專利名稱：達沙替尼多晶型物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及達沙替尼多晶型物及其制備方法。

背景技術(shù)：
達沙替尼(Dasatinib)，商品名為Sprycel，是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種口 服的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月觀通過美國FDA的優(yōu)先審批，用于對既往治 療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同時還用于治療對其他療 法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者(ph+ALL)。目前達沙替尼有CN1980909A公開的一水合物H1-7晶型、正丁醇溶劑合物BU-2晶 型、乙醇溶劑合物E2-1晶型、純品N-6晶型和純品Tmi-7晶型，W02007035874公開的達沙 替尼的各種鹽(比如甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、水楊酸鹽等)的結(jié)晶形式，以及W020090538M公 開了達沙替尼的多種晶型(包括異丙醇溶劑合物、異丙醇-二甲亞砜溶劑合物等晶型)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種達沙替尼多晶型物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存 在的上述缺陷。本發(fā)明所述的達沙替尼多晶型物，為純品形式的晶型，被指定為I型；進一步，所述達沙替尼多晶型物的特征在于，該多晶型物的粉末衍射圖譜包括 選自以下的 3 個或 3 個以上的 2 θ 值7. 2°，10. 6°，12. 2°，14. 5 °，16. 4 °，20. 0 °， 22. 8°，23. 7士0. 2° ；差示掃描量熱法(DSC)分析圖譜在約285 287°C有特征吸熱峰；熱 重分析(TGA)圖譜失重約以下。本發(fā)明上述的達沙替尼多晶型物的制備方法包括如下步驟將原料達沙替尼在30 70°C條件下干燥1 8小時，去除溶劑，即可得到I型的 達沙替尼；所說的原料達沙替尼選自II型達沙替尼多晶型物、III型達沙替尼多晶型物或IV 型達沙替尼多晶型物中的一種以上；所述的達沙替尼II型多晶型物，為二氯甲烷溶劑合物晶型，其特征在于，該多晶 型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2 θ值5. 9°，11. 8°，12. 4°， 14.8°，17. 7°，18. 6° ,21. 6° ,22. 9° ,23. 7°，25. 4士0.2° ；DSC 圖譜在約 80 160°C禾口 285 287°C有特征吸熱峰；TGA圖譜顯示失重約14%。本發(fā)明上述的達沙替尼II型多晶型物的制備方法包括下述步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于二氯甲烷中，20 40°C下攪拌0. 5 1小時；2)過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，即得到II型達沙替尼。3)或者將達沙替尼溶解于水性有機溶劑中，得到達沙替尼溶液。4)將該溶液滴加到二氯甲烷中。5)過濾，即得到II型達沙替尼。
所述的水性有機溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、乙二醇、二甲亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺及其它們的混合物，優(yōu)選二甲亞砜。本發(fā)明上述的達沙替尼III型多晶型物，為異丙醚溶劑合物晶型，其特征在于， 該多晶型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2 θ值5. 9°，11. 9°， 15.0°，16. 6° ,21. 5° ,22. 9° ,24. 0°，24. 5士0.2° ；DSC 圖譜在約 110 160°C和 285 288°C有特征吸熱峰；TGA顯示圖譜失重約13%。本發(fā)明上述的達沙替尼III型多晶型物的制備方法包括下述步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于異丙醚中，30 70°C下攪拌0. 5 1小時。2)過濾，即得到II型達沙替尼。3)或者將達沙替尼溶解于水性有機溶劑中，得到達沙替尼溶液。4)將該溶液滴加到異丙醚中。5)過濾，即得到II型達沙替尼。水性有機溶劑定義同上。本發(fā)明上述的達沙替尼IV型多晶型物，為N，N-二甲基甲酰胺溶劑合物晶型，其 特征在于，該多晶型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2 θ值5. 5°， 5.9°，12. 4°，14. 8°，16. 5° ,22. 2° ,22. 8° ,24. 8°，25. 4士0.2° ；DSC 圖譜在約 115 139°C和285 287°C有特征吸熱峰；TGA顯示圖譜失重約8. 67%。本發(fā)明上述的達沙替尼IV型多晶型物的制備方法包括下述步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于N，N_ 二甲基甲酰胺中，40 90°C下攪拌0. 5 1小時。2)以每小時降10°C的速度緩慢降溫析晶。過濾，即得到II型達沙替尼。3)或者將乙酸乙酯滴加到步驟1)得到的溶液中，攪拌下析出晶體。4)過濾，即得到II型達沙替尼。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物，易于工業(yè)化生產(chǎn)，為一種藥學(xué)上可接受的、穩(wěn)定的達 沙替尼新晶型，適合于進一步制備各種劑型，制劑成品的生物利用度高。


圖1為達沙替尼I型多晶型物X-RD圖；圖2為達沙替尼I型多晶型物DSC圖；圖3為達沙替尼I型多晶型物TGA圖；圖4為達沙替尼II型多晶型物X-RD圖； 圖5為達沙替尼II型多晶型物DSC圖； 圖6為達沙替尼II型多晶型物TGA圖；圖7為達沙替尼III型多晶型物X-RD圖； 圖8為達沙替尼III型多晶型物DSC圖；圖9為達沙替尼III型多晶型物TGA圖；圖10為達沙替尼IV型多晶型物X-RD圖；圖11為達沙替尼IV型多晶型物DSC圖12為達沙替尼IV型多晶型物TGA圖。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明實施例1II型達沙替尼多晶型物的制備將5g達沙替尼加入到25ml的二氯甲烷溶劑中，升溫回流約2 3小時，降至室溫， 過濾，濾餅自然風(fēng)干得到6. 3g II型的達沙替尼多晶型物。實施例2II型達沙替尼多晶型物的制備將5g達沙替尼溶于30ml 二甲基亞砜中，然后緩慢滴加到300ml的二氯甲烷中，滴 完后過濾，濾餅自然風(fēng)干得到6. Ig II型的達沙替尼多晶型物。實施例3III型的達沙替尼的制備將3g達沙替尼溶于20ml 二甲基亞砜中，然后緩慢滴加到180ml的異丙醚中，滴完 后過濾，濾餅自然風(fēng)干得到3. 5g III型的達沙替尼多晶型物。實施例4III型的達沙替尼的制備將3g達沙替尼溶于90ml 二甲基亞砜中，然后緩慢滴加到300ml的異丙醚中，滴完 后過濾，濾餅自然風(fēng)干得到3. 4g III型的達沙替尼多晶型物。實施例5III型的達沙替尼的制備將50g達沙替尼加入到250ml的異丙醚中，升溫回流約2 3小時，降至室溫，過 濾，濾餅室溫下減壓干燥4小時，得到63. 2g III型的達沙替尼多晶型物。實施例6IV型的達沙替尼多晶型物的制備將5g達沙替尼加入到30ml的DMF中加熱溶清，以每小時降10°C的速度緩慢降溫 析晶，過濾30°C減壓干燥4小時，得到5. 5g IV型達沙替尼多晶型物。實施例7IV型的達沙替尼多晶型物的制備將5ml乙酸乙酯緩慢滴加到含有0. 5g達沙替尼的3. 5ml的DMF溶液中攪拌析晶， 過濾，濾餅室溫下減壓干燥4小時，得到0. 36g IV型的達沙替尼多晶型物。實施例8I型的達沙替尼多晶型物的制備將實施例1 7制備方法得到的II型達沙替尼多晶型物、III型達沙替尼多晶型 物或IV型達沙替尼達沙替尼多晶型物，分別在30°c、40°c、7(rc條件下干燥2小時、4小時、 8小時，去除溶劑即可得到I型的達沙替尼多晶型物。實施例9將實施例1制備得到的II型達沙替尼多晶型物、實施例3制備得到的III型達沙 替尼多晶型物，在40°C條件下干燥4小時，去除溶劑即可得到I型的達沙替尼多晶型物。II型達沙替尼多晶型物和III型達沙替尼多晶型物的重量比為1 1。
權(quán)利要求
1.一種被指定為達沙替尼I型的多晶型物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達沙替尼I型的多晶型物，其特征在于，該多晶型物的粉末衍 射圖譜包括選自以下的3個或3個以上的2 θ值7. 2°，10. 6°，12. 2°，14. 5°，16. 4°， 20.0° ,22. 8°，23. 7士0.2°。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達沙替尼I型的多晶型物，其特征在于，差示掃描量熱法分析 圖譜在觀5 287°C有特征吸熱峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達沙替尼I型的多晶型物，其特征在于，熱重分析圖譜失重約 以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的達沙替尼I型的多晶型物的制備方法，其特征在 于，包括如下步驟將原料達沙替尼去除溶劑，即可得到達沙替尼I型的多晶型物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所說的原料達沙替尼選自II型達沙替尼 多晶型物、III型達沙替尼多晶型物或IV型達沙替尼多晶型物中的一種以上。
7.一種被指定為達沙替尼II型多晶型物，其特征在于，該多晶型物為二氯甲烷溶劑合 物晶型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的達沙替尼II型多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的粉 末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2 θ值5. 9°，11. 8°，12. 4°，14. 8°， 17.7°，18.6° ,21. 6°，22.9°，23.7°，25.4 士 0.2°。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的達沙替尼II型多晶型物，其特征在于，DSC圖譜在約80 160°C和285 287°C有特征吸熱峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的達沙替尼II型多晶型物，其特征在于，TGA圖譜顯示失重約 14%。
11.根據(jù)權(quán)利要求7 10任一項所述的達沙替尼II型多晶型物的制備方法，包括下述 步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于二氯甲烷中，20 40°C下攪拌0.5 1小時；2)過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，即得到II型達沙替尼。3)或者將達沙替尼溶解于水性有機溶劑中，得到達沙替尼溶液。4)將該溶液滴加到二氯甲烷中。5)過濾，即得到II型達沙替尼。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的水性有機溶劑選自甲醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、乙二醇、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺及其它們的混合物。
13.一種被指定為達沙替尼III型多晶型物，其特征在于，該多晶型物為異丙醚溶劑合 物晶型。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的達沙替尼III型多晶型物，其特征在于，該多晶型物的 粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2 θ值5. 9°，11. 9°，15.0°，16. 6°， 21.5°，22. 9° ,24. 0°，24. 5士0.2°。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的達沙替尼III型多晶型物，其特征在于，DSC圖譜在約 110 160°C和285 288°C有特征吸熱峰。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的達沙替尼III型多晶型物，其特征在于，TGA顯示圖譜失重 約 13%。
17.制備權(quán)利要求13 16任一項所述的達沙替尼III型多晶型物的方法，包括下述步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于異丙醚中，30 70°C下攪拌0.5 1小時。2)過濾，即得到II型達沙替尼。3)或者將達沙替尼溶解于水性有機溶劑中，得到達沙替尼溶液。4)將該溶液滴加到異丙醚中。5)過濾，即得到II型達沙替尼。 水性有機溶劑定義同上。
18.一種被指定為達沙替尼IV型多晶型物，其特征在于，該多晶型物為N，N-二甲基甲 酰胺溶劑合物晶型。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的達沙替尼IV型多晶型物，其特征在于，該多晶型物的粉末 衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2Θ值5.5°，5.9°，12. 4°，14.8°，16.5°， 22.2° ,22. 8° ,24. 8°，25. 4士0.2°。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的達沙替尼IV型多晶型物，其特征在于，DSC圖譜在約115 139°C和沘5 287°C有特征吸熱峰。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的達沙替尼IV型多晶型物，其特征在于，TGA顯示圖譜失重 約 8. 67%。
22.權(quán)利要求18 21任一項所述的達沙替尼III型多晶型物的制備方法，包括下述步驟1)將粗品達沙替尼懸浮于N，N-二甲基甲酰胺中，40 90°C下攪拌0. 5 1小時。2)以每小時降10°C的速度緩慢降溫析晶。過濾，即得到II型達沙替尼。3)或者將乙酸乙酯滴加到步驟1)得到的溶液中，攪拌下析出晶體。4)過濾，即得到II型達沙替尼。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達沙替尼多晶型物及其制備方法，其特征在于，該結(jié)晶的粉末衍射圖譜包括選自以下的3個或3個以上的2θ值7.2°，10.6°，12.2°，14.5°，16.4°，20.0°，22.8°，23.7±0.2°。此外，本發(fā)明還公開了該多晶型物的制備方法。本發(fā)明的達沙替尼多晶型物，易于工業(yè)化生產(chǎn)，為一種藥學(xué)上可接受的、穩(wěn)定的達沙替尼新晶型。
文檔編號C07D417/12GK102040596SQ20091019698
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日
發(fā)明者劉蔚, 王錳, 蔡志剛 申請人:上海希迪制藥有限公司