷基或低級烷氧基。FPA00001229443300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1是N(Ra)且Z2是CH20
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1是洱且浐是N(Ra)。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，m是0，r是0，X是CH，Y是CH，Ra'是 H，且η是1。
5.權(quán)利要求3的化合物，，其中1^、鏟和儼是!1，111是0，1~是0，1是0^是01，1^’是H，且η是1。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中Q是C(Rb)。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中Q是C(Rb)。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中Rb是Rb'。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中Rb是Rb”。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中Rb是Rb'。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中Rb是Rb”。
12.權(quán)利要求8的化合物，其中Rb’是-CN或鹵素。
13.權(quán)利要求8 的化合物，其中 Rb，是 _C( = 0)N(R2c)2 ^ -NHC( = 0) (R2c)。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中Rb，是_S(= 0)2R2。或_S( = 0)2N(R2c)20
15.權(quán)利要求8的化合物，其中Rb，是_C(= 0) (R2c)或_C( = 0)0 (R2c)。
16.權(quán)利要求9的化合物，其中Rb”是低級烷基或環(huán)烷基烷基。
17.權(quán)利要求10的化合物，其中Rb’是-CN或鹵素。
18.權(quán)利要求10 的化合物，其中 Rb，是 _C( = 0)N(R2c)2 ^ -NHC( = 0) (R2c)。
19.權(quán)利要求10的化合物，其中Rb，是_C(= 0) (R2c)或_C( = 0)0 (R2c)。
20.權(quán)利要求11的化合物，其中Rb”是低級烷基或環(huán)烷基烷基。
21.式II的化合物
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R2IPR2b是H，m是0，且r是0。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Z1是CH2,Z2是N(Ra)，Ra是H，且η是1。
24.式III的化合物
25.權(quán)利要去24的化合物，其中R2a和R2b是H，且r是0。
26.權(quán)利要去25的化合物，其中Z1是CH2,Z2是N(Ra)，Ra是H，且η是1。
27.式IV的化合物
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R2a和R2b是H，且m是0。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Z1是CH2,Z2是N(Ra)，Ra是H，且η是1。
30.式V的化合物或其對映體、非對映體或可藥用鹽， 其中
31.式VI的化合物
32.選自下組的化合物
33.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-32中任一項的化合物和可藥用載體。
34.治療與單胺再攝取抑制劑有關(guān)的疾病的方法，其包括向需要其的個體施用藥學(xué)有 效量的權(quán)利要求1-32中任一項的化合物。
35.治療焦慮癥、抑郁癥或兩者的方法，所述方法包括向需要其的個體施用藥學(xué)有效量 的權(quán)利要求1-32中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療與單胺再攝取抑制劑有關(guān)的疾病的3，3-二取代的吡咯衍生物。還提供了該化合物的藥物組合物、使用方法和制備該化合物的方法。
文檔編號C07D409/04GK101977907SQ200980110015
公開日2011年2月16日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日
發(fā)明者M·C·盧卡斯, R·C·舍恩菲爾德, R·J·韋克特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司