專利名稱：蛋白激酶抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
蛋白激酶抑制劑及其應(yīng)用
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，含這種抑制劑的組合物和其應(yīng)用方法。更具體地說， 本發(fā)明涉及Aurora蛋白激酶的抑制劑。本發(fā)明也涉及治療與蛋白激酶相關(guān)的疾病，特別是 與AuroraA和AuroraB相關(guān)的疾病，例如癌癥和其它增殖性疾病的藥物組合物和方法。蛋白激酶代表了一個大家族的蛋白質(zhì)，它們在調(diào)節(jié)各種各樣細胞過程，如維持對 細胞功能的控制中，發(fā)揮了核心作用。這種激酶的部分名單包括Akt、AXl、AuroraA、Aurora B、dyrk2jpha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEKl、MET、P70s6K、Plkl、 RSKl、Src, TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK, FAK, PDGFR、 TAKULimK, Flt3、Fltl、PDKl和Erk。抑制這類激酶已成為至關(guān)重要的治療目標。許多疾病與蛋白激酶介導活動所觸發(fā)的細胞應(yīng)答異常有關(guān)。這些疾病包括自身 免疫病、炎癥疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退變疾病、癌癥、心血管疾病、過敏疾病和哮喘、阿爾茨海默 病或激素相關(guān)疾病。因此藥物化學界已作出實質(zhì)性努力來尋找可作為有效治療藥物的蛋白 激酶抑制劑。本發(fā)明的化合物是Aurora激酶(A、B和C)的新型、選擇性和強效腺苷三磷酸 (ATP)競爭抑制劑。保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶Aurora家族在細胞分裂期間執(zhí)行必須功能。 這三種哺乳動物平行進化同源酶的序列相似，但它們的定位、功能、底物和調(diào)節(jié)伴侶顯著不 同。AuroraA主要與有絲分裂期間紡錘體的極相連，為中心體分離和成熟所需(Sausville EA. “Aurora激酶被認為是癌癥藥物的靶標”，Nat. Med.，(2004) 10:234-235(2004)。紡錘 體裝配需要XKLP2(TPX2)的靶向蛋白，通過需要Ran-GTP的機制使AuroraA靶向紡錘體極 的微管(Marumoto T, Zhang D, Saya H. "Aurora A，紡錘極的保護者”，Nature, (2005)5 42-50 (2005)。AuroraA在減數(shù)分裂中也具有促進卵母細胞成熟、極體擠壓、紡錘體定位和中 期1退出的功能。通過磷酸化/去磷酸化和降解可調(diào)節(jié)Aurora Α。蛋白磷酸酶1可負調(diào)節(jié) Aurora，而其相互作用受TPX2調(diào)節(jié)。Aurora B是一種染色體過客蛋白在有絲分裂中具有多 種功能。該過客復合體中的其它二種成分，即中心體的內(nèi)著絲粒蛋白(INCNP)和存活蛋白 (survivin)功能是激酶的靶向和調(diào)節(jié)因子(Bishop JD和Shumacher JM. “中心體內(nèi)著絲粒 蛋白蛋白(INCENP)的羧基末端被Aurora B激酶磷酸化后激活了 Aurora B的激酶活性”J. Biol. Chem. (2002)277 :27577_27580)。Aurora B為組蛋白H3磷酸化、凝聚蛋白的靶向和染 色體正常緊束所需。近年來也已證明為染色體雙向動粒-微管相互作用和紡錘體-裝配核 查點所必須。Aurora B為完成胞質(zhì)分裂所必須。肌球蛋白II調(diào)節(jié)鏈、波形蛋白、結(jié)蛋白和 膠質(zhì)原纖維酸性蛋白是其卵裂溝(作用的)底物(cleavage furrow substrates)。Aurora B可磷酸化MgcRacGAP，使之轉(zhuǎn)化成收縮環(huán)中RhoA的激活劑(Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S,May W，“胞質(zhì)分 裂期間Aurora B導致的磷酸化使MgcRacGAP轉(zhuǎn)變成RhoGAP"Dev. Cell, (2003)4 549-560)。 關(guān)于Aurora C激酶所知的比其它激酶少得多，似乎其優(yōu)先表達于減數(shù)分裂細胞。在該細胞 周期內(nèi)，Aurora激酶借助它們的結(jié)合伴侶-底物INCENP、存活蛋白和TPX2運送給其亞細胞 靶標。這提供了額外水平的調(diào)節(jié)，可能為有絲分裂的編排所必須。
人癌癥中Aurora A和B激酶常常升高，使它們成為治療干預有吸引力的靶標。 近年已報導了 Aurora激酶的小分子抑制劑，但尚待詳細研究它們對胞質(zhì)分裂的作用。例 如，Aurora激酶的高選擇性強效小分子抑制劑VX-680可阻斷各種類型人類腫瘤的細胞周 期進程并誘導凋亡。此化合物在多種體內(nèi)異種移植模型中可引起腫瘤生長的深度抑制， 以良好的耐受劑量可導致白血病、結(jié)腸和胰腺腫瘤消退(Harrington EA, Bebbington D， Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama Τ. Graham JA, Demur C, Hercend Τ, Diu-Hercend A, Su Μ, Golec JM, Miller KM，“Aurora 激酶的一種選擇性強效小分子抑 制劑VX-680可抑制體內(nèi)腫瘤生長”Nat. Med.，(2004) 10 :262_267)。另一種細胞周期抑制 劑JNJ-7706621顯示對幾種周期蛋白依賴激酶(⑶K)和Aurora激酶有強抑制作用，可選 擇性阻斷各種來源腫瘤細胞的增殖，但抑制體外正常人細胞生長效力低約10倍。對人癌 細胞，用JNJ-7706621治療抑制了不依賴p53的成視網(wǎng)膜細胞瘤的細胞生長，或P-糖蛋白 狀態(tài)，激活了凋亡，減少了癌細胞集落的形成。在低濃度時，JNJ-7706621減慢了細胞生長， 而高濃度則導致細胞毒性。人腫瘤細胞如成視網(wǎng)膜細胞瘤治療后也顯示抑制了 CDKl激酶 的活性，改變了⑶Kl的磷酸化狀態(tài)和干擾下游底物。JNJ-7706621延緩了整個Gl進程，使 MMMMWG2-其月(Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger Wff Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, "JNJ-7706621的體內(nèi)外作用周期蛋白依賴激酶和Aurora激酶的雙重抑制劑” Cancer Res.，(2005)65 =9038-9046) 0抑制Aurora激酶所致的其它細胞效應(yīng)包括核內(nèi)再復制和抑 制組蛋白H3磷酸化。在人類腫瘤異體移植模型中，已確定了能產(chǎn)生顯著抗腫瘤活性的幾種 間歇用藥劑量方案。如上所述，Aurora激酶在某些類型癌癥中過度表達，包括結(jié)腸癌、乳腺癌和其它 實體腫瘤癌。在某些類型癌癥中編碼Aurora B和A激酶的基因傾向被擴增，而編碼Aurora C激酶的基因位于經(jīng)歷重排和缺失的染色體區(qū)域中。Aurora A與各種惡性腫瘤，包括原發(fā) 性結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌和宮頸癌、神經(jīng)母細胞瘤及其它實體 月中瘤癌癥相關(guān)(Wamer 等，(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。Hauf 等(J. Cell. Biol. (2003) 161 :281_294)鑒定到吲哚酮(橙皮素Hesperadin) 是Aurora B的一種抑制劑，可引起具有附著于紡錘體一極(稱為同線附著，syntelic attachment)雙姐妹著絲粒單向染色體的細胞進入分裂后期。Ditchfield ^ (J. Ce 11. B i ο 1. (2003) 161 267-280) 7 21447439((4-(4-(^苯甲?；被?苯氨基)-6_甲氧基_7_ (3-(1-嗎啉代)丙氧基)喹 唑啉)，它是一種能干擾染色體排列、分離和胞質(zhì)分裂的Aurora激酶抑制劑。本發(fā)明具體涉及能抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)變Aurora激酶信號轉(zhuǎn)導的結(jié)構(gòu)式1化合 物，包含這些化合物的組合物，和用于治療哺乳動物Aurora激酶導致的疾病和癥狀，如血 管生成；癌癥、腫瘤形成生長和增殖；動脈硬化；眼科疾病，如衰老導致的黃斑變性、脈絡(luò)膜 新血管生成和糖尿病視網(wǎng)膜病變；炎癥疾?。魂P(guān)節(jié)炎；血栓形成；纖維化；腎小球腎炎；神 經(jīng)退化變性；牛皮癬；再狹窄；創(chuàng)傷愈合；移植物排斥；代謝疾病和免疫系統(tǒng)疾病，還有自身 免疫病，肝硬化，糖尿病和血管疾病，及反復無常的滲透性疾病?？捎肁urora激酶抑制劑治療實體腫瘤，特別是快速生長的腫瘤。這些實體瘤包括 單核細胞白血病、腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌。本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)、調(diào)變或抑制Aurora激酶來預防和/或治療與Aurora激酶活性 失調(diào)或遭到破壞相關(guān)疾病的方法。具體地說，也可用結(jié)構(gòu)式1化合物來治療某些類型的癌 癥。也可用式1化合物為某些現(xiàn)有癌癥化療法提供疊加或協(xié)同效應(yīng)，和/或用于恢復某些 現(xiàn)有癌癥化療和放療法的效果。還可用式1化合物分離和研究Aurora激酶的活性或表達。此外，它們特別適合用 于與Aurora激酶活性失調(diào)或破壞相關(guān)疾病的診斷方法。可以顯示本發(fā)明化合物在異種移植腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用?？蓪⒈景l(fā)明 化合物給予過度增殖疾病的患者，例如，抑制腫瘤生長，減輕與淋巴增殖疾病相關(guān)的炎癥， 抑制移植物被排斥或由于組織修復而致的神經(jīng)損傷。本發(fā)明化合物適合預防或治療目的。 本文所用術(shù)語“治療”指預防疾病和治療現(xiàn)有疾病二者。在疾病明顯發(fā)生之前給予本發(fā)明化 合物可防止增殖，例如防止腫瘤生長，防止轉(zhuǎn)移瘤生長，減少心血管手術(shù)相關(guān)的再狹窄等。 或者，用所述化合物治療現(xiàn)有疾病，可穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀。所述宿主或患者可屬于哺乳動物，如靈長類動物，具體是人；嚙齒動物，包括小鼠、 大鼠和倉鼠；兔，馬，牛，狗，貓等。供實驗研究的感興趣動物模型可提供治療人類疾病的模 型?？捎皿w外試驗測定對用本發(fā)明化合物治療敏感的具體細胞。通常混合培養(yǎng)的細胞 與各種濃度的本發(fā)明化合物足夠時間，使活性藥物得以誘導細胞死亡或抑制其遷移，培養(yǎng) 時間常界于1小時與1周之間。可用活檢樣品的培養(yǎng)細胞進行體外試驗。然后計數(shù)治療后 存留的活細胞。根據(jù)所用的具體化合物，具體的疾病，患者的狀態(tài)等給藥劑量有所不同。治療劑量 通常應(yīng)足以降低靶組織中的不良細胞群同時維持患者生存。這種治療一般持續(xù)進行直到相 當程度減少了癌細胞負荷，例如至少減少50%，可持續(xù)治療直到機體中基本上不再檢測到 不良細胞。為了鑒定信號轉(zhuǎn)導通路和檢測各種信號轉(zhuǎn)導通路之間的相互作用，許多科學家開 發(fā)了適當?shù)哪Ｐ突蚰Ｐ拖到y(tǒng)，例如細胞培養(yǎng)模型(如Khwaja等，ΕΜΒ0，(1997)，16 :2783_93) 和轉(zhuǎn)基因動物模型(如White等，Oncogene，(2001)，20 :7064_7072)。為了檢測信號轉(zhuǎn) 導級聯(lián)反應(yīng)所處的某些階段，可采用相互作用的化合物來調(diào)節(jié)信號(如Stephens等， Biochemical J.，(2000)，351 :95_105)?？蓪⒈景l(fā)明化合物用作試劑來檢測動物模型和/ 或細胞培養(yǎng)模型或本申請書中所提及臨床疾病中的激酶依賴信號轉(zhuǎn)導通路狀況。檢測激酶的活性是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)。文獻中描述了檢測激酶活性的通 用檢測系統(tǒng)，所用底物例如有組蛋白(如Alessi等，F(xiàn)EBS Lett. (1996)，399 (3) :333_338)， 或堿性髓磷脂蛋白(如 Campos-Gonz(5lez，R·和 Glenney，Jr.，J. R.，J. Biol. Chem. (1992)， 267 14535)?，F(xiàn)已有鑒定激酶抑制劑的各種試驗系統(tǒng)。閃爍迫近試驗(Sorg等J. of. Biomolecular Screening, (2002)，7 :11_19)和閃光板試驗(flashplate assay)中用 Y ATP檢測磷酸化底物蛋白或肽的放射活性。存在抑制化合物時，檢測到的放射活性信號減 弱或根本檢測不到。此外，均質(zhì)時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP) 技術(shù)適合用作試驗方法(Sills 等，J. of Biomolecular Screening, (2002) 191—214)。另外可采用實施例15中示范的雙角規(guī)試驗。其它的非放射性ELISA試驗方法采用特異性磷酸_抗體(磷酸化-AB)。此種磷 酸-AB只結(jié)合磷酸化的底物?？捎门悸?lián)過氧化物酶的抗綿羊第二抗體化學發(fā)光法檢測這種 結(jié)合(Ross 等，2002，Biochem. J.)。許多疾病與細胞增殖失調(diào)和細胞死亡(凋亡)相關(guān)。感興趣的疾病包括但不限于 以下所述。本發(fā)明的化合物適合治療各種疾病，此類疾病中平滑肌細胞和/或炎癥細胞增 殖和/或遷移到血管內(nèi)膜層中，導致通過血管，例如阻塞病灶新生內(nèi)膜血管的血流受限。感 興趣的移植物血管阻塞疾病包括動脈粥樣硬化、冠狀血管移植后疾病、移植靜脈狹窄、血 管修復術(shù)吻合口周圍再狹窄、血管成形術(shù)或支架安置術(shù)后再狹窄等等。因此，治療某些疾病，包括癌癥和其它增殖性疾病特別感興趣激酶抑制劑，特別是 Aurora激酶的抑制劑。特別有價值的是顯示這種抑制作用的化合物。發(fā)明_既述本發(fā)明提供治療激酶介導疾病的化合物或其藥學上有用的衍生物，溶劑化物、鹽、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，含本發(fā)明化合物的組合物以及激 酶類介導疾病的治療方法。這類疾病包括原發(fā)、繼發(fā)和轉(zhuǎn)移癌癥，如黑色素瘤、淋巴瘤、白 血病、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、腎腫瘤、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))癌癥、胃 癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌和神經(jīng)母細胞瘤及其它增殖性疾病。一方面，本發(fā)明提供了式I所示化合物
權(quán)利要求
式I所示化合物其中W選自鹵素、芳基烷基、雜環(huán)烷基、氧、羥基、巰基、S(O)mZ，S(O)m芳基、S(O)m雜環(huán)、Z、OZ、芳氧基、雜環(huán)氧基、烷氧基或NRR’；Q根據(jù)價鍵要求可以為N或NHX選自N或[N+ O ]； 表示存在一根單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R5和R6獨立地選自氫、Hal、Z、OZ、Oar、Ohet、OH、NRR’、Ar、Ar alk、Het、Het alk、S(O)mZ，S(O)mAr、S(O)mHet、C(O)mOR、NRC(O)mR’、NRSO2R’、NRC(O)mNR’、(CH2)nOZ或C(O)NRR’；R和R’獨立地選自氫、Z、Ar、Ar alk、Het、Het alk、OZ、Oar、S(O)mZ、S(O)mAr或S(O)mHet；Z表示含1 10個碳原子的直鏈或含有支鏈的烷基，其中1 7個氫原子可被F、Cl和/或Br取代，和/或其中一個或兩個非相鄰亞甲基可被氧、氮、NH、硫、亞砜基、砜基，和/或亞乙烯基所取代，或含有3 7個碳原子的環(huán)烷基；Ar表示苯基、萘基或聯(lián)二苯基，其中任一基團可不含取代基或被鹵素、Z、OR、N(R)2、硫醚基、硝基、氰基、羧酸酯基、CON(R2)、NRCOOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2，S(O)mZ、CO 雜環(huán)基、雜環(huán)基、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]n雜環(huán)基、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R2)]p雜環(huán)基、NHCONH[C(R2)]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]p雜環(huán)基、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]p雜環(huán)基、OCONH[C(R2)]nN(R)2、OCONH[C(R2)]n雜環(huán)基、甲醛基和/或COZ基團單取代、雙取代或三取代；Hal表示鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘或氟；Het獨立地表示一種含有1至4個氮、氧和/或硫原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、非飽和或芳香化雜環(huán)基團，可不含取代基或被Hal、Z、OR、(CH2)pN(R)2、SR、NO2、CN、COOR、CON(R)2、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]nHet1、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]nHet、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]nHet、OCONH[C(R)2]nN(R)2、OCONH[C(R)2]nHet、NRCOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2、S(O)mZ、CO Het、CHO、COZ、＝S、＝NH、＝NZ、氧( O )和/或＝O(羰基氧)基團單取代、雙取代和三取代；alk表示含1 10個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基，其中1 7個氫原子可被氟、氯和/或溴取代，和/或其中一個或兩個非相鄰CH2基團可被氧、硫、亞砜基、砜基、NH、NZ、亞乙烯基和/或亞炔基取代，且可被鹵素、烷氧基、硫醚基、芳基和/或＝O基取代；m表示數(shù)字0、1或2；n表示數(shù)字0、1、2、3、4、5或6；p表示數(shù)字0、1、2、3或4；且其中R1 R6中至少一個不是H，及其藥學上可接受的前藥、衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。FPA00001204795600011.tif
2.如權(quán)利要求1所述式⑴化合物，其中Q為ΝΗ，W為0。
3.如權(quán)利要求1所述式⑴化合物，其中X為N;Q為NH ;W為0。
4.如權(quán)利要求1所述式⑴化合物，其中X為N;Q為N;W為Hal，優(yōu)選Cl。
5.如權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其中W為NRR’。
6.如權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其中W為NRR’，同時R為H和R’如式(II)所示
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N氺1，R2，R3，R4，R5和R6獨立 地表示 H, Hal, Ζ, Ar, Het, NRR，，C(0)m0R，或 OAr，其中 m 為 0 或 1。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為NRR，或Hal;Q為N ;X為N ；R1, R2，R3，R4，R5 and R6 獨立地表示 H, Hal, Ζ, Ar, Het，NRR，，C(O)mOR, 0Z，或 OAr，其中 m 為 0 或 1。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5或R6中只有1個為為非氫基團。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R\R2,R3,R\R5或R6中2個為非氫基團，它們分 別優(yōu)選自配對的 r4/R5、R2/R4、R2/R5、R2/R6 和 R7R4。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2或R4中有一個基團選自鹵素、Z、Ar、Het, NR，、C(0)m0R、0-Z、Ohet或OAr,且在R1、R2、R3、R4、R5和R6中只有一個基團為非氫基團。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N ；R1,R2,R3,R5和R6獨立地 表示氫或Z ；優(yōu)選氫原子；且R4表示他1、徹丨、殿1 ，、(^1~或02。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N ；R1,R2,R3,R5和R6獨立地 表示氫或 Z ；R2 表示 Hal、NRR，、0Ar、Ar 或 0Z。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N ;R2、R3、R4、R5和R6獨立地 表示氫或 Z ；R1 表示 Hal、Het、NRR，、Ar 或 C(0)m0R。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N洱1、R2、R3、R和R6獨立地 表示氫或Z ;R5獨立地表示Hal、Het、NRR，或Ar。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N洱1、R2、R3和R6獨立地表 示氫或Z ;R4和R5表示OZ0
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0;Q為NH ;X為N ;X為N ；R2、R3、R5和R6獨 立地表示氫或Z出1和R4表示鹵素。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為Hal或NRR’；Q為N ;X為N ；R1、R2、R3、R5和R6獨立地表示氫或Z，R4表示氫、Hal、Z、Ar、Het、NRR，或OAr ；其中m為數(shù)值0或1。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W表示Hal或NRR，；R1、R3、R4、R5和R6獨立地表 示氫或Z ；R2表示鹵素、芳氧基或NRR’。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W表示Hal或NRR，；Q為N;X為N ;R2、R3、R4、R5 和R6獨立地表示氫或Z ；R1表示Hal或NRR，。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W表示Hal或NRR，；Q為N;X為N ；R1、R2、R3、R4 和R6獨立地表示氫或Z ；R5表示Hal或NRR’。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W表示Hal或NRR，；Q為N;X為N;；H R3和 R6獨立地表示氫或Z ;R4和R5獨立地表示Hal或OZ。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其符合式(V)
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R8為H。
25.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R8為F。
26.如權(quán)利要求22所述的化合物，其符合式(V)子化學式
27.選自下列組的化合物9-(2-氟-芐基氨基)-5!1-苯并[c][l，8]萘啶-6-酮 9-(2-三氟甲基-芐基氨基)-5H-苯并[c][l,8]萘啶-6-酮 9_(3-三氟甲基-芐基氨基)-5H-苯并[c][l,8]萘啶-6-酮 N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)_苯基]-苯甲酰胺 2-甲氧基-N-[4-(6-氧代-5，6-二氫-苯并[c][l，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺·2，3- 二氯-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氧化)-苯基]-苯 磺酰胺1-(4-氯-苯氨基)-8，9- 二甲氧基-5H-苯并[c] [1，8]萘啶-6-酮 1- (2-氟-苯氨基)-8，9- 二甲氧基-5H-苯并[c] [1，8]萘啶-6-酮 1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶-8-羧酸甲酯 1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶-8-羧酸 N- (4- (8- (4-甲基哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基) 苯基)苯甲酰胺1- (4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N- (2- ( 二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1,8]萘啶-8-甲酰胺1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-5，6- 二氫 苯并[c][l，8]萘啶-8-甲酰胺1- (4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N- (2，3- 二羥基丙基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1， 8]萘啶-8-甲酰胺N-(4-(8-((乙基(2-羥基乙基)氨基)甲基)-6_氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘 啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺N-(4-(8-氯-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺 N-(4-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基) 苯基)苯甲酰胺N-(4-(9-(羥甲基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺N-(4-(9-(氨甲基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶-9-羧酸 1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶-9-甲酰胺 1-(4_苯甲酰氨基苯基氨基)-N，N-二甲基-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘 啶-9-甲酰胺N- (2-氨基乙基)-1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1，8]萘 啶-9-甲酰胺1- (4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N- (2- ( 二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1,8]萘啶-9-甲酰胺1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-5，6- 二氫 苯并[c][l，8]萘啶-9-甲酰胺1-(4-苯甲酰氨基苯基氨基)-N-(2-羥基乙基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘 啶-9-甲酰胺N-(4-(9-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c] [1,8]萘啶基氨基) 苯基)苯甲酰胺N-(4-(9-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c] [1,8]萘啶-1-基 氨基)苯基)苯甲酰胺N- (4- (9- (((2- ( 二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-氧代-5，6- 二氫苯并[c] [1,8]萘啶-1-基氨基)苯基)苯甲酰胺N-(4-(9-氯-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺 N-(4-(9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基) 苯基)苯甲酰胺N-(2-( 二甲氨基)乙基)-1-(4-(4_氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基氨基)-6-氧 代-5，6-二氫苯并[c][l,8]萘啶-9-甲酰胺1-(4-(3，4-二氟苯甲酰氨基)苯基氨基)-N-(2-( 二甲氨基)乙基)-6-氧代-5，6-二 氫苯并[c][l，8]萘啶-9-甲酰胺2_(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)_N_苯基乙酰胺 N-(2-氟-4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺 N-(3-氟-4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)苯甲酰胺 N-(5-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)吡啶_2_基)苯甲酰胺 N-(4-((6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺 3，5-二氟-N-(4-((6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)甲基)苯基) 苯甲酰胺N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)芐基)苯甲酰胺1-(4_(芐氧基)苯基氨基)苯并[c][l，8]萘啶-6(5H)_酮1-(4-(3_氟芐氧基)苯基氨基)苯并[c][l，8]萘啶-6(5H)_酮1-(1-芐基-IH-吲唑-5-基氨基)苯并[c][l，8]萘啶-6(5H)_酮1-甲基-3-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)脲1-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶-1-基氨基)苯基)_3_苯基脲 N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)煙酰胺1-甲基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)_1Η_吡 唑-3-甲酰胺3，3，3-三氟-N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)丙酰胺N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)_2_苯基乙酰胺 N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺2-環(huán)丙基-N-(4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)苯基)乙酰胺 2_ (4-(6-氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)哌啶基)-N-苯基乙酰胺N-(3-氟苯基)-2-(4-(6_氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)哌 啶-ι-基)乙酰胺N-(4-氟苯基)-2-(4-(6_氧代-5，6-二氫苯并[c][l，8]萘啶基氨基)哌 啶-1-基)乙酰胺4-氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三氟 甲基-苯甲酰胺N-[4- (6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶+基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺2-氟-N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺3-氟-N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺4-氟-N-[4-(6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺3，4- 二氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺3，5- 二氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺環(huán)己烷羧酸_[4- (6-氧代_5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-酰胺2-氟-N-[4- (6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶+基氨基)-苯基]_3_三氟 甲基-苯甲酰胺2，6- 二氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺4-氯-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺`3，5- 二氯-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺`2，4- 二氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺3-氯-N-[4-(6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺4-甲基-N-[4-(6-氧代-5，6-二氫-苯并[c][l，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺`2，6- 二氯-N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1,8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺3-氟-N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-5-三氟 甲基-苯甲酰胺2-氟-N-[4- (6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-I-基氨基)-苯基]_4_三氟 甲基-苯甲酰胺`3，4- 二氯-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺`2，4- 二氯-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺N-[4- (6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-I-基氨基)-苯基]-3，5-雙-三氟 甲基-苯甲酰胺N-[4-(6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1,8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-4-三氟甲氧 基-苯甲酰胺`3`，4_ 二氟-N-[4-(6-氧代-5，6-二氫-苯并[c][l,8]萘啶基氨基)_環(huán)己基]-苯 甲酰胺N-[4- (9-三氟甲基-6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶+基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺4-氟-N-[4-(9-三氟甲基-6-氧代-5,6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-I-基氨基)-苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺N-[4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氧化)_苯基]-苯甲酰胺 N-[4-(8，9-二甲氧基-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c][l，8]萘啶基氨基)_苯 基]-苯甲酰胺N- [4- (9-氟-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺4_氟-N-[4-(9-氟-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c] [1,8]萘啶基氨基)_苯基]_2_三 氟甲基-苯甲酰胺4_氟-N-[4-(8-氟-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c] [1,8]萘啶基氨基)_苯基]_2_三 氟甲基-苯甲酰胺4_氟-N-[4-(8-氯-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c] [1,8]萘啶基氨基)_苯基]_2_三 氟甲基-苯甲酰胺4_氟-N-[4-(8，9-二甲氧基-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c] [1,8]萘啶基氨基)_苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺3，4- 二氟-N-[4- (9-氟-6-氧代_5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺2，3- 二氟-N-[4- (9-氟-6-氧代_5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-I-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺4-氟-N- [4- (9-氟-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺4-氟-N- [3-氟-4- (9-氟-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺9-氟+ {I-[2- (4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-IH-吡唑-4-基氨基} -5H-苯并[c] [1,8]萘啶-6-酮9-氟+ {I-[2- (4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-IH-吡唑-4-基氨基} -5H-苯 并[c][l，8]萘啶-6-酮1-[4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-7-羧酸乙酯2，3- 二氟-N- [4- (6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-1-基氨基)-苯基]-苯 甲酰胺2，3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸[4-(6-氧代-5，6-二氫-苯并[c][l，8]萘啶基氨 基)-苯基]-酰胺1- [4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-7-羧酸1- [4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-7-羧酸2- 二 甲氨基_乙基酰胺1-(4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氫-苯并[c] [1,8]萘啶-7-羧酸(3-二 甲氨基-丙基)_酰胺1- [4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代_5，6- 二氫-苯并[c] [ 1，8]萘啶-7-羧酸3-嗎 啉-4-基-丙基酰胺1- [4-苯甲酰氨基-苯氨基)-6-氧代-5，6- 二氫-苯并[c] [1，8]萘啶-7-羧酸2-羥 基乙酰胺1-[4--(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基)-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]8]萘啶-7-羧酸1-[4--(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基)-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]8]萘啶-7-羧酸2-二甲氨基-乙酰胺1-[4--(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基)-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]8]萘啶-7-羧酸2-二甲氨基-丙酰胺1-[4-(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基]-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]8]萘啶-7-羧酸(2--嗎啉-4-基-乙基)-酰胺1-[4-(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基)-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]8]萘啶-7-羧酸3-嗎啉-4-基-丙酰胺1-[4--(4-氟-2--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苯氨基)-6-氧代-5,6-二氫-苯并[C]
28.式(I)化合物的制備方法，其特征在于將(III)式化合物其中R1和R2具有式(I)中的定義；X’為一種離去基團，優(yōu)選溴、碘、氯或三氟乙酸酯，與式(IV)化合物反應(yīng)
29.一種藥品，包含至少一種權(quán)利要求1-27之一所述化合物或其藥學上可接受的前 藥、衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，且任選地 包含藥學上可接受的輔料、稀釋劑和/或佐劑。
30.權(quán)利要求1-27之一所述化合物或其藥學上可接受的前藥、衍生物、鹽、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，在制備高增殖性、自身免疫性或炎癥 性疾病治療藥物上的用途。
31.如權(quán)利要求30所述的用途，其中所述疾病是癌癥。
32.—種藥品，包含至少一種權(quán)利要求1-27之一所述化合物或其藥學上可接受的前 藥、衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及至少 一種其他藥物活性成分。
33.一種套裝(藥盒)，由如下獨立包裝的成分組成(a)一種藥品，包含權(quán)利要求1-27中一個或幾個所述的化合物或其藥學上可接受的前 藥、衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及(b)包含第二種藥物活性成分的藥品。
34.一種治療高增殖性疾病的方法，包括對受治療者施用權(quán)利要求1-27中一個或幾個 所述的化合物或其藥學上可接受的前藥、衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體， 包括其各種比例的混合物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述高增殖性疾病是癌癥。
36.用于治療高增殖性疾病的權(quán)利要求1-27中一個或幾個所述的化合物或其藥學上 可接受的前藥、衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合 物。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述高增殖性疾病是癌癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了苯并萘啶衍生化合物及其類似物、含該類化合物的藥物組合物和制備該類化合物的方法。該類化合物可用于治療可以用激酶信號傳導抑制、調(diào)節(jié)或調(diào)控治療的疾病。
文檔編號C07D471/04GK101952287SQ200980105411
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日
發(fā)明者A·E·薩頓, A·古托普魯斯, B·R·胡克, C·C·V·瓊斯, L·C·德塞爾姆, S·R·卡拉, X·陳, Y·肖 申請人:默克專利有限公司