專利名稱：制備咪唑并[1,2－c][2,3]苯并二氮雜草的方法以及該方法中的新中間產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備通式(1)之咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜草的新方法以該方法中的新中間產(chǎn)物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷?；2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。
本發(fā)明還包括通式5的苯基乙酸衍生物，其可作為制備藥理活性化合物的中間產(chǎn)物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷?；趸?，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷?；?、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3；以及通式6的惡唑衍生物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷?；趸?，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷?；2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。
上述通式中的基團具有以下含意C1-C6烷基分別定義為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基或己基。
R2和R3中的C2-C6烯基分別包含至少一個雙鍵，例如是乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2，2-二甲基-丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、或者己烯-1-基。
如果R2和R3代表C2-C6炔基，則至少存在一個叁鍵，例如是乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、或者己炔-1-基。上述烯基或炔基也可任選被鹵原子取代。如果存在鹵代烷基，則可在一個或者多個位置處被鹵化，而且或可被全鹵化，例如-CF3。
在上述基團中，鹵素定義為氟、氯、溴和碘。
R2和R3中的芳基和雜芳基可任選地在一個、二個或者三個位置處被鹵素、C1-4烷氧基、或者C1-4烷基取代；任何的取代置換都是可能的。
芳基和雜芳基可為單環(huán)或者二環(huán)化合物，并包含5-12個環(huán)原子、優(yōu)選5-9個環(huán)原子，例如，芳基例如是苯基、聯(lián)苯基、萘基、或者茚基，而雜芳基例如是噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、1，3，4-惡二唑-2-基、1，2，4-惡二唑-5-基、1，2，4-惡二唑-3-基、喹啉基、異喹啉基、苯并[1]噻吩基、或者苯并呋喃基，其包含1-3個雜原子，例如硫、氧和/或氮。優(yōu)選的基團是2-噻吩基、3-噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和苯基。
R2和R3定義中的C3-C8環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
對于直鏈或支鏈脂族羧酸中的C1-C6烷?；线m的有甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丙基羰基、己?；⑽祯；?、或三甲基乙?；?。
R1優(yōu)選代表氫、氯、硝基、甲氧基；R2和R3優(yōu)選代表氫、或C1-4烷基或苯基；X和Y優(yōu)選一起代表-O-CH2-O-。
制備通式1化合物的方法描述于WO 97/28163中。
本發(fā)明的目的是提供一種制備通式1化合物的新合成方法。本發(fā)明的目的還在于通式5和6之新的中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物是在上述合成方法框架中處理的，而且其本身或者衍生物可用作合成目標(biāo)分子的起始物。
與現(xiàn)有技術(shù)中的已知合成方法相比，根據(jù)本發(fā)明的方法需要更少的中間步驟，純制步驟的數(shù)目顯著減少，而且總產(chǎn)率增加。根據(jù)本發(fā)明的方法還使工業(yè)規(guī)模地制造通式1化合物成為可能。
因此，本發(fā)明包括制備通式1之咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜草的方法，其中R1、R2和R3以及X和Y的定義如上所述，該方法是由通式4的苯基乙酸起始， 其中X、Y和R1的定義如上所述，a)用式5a的醇進(jìn)行酯化， 形成通式5的苯基乙基乙酸酯， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，b)與氨或氨供體進(jìn)行縮合，形成通式6的惡唑， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，隨后進(jìn)行肼解形成通式1的化合物。
通式1的咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜草是根據(jù)以下合成路線1來合成的。
合成路線1 通式2化合物反應(yīng)形成通式3化合物是根據(jù)本領(lǐng)域已知的Friedel-Crafts反應(yīng)方法實施的(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1991，169-173)。例如，通式2的化合物在Lewis酸(如四氯化錫、三氯化鋁、四氯化鈦)以及?；瘎?如苯甲酰氯、苯甲酸酐或其他活化羧酸衍生物)存在下進(jìn)行反應(yīng)。如果在反應(yīng)混合物中添加額外的N，N-二甲基乙酰胺，則可顯著增加產(chǎn)率。作為溶劑，例如可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷以及他們的混合物。反應(yīng)在-30至50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度范圍是0-25℃。
通式3化合物反應(yīng)形成通式4化合物是根據(jù)本領(lǐng)域已知的皂化反應(yīng)法實施的。例如，通式3的化合物在堿(如堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉)存在下于溶劑(如低級醇，優(yōu)選伯醇，或者水或者他們的混合物)中加熱。反應(yīng)溫度范圍可為25-150℃，但優(yōu)選為70-110℃。
通式4化合物反應(yīng)形成通式5化合物是根據(jù)本領(lǐng)域已知的酯化反應(yīng)法實施的。例如，在活化試劑如羰基二咪唑以及式(5a)醇如3-羥基-2-丁酮存在下，使通式4的化合物反應(yīng)。 作為溶劑，可使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷，以及THF和他們的混合物。反應(yīng)溫度范圍可以是-20℃至100℃，但優(yōu)選為0-25℃。
R2和R3可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法在通式5的化合物中進(jìn)行改變，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。這可通過在酯化步驟中使用其他的醇來實施，不過也可通過重新酯化已經(jīng)存在的酯來實施。R2和R3因此可代表以下基團氫、鹵素、烷氧基、羥基、氰基、烷?；⑷芜x取代的炔基、任選取代的烯基，任選被鹵素、羥基、或者烷氧基取代的烷基，環(huán)烷基，或者任選取代的芳基或雜芳基。
通式5化合物反應(yīng)形成通式6化合物是根據(jù)本領(lǐng)域已知的通過縮合羰基和氨制備惡唑類化合物的方法實施的。例如，在乙酸銨、氨、氨溶液或者其他氨供體(如乙酰胺或者甲酰胺)存在下，在乙酸存在下使通式5的化合物反應(yīng)。作為溶劑，可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷；有機酸，如甲酸或乙酸；以及低級醇，如甲醇或乙醇，但還可使用乙二醇以及他們的混合物。反應(yīng)溫度范圍是0-150℃，優(yōu)選的溫度范圍是50-100℃。
通式6化合物反應(yīng)形成通式1化合物是根據(jù)本領(lǐng)域已知的肼解或者形成腙的方法實施的。例如，通式6的化合物在肼或者水合肼存在下反應(yīng)。作為溶劑，可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷；有機酸，如甲酸或乙酸；以及低級醇，如甲醇或乙醇，但還可使用乙二醇以及他們的混合物。反應(yīng)溫度范圍是0-200℃，優(yōu)選為80-120℃。在高壓釜中的反應(yīng)過程是可行的。
通式5化合物反應(yīng)形成通式1化合物也可在單罐反應(yīng)中進(jìn)行。例如，在乙酸銨、氨、氨溶液或者其他氨供體(如乙酰胺或者甲酰胺)存在下，在乙酸存在下使通式5的化合物反應(yīng)。作為溶劑，可以使用鹵代烴，如二氯甲烷或二氯乙烷；有機酸，如甲酸或乙酸；以及低級醇，如甲醇或乙醇，但還可使用乙二醇以及他們的混合物。反應(yīng)溫度范圍是0-150℃，優(yōu)選為50-100℃。該反應(yīng)完成后，在反應(yīng)混合物中添加肼或水合肼。反應(yīng)溫度范圍是0-200℃，優(yōu)選為80-120℃。在高壓釜中的反應(yīng)過程是可行的。
如果未描述起始化合物的制備，則該化合物是已知的或者可按照類似于已知的方法或者在此描述的方法來制備。以下將通過實施例進(jìn)一步說明根據(jù)本發(fā)明的方法。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.61(s，3H，OMe)，3.80(s，2H，芐基CH2)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.84和6.88(2s 1H，3-和6-H芳基)，7.43-7.80(m，5H，PhCO)熔點74-76℃ 燃燒分析計算C 68.45 H 4.73實測C 68.53 H 4.59類似地制備以下化合物2-(4-氯-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸甲酯2-(4-硝基-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸甲酯2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸甲酯2-(4-甲基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸甲酯2-(4-氰基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸甲酯2-苯甲酰基-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸(4)使10g化合物2在50ml的1N氫氧化鈉水溶液中的懸浮液回流2小時。然后添加10ml的1N硫酸水溶液，過濾出沉淀的固體，并用水重新洗滌。真空干燥產(chǎn)物4(8.3g)，而且無需純制即用于以下步驟中。
1H-NMR(DMSO)δ＝3.68(s，2H，芐基CH2)，6.12(s，2H，OCH2O)，6.86和7.03(2s 1H，3-和6-H芳基)，7.50-7.73(m，5H，PhCO)，12，18(brs，1H，COOH)熔點185-189℃，燃燒分析計算C 67.60 H 4.25實測C 67.66 H 4.20類似地制備以下化合物2-(4-氯-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸2-(4-硝基-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸2-(4-甲氧基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸2-(4-甲基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸2-(4-氰基-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(3-氧代-丁-2-基酯)(5)將50g的化合物4、19g的3-羥基-2-丁酮和32g的N，N′-羰基二咪唑在室溫下溶解于500ml的二氯甲烷中，然后攪拌3天。處理時，與200ml的VE水混合，然后用二氯甲烷萃取。收集的有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。由甲醇(2×)中結(jié)晶出粗產(chǎn)物，并得到45g的化合物5。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(d，3H，J＝6.9，CH3C-O)，2.11(s，3H，CH3C＝O)，3.88(s，2H，芐基CH2)，5.03(q，1H，J＝6.9，CH-O)，6.04(s，2H，OCH2O)，6.87和6.90(2s 1H，3-和6-H芳基)，7.42-7.74(m，5H，PhCO)熔點81-83℃ 燃燒分析計算C 67.79 H 5.12實測C 67.83 H 5.04類似地制備以下化合物2-(4-氯-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(3-氧代-丁-2-基酯)2-(4-硝基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(3-氧代-丁-2-基酯)2-(4-甲氧基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(3-氧代-丁-2-基酯)2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(4-氧代-己-3-基酯)2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)-苯基乙酸-(2-氧代-1，2-二苯基-乙-1-基酯)2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)芐基-4，5-二甲基-惡唑(6)將14ml的濃乙酸添加至10g的化合物5和19g的乙酸銨在200ml的1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)，然后加熱回流該混合物6小時。接著，添加100ml的1N氫氧化鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取。合并的有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并在硅膠上過濾粗產(chǎn)物(己烷∶乙酸乙酯9∶1→8∶2)。得到6.9g的純化合物6(粘稠油狀物)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.94和2.03(2s 3H，2CH3)，4.13(s，2H，芐基CH2)，6.01(s，2H，OCH2O)，6.83和6.86(2s 1H，3-和6-H芳基)，7.41-7.80(m，5H，PhCO)燃燒分析計算C 71.63 H 5.11 N 4.18實測C 71.47 H 5.04 N 3.97類似地制備以下化合物2-(4-氯-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-芐基-4，5-二甲基-惡唑2-(4-硝基-苯甲?；?-4，5-(亞甲二氧基)-芐基-4，5-二甲基-惡唑2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-4，5-(亞甲二氧基)-芐基-4，5-二甲基-惡唑2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)-芐基-4，5-二乙基-惡唑2-苯甲?；?4，5-(亞甲二氧基)-芐基-4，5-二苯基-惡唑2，3-二甲基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c] [2，3]苯并二雜草(1)在高壓釜中，將0.5ml的水合肼添加至2g化合物6在18ml乙二醇和2ml濃乙酸中的溶液內(nèi)。加熱12小時至120℃，然后在室溫下使反應(yīng)混合物與2 N氫氧化鈉水溶液混合。用乙酸乙酯萃取多次，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中徹底蒸發(fā)濃縮合并的有機相。粗產(chǎn)物用柱色譜純制(己烷∶乙酸乙酯9∶1→8∶2)，得到1.2g的純化合物1。
1H-NMR(DMSO)δ＝2.01和2.20(2s 3H，2CH3)，3.82(brs，2H，芐基CH2)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.55和7.15(2s 1H，2芳基-H)，7.48-7.72(m，5H，PhCO)熔點177℃燃燒分析計算C 72.49 H 5.18 N 12.88實測C 72.33 H 5.31 N 12.46類似地制備以下化合物2，3-二甲基-6-(4-氯-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二甲基-6-(4-硝基-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c] [2，3]苯并二雜草2，3-二乙基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二苯基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草
權(quán)利要求
1.制備通式1之咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜草的方法， 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷酰基、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3；該方法是由通式4的苯基乙酸起始， 其中X、Y和R1的定義如上所述，a)用式5a的醇進(jìn)行酯化， 形成通式5的苯基乙基乙酸酯， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，b)與氨或氨供體進(jìn)行縮合，形成通式6的惡唑， 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述，隨后進(jìn)行肼解形成通式1的化合物 其中X、Y、R1、R2和R3的定義如上所述。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通式5的化合物在溶劑或溶劑混合物中于乙酸銨和氨或氨供體存在下使用單罐反應(yīng)法在0-150℃的溫度下反應(yīng)，然后在0-200℃下與肼反應(yīng)，任選在高壓釜中，得到通式1的化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其是制備以下化合物2，3-二甲基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二甲基-6-(4-氯-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二甲基-6-(4-硝基-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二乙基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草2，3-二苯基-6-苯基-(12H)-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h]咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二雜草。
4.通式5的苯基乙酸酯 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷酰基氧基，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷?；?、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。
5.通式6的惡唑衍生物 其中R1＝氫、C1-C6烷基、硝基、鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、-CF3、羥基或C1-C6烷?；趸?，R2和R3可相同或不同并代表氫、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、C1-C6烷?；?、C2-C6炔基、C2-C6烯基，任選被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，或者任選被鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的芳基或雜芳基；X＝氫或鹵素，Y＝C1-C6烷氧基，或者X和Y一起代表-O-(CH2)n-O-，其中n＝1、2或3。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)化合物的制備方法。本發(fā)明還涉及通式(5)和(6)的新化合物，它們可作為制備式(1)苯并二氮雜草的中間體。
文檔編號C07D235/00GK1446220SQ01813987
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月10日
發(fā)明者埃里克·溫特, 馬蒂亞斯·施奈德, 烏爾夫·蒂爾斯塔姆 申請人:舍林股份公司