專利名稱：一種普侖司特中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的普侖司特中間體，即8-氨基-2-(lH-四
唑_5-基)_4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備方法
o
(II)
背景技術(shù)：
普侖司特(Pranlukast)的化學(xué)名稱是4_氧代_8-(4_(4-苯基丁氧基)苯甲酰
氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-l-苯并吡喃，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示
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o
(I) 普侖司特可以用于哮喘、過敏性鼻炎等病癥的治療。該化合物首先由日本小野公司合成，化合物專利EP0173516。 Hisao N等人在J. M. C上首次報道了 8_氨基_2_ (1H_四唑_5_基)_4H_1-苯并吡喃_4-酮的合成方法，該方法介紹了以2-羥基-3-硝基苯乙酮為起始原料同草酸二乙酯經(jīng)過縮合，環(huán)合脫水，構(gòu)建苯并吡喃環(huán)，通入氨氣胺解，脫水成氰，氰基化合物在同疊氮化鈉反應(yīng)成四唑環(huán)，最后氫化還原得到8-氨基-2_(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。在該方法中使用氫化鈉作為堿性催化試劑奪取2-羥基-3-硝基苯乙酮上的a氫，在工業(yè)生產(chǎn)上存在一定的不安全性并使用高沸點的DMF作為溶劑，給溶劑回收和后處理工作帶來了很大的麻煩，并且縮合反應(yīng)產(chǎn)率只有17%，收率偏低。 專利W09734885報道了類似同樣的合成方法，該專利中以對溴苯酚為起始原料同醋酸酐反應(yīng)成酚酯，Lewis酸共熱后經(jīng)過Fries重排得到5_溴_2_羥基苯乙酮，硝化后得到5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮，然后草酸二乙酯縮合得到6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃_2-甲酸乙酯，然后以鈀碳為催化劑，DMF為溶劑，催化量甲酸存在的條件下脫去取代溴原子得到8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，但該步反應(yīng)產(chǎn)率只有55%
4需過柱純化，同時用到了高沸點溶劑DMF，后處理比較麻煩。然后在經(jīng)過胺解，脫水，成四唑 得到8-氨基-2_(1H-四唑-5-基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，收率為26. 8%，但反應(yīng)時間較 長，多步反應(yīng)純化需要用到柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 專利W09532199報道了 2_羥基_3_氨基-苯乙酮為起始原料在六甲基二硅基 胺以及正丁基鋰的作用下同四唑酸酯縮合，再經(jīng)過Baker-Venkataraman重排后在弱酸條 件下，即可環(huán)合得到8-氨基-2_(1H-四唑-5-基)-4H-l-苯并吡喃-4-酮，三步反應(yīng)總收 率為41.3%。在該路線中用到了正丁基鋰等危險試劑，同時反應(yīng)的條件也較為苛刻，需要 在-78 °C的條件下進行，工業(yè)化生產(chǎn)難以實現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)步驟少、反應(yīng)收率高、反應(yīng)條件溫和、后 處理簡單、生產(chǎn)成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)的式(II)所示的普侖司特中間體的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的合成路線如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)中，R為& C5烷基，優(yōu)選Q C3烷基；Ri為
鹵素原子，優(yōu)選溴原子或氯原子； 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步說明 本發(fā)明所述的普侖司特中間體的制備方法包括下列步驟 (a)將化合物(IV)在極性溶劑中通入氨氣發(fā)生胺解反應(yīng)，酸化處理后得到化合物 (V); (b)在有機溶劑B中，化合物(V)在脫水試劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)脫水反應(yīng)，生成 化合物(VI);所述脫水試劑為P0C13、 PC15、 C0C12或S0C12 ; (c)在有機溶劑C中，化合物(VI)與疊氮化鈉在催化劑C作用下發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)， 生成化合物(VII);所述的催化劑C為氯化銨； (d)在有機溶劑D中，化合物(VII)在堿性試劑和催化劑D存在下氫化還原并脫去 鹵代取代基，生成化合物(II);所述的催化劑D為鈀炭或二氧化鉑。 本發(fā)明步驟(a)中，所述的極性溶劑選自下列一種或任意幾種的組合甲醇、乙 醇、四氫呋喃。極性溶劑的體積用量以化合物(IV)的質(zhì)量計推薦為20 30ml/g。所述的 胺解反應(yīng)一般在室溫下進行，反應(yīng)時間推薦為0. 5 2. 0小時。所述的酸化處理使用的酸化試劑選自下列之一 鹽酸、硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選濃鹽酸或甲磺酸。所述的酸化
處理的溫度優(yōu)選30 4(TC，酸化處理時間為1 2小時。酸化處理完畢后，通過后處理即
可得到所述的化合物(V)，所述的后處理可采用如下方法酸化處理后，反應(yīng)體系加水稀釋
或析出固體，過濾后將得到固體加入到碳酸氫鈉水溶液中攪拌4 5個小時，過濾即為化合 物(V)。 本發(fā)明步驟(b)中，所述的有機溶劑B優(yōu)選為N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，所述的 脫水試劑優(yōu)選P0Cl3或S0Cl2。本發(fā)明推薦所述的化合物(V)與脫水試劑的投料摩爾比為 1 : 4 10 ;所述的有機溶劑B的體積用量以化合物(V)的質(zhì)量計推薦為15 40ml/g。 所述的分子內(nèi)脫水反應(yīng)溫度推薦為20 8(TC，反應(yīng)時間推薦為1. 0 3. 5小時；反應(yīng)完畢 后，通過分離純化即可得到所述的化合物(VI)，所述的分離純化可采用如下方法反應(yīng)完 全后，倒入冰水中析出粗品，所得粗品溶解于乙酸乙酯中，加碳酸氫鈉水溶液除去雜質(zhì)，分 液后取有機層，加入活性炭脫色后減壓蒸餾得到目標產(chǎn)品。 本發(fā)明步驟(c)中，所述的有機溶劑C優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。本發(fā)明 推薦所述化合物(VI)與催化劑C的投料質(zhì)量比為1 : 0. 5 1. 2，優(yōu)選1 : 0. 8 1. 2 ;所 述化合物(VI)、疊氮化鈉的投料摩爾比為1 : 3.0 8.0;有機溶劑C的體積用量以化合 物(VI)的質(zhì)量計推薦為20 40ml/g。所述的環(huán)加成反應(yīng)溫度推薦為25 IO(TC，更推薦 30 5(TC，反應(yīng)時間推薦為0. 5 2小時；反應(yīng)結(jié)束后，通過后處理即可得到化合物(VII)， 所述的后處理可采用如下方法反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系倒入鹽酸溶液中析出粗品，將粗品 加入濃鹽酸中，加熱至40 5(TC反應(yīng)1. 0 2. 0小時，然后加入到冰水中析出固體，即為化 合物(VII)。 本發(fā)明步驟(d)中，所述的有機溶劑D可選自下列一種或任意幾種的組合甲醇、 乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺；優(yōu)選甲醇或二氯甲烷。所述的堿性試劑優(yōu)選為三乙胺 或吡啶。步驟(d)所述的催化劑D為鈀炭或二氧化鉑，可采用市售商品。所述的催化劑D優(yōu) 選鈀炭。本發(fā)明推薦所述化合物(VII)與催化劑D的投料質(zhì)量比為1 : 0.02 0.3，優(yōu)選 1 : 0.05 0. 2，更優(yōu)選1 : 0.07 0. 12 ;所述化合物(VII)與堿性試劑的投料摩爾比為 1 : 0. 5 3. 5，所述有機溶劑D的體積用量以化合物(VII)的質(zhì)量計推薦為40 80m1/ g。步驟(d)所述的氫化還原反應(yīng)壓力推薦為1 5atm，反應(yīng)通?？稍谑覝叵逻M行，反應(yīng)時 間推薦為1 6小時；反應(yīng)完全后，通過常規(guī)后處理(如過濾、濾液蒸干、酸化、過濾等)即 可得到化合物(11)。 本發(fā)明所述的化合物(II)可與式(VIII)所示的對丁氧基苯基苯甲酰氯通過酰胺 化反應(yīng)制得普侖司特產(chǎn)品，具體制備工藝可參照EP0173516公開的方法進行實施。
<formula>formula see original document page 6</formula>(vm) 而化合物(VIII)則可由對丁氧基苯基苯甲酸(III)同酰氯化試劑氯化亞砜，草酰
氯等制備而成
<formula>formula see original document page 7</formula>
(III) 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在下列幾方面本發(fā)明反應(yīng)工藝將 脫鹵素和硝基還原步驟耦合在一起簡化了反應(yīng)工藝，同原有工藝相比縮短了反應(yīng)時間，提 高了反應(yīng)收率，并且反應(yīng)條件溫和、規(guī)避了不安全試劑或毒性試劑的使用，后處理簡單，生 產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例的制備方法僅 僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前體下對本發(fā)明制備方法 的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。 實施例1 :2-甲酸乙酯-6-溴-8-硝基-4-氧代_4H_1-苯并呋喃的制備
在500ml燒瓶中加入200ml無水乙醇，稱取鈉4. 8g，將鈉加入到乙醇中。待 金屬鈉反應(yīng)完全后，升溫回流，加入草酸二乙酯20ml，5-溴-2-羥基-3-硝基苯乙酮 10g (38. 6mmo1)，升溫至75 °C回流。40min后將反應(yīng)體系倒入到2N的鹽酸240ml中攪 拌反應(yīng)一小時，有大量的土黃色絮狀沉淀產(chǎn)生，過濾后將固體加入到120ml乙醇體系 中，加入濃鹽酸6ml左右，升溫回流，攪拌反應(yīng)60min左右，降至室溫過濾得到目標產(chǎn)物 10. 35g(30. 3,1)。產(chǎn)率78. 6 %， Mp :140-142 °C。 MS(m/z) :342. 1 (M+l) ， 364. 1 (M+23); 工HNMR(CDCl3—d》S 8. 58 (d， 1H) ， 8. 48 (d， 1H) ， 7. 21 (s， 1H) ， 4. 47 4. 51 (m， 2H) ， 1. 44 1. 47(t，3H)。 實施例2 :2-甲酰胺-6-溴-8-硝基-4-氧代_4H_苯并呋喃的制備 將上步反應(yīng)所得到的6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并呋喃_2_甲酸乙酯加入
到225ml甲醇中，室溫下通入鼓泡通入氨氣，反應(yīng)1. 5h后將體系減壓蒸干，得到黃色固體，
將固體加入到150ml濃鹽酸中，加熱至30 4(TC攪拌反應(yīng)2h后，加入1000ml冰水稀釋，
過濾后將得到的濾餅用加入到10%碳酸氫鈉水溶液中攪拌4 5個小時，過濾后干燥得產(chǎn)
品6. 44g(0. 021mol)，產(chǎn)率68. 0%。 Mp :255-258。C ;MS (m/z) :312.7(M+1) ,HNMR(DMS0-d6):
S 8. 75 (d， 1H) ， 8. 42 (d， 1H) ， 8. 30 (s， 1H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 6. 99 (s， 1H)。 實施例3 :2-氰基-6-溴-8-硝基_4_氧代_4H_1-苯并吡喃的制備 往115mlDMF中滴加P0Cl39ml，溫度控制在(TC左右，滴加完畢在室溫下攪拌反應(yīng)
30min，用30mlDMF將上述所得的酰胺化合物溶解，加入到反應(yīng)體系中，室溫下反應(yīng)3h，隨
后將反應(yīng)體系緩慢滴加到500ml冰水中，有固體析出，過濾，將得到的產(chǎn)品加入到100ml乙
酸乙酯溶液中使粗產(chǎn)品全部溶解，滴加10%碳酸氫鈉水溶液至不再有固體析出，過濾，濾液
靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾后濾液加入O. 5g活性炭，加熱
回流半小時，除去活性炭后將濾液蒸干得到目標產(chǎn)品4. 55g(0. 0155mol)產(chǎn)率74. 9% 。 Mp :
158-160 °C，MS(m/z) :292.7(M-1) 一HNMR(CDCl3-d》S 8. 57 (s， 1H) ， 8. 52 (s， 1H) ， 6. 96 (s，
1H)。 實施例4 :6-溴-8-硝基-4-氧代-2-(5_lH-四唑基)_4H_1-苯并吡喃的制備
將上述得到的產(chǎn)品用150ml DMF溶解，氮氣保護下加入4. lgNH4Cl，待升溫至35°C 后，加入5gNa^，加熱至50 6(TC反應(yīng)1 1. 5小時，溶液呈暗黃色，將反應(yīng)體系傾入到 270ml 2N HC1中有黃色固體析出，過濾，然后將固體加入到45ml濃鹽酸中，加熱至40 5(TC反應(yīng)2小時，加水稀釋有淺色固體析出，過濾，得產(chǎn)品3. 4g(0.01mo1)產(chǎn)率65. 1%。 Mp : 265-269 。C，MS(m/z) :335. 7 (M-1)，丄HNMR(DMS0-d6) : S 8. 78 (d， 1H) ， 8. 45 (d， 1H) ， 7. 23 (s， 1H)。 實施例5 :8-氨基-4-氧代_2-(5-lH-四唑基)_4H_1-苯并吡喃的制備
將上述得到的產(chǎn)品加入到甲醇200ml中，加入7. 5ml三乙胺，加熱使原料全部溶 解，加入5 %鈀碳0. 35g，室溫常壓氫氣氛圍下攪拌反應(yīng)3h，過濾，將濾液蒸干得到褐色粘 稠狀液體，滴加6N的鹽酸20ml，攪拌30min，過濾得到黃色固體1. 71g，產(chǎn)率74. 0 % 。 Mp : 284-287 。C，MS(m/z) :227. 8 (M—1) ，'HNMR(DMS0-d6) : S 8. 16 (d， 1H) ， 7. 85 (d， 1H) ， 7. 71 (t， 1H) ，7. 03(s， 1H)。 實施例6 :2-甲酰胺-6-氯-8-硝基-4-氧代-4H-l-苯并呋喃的制備6-氯-8-硝 基-4-氧代-4H-l-苯并呋喃-2-甲酸乙酯5g(16. 8mmo1)加入到120ml乙醇和四氫呋喃的 混合溶液中(乙醇四氫呋喃4 : l)，室溫下鼓泡通入氨氣反應(yīng)lh。減壓蒸干溶劑得到的 固體粗產(chǎn)品溶解于30ml甲磺酸中，加熱至4(TC反應(yīng)lh，降溫至l(TC左右，緩慢滴加30ml 水，析出灰白色固體，過濾，干燥得固體產(chǎn)品4. 13g(15. 4mmol)，產(chǎn)率91. 5%，Mp :232_235°C; MS(m/z) :269.1(M+1) ,HNMR (DMS0_d6) : S 8. 23 (d， 1H) ， 8. 02 (d， 1H) ， 7. 45 (s， 1H) ， 7. 23 (s， 1H) ，7. 07(s， 1H)。 實施例7 :2-氰基-6-氯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的制備
將按照例6方法得到的產(chǎn)品5g(18. 7mmo1)溶解在160mlDMF中，攪拌加熱至70°C 左右，然后緩慢加入氯化亞砜10ml，溫度控制在60 7(TC左右，約3小時后反應(yīng)完畢，減 壓蒸餾出去過量的氯化亞砜，隨后加入到400ml水中析出固體，然后按照例3介紹的后 處理方法處理，干燥后得固體3. 83g(15. 3mmol)，產(chǎn)率82. 2%， Mp : 165-169。C， MS(m/z): 249.2(M-l) 一HNMR(CDCl3-d》S 8. 33 (s， 1H) ， 8. 02 (s， 1H) ， 7. 13 (s， 1H)。
實施例8 :6-氯-8-硝基-4-氧代-2-(5_lH-四唑基)_4H_1-苯并吡喃的制備
將按照例7方法得到的產(chǎn)品5g(20mmo1)用120ml DMF溶解，氮氣保護下加入 5. 3gM^Cl，待升溫至35t:后，加入6. 5gNa^，室溫下反應(yīng)1 2小時，后將反應(yīng)體系傾入到 2N鹽酸300ml中，析出固體，過濾后將固體加入到50ml濃鹽酸中，加熱至40 5(TC反應(yīng)2 小時，后反應(yīng)體系加入到水中稀釋，過濾后干燥得產(chǎn)品4. 22g(14. 4mmo1)產(chǎn)率72. 0%。 Mp : 275-277 。C，MS(m/z) :292. 2 (M-1)，丄HNMR(DMS0-d6) : S 8. 48 (d， 1H) ， 8. 05 (d， 1H) ， 7. 07 (s， 1H)。 實施例9 :8-氨基-4-氧代_2-(5-lH-四唑基)_4H_1-苯并吡喃的制備
將例8得到的產(chǎn)品3.5g(12翻l)加入到甲醇二氯甲烷(3 :1)溶液200ml中， 加入5. 2ml三乙胺，加熱使原料全部溶解，加入5 %鈀碳0. 35g，室溫，氫氣壓力2atm下攪 拌反應(yīng)5h，過濾，將濾液蒸干得到褐色粘稠狀液體，滴加6N的鹽酸15ml，攪拌30min，過濾 的得到黃色固體2. 25g(9. 8mmo1)，產(chǎn)率82. 3 %。 Mp :284-287 。C， MS(m/z) :227. 8(M_1)， 力NMR(DMS0-d6) : S 8. 26 (d， 1H) ， 7. 97 (d， 1H) ， 7. 71 (t， 1H) ， 6. 99 (s， 1H)。
權(quán)利要求
一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的普侖司特中間體的制備方法，包括下列步驟(a)將化合物(IV)在極性溶劑中通入氨氣發(fā)生胺解反應(yīng)，酸化處理后得到化合物(V)其中R為C1～C5烷基，R1為鹵素原子；(b)在有機溶劑B中，化合物(V)在脫水試劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)脫水反應(yīng)，生成化合物(VI)；所述脫水試劑為POCl3、PCl5、COCl2或SOCl2其中R1為鹵素原子；(c)有機溶劑C中，化合物(VI)與疊氮化鈉在催化劑C作用下發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，生成化合物(VII)；所述的催化劑C為氯化銨其中R1為鹵素原子；(d)有機溶劑D中，化合物(VII)在堿性試劑和催化劑D存在下氫化還原并脫去鹵代取代基，得到結(jié)構(gòu)如(II)所示的普侖司特中間體；所述的催化劑D為鈀炭或二氧化鉑F2009101556907C00011.tif,F2009101556907C00012.tif,F2009101556907C00013.tif,F2009101556907C00014.tif,F2009101556907C00021.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)所述的極性溶 劑選自下列之一或任意幾種的組合甲醇、乙醇或四氫呋喃。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(a)所述的酸化處 理所用的酸化試劑選自下列之一 鹽酸、硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 4. 根據(jù)權(quán)利要求l的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中，所述的 有機溶劑B為N， N- 二甲基甲酰胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(b)所述的分子內(nèi) 脫水反應(yīng)溫度為20 8(TC，反應(yīng)時間為1. 0 3. 5小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟(c)中，所述 的有機溶劑C為N， N- 二甲基甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(c)所述的環(huán)加成 反應(yīng)溫度為25 IO(TC，反應(yīng)時間為0. 5 2小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(d)所述的堿性試 劑為三乙胺或吡啶；所述化合物(VII)與催化劑D的投料質(zhì)量比為1 : 0.02 0.3，所述 化合物(VII)與堿性試劑的投料摩爾比為1 : 0. 5 3. 5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟(d)中，所述 的有機溶劑D為甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的普侖司特中間體的制備方法，其特征在于步驟(d)所述的氫化還 原反應(yīng)在室溫、1 5atm壓力條件下進行，反應(yīng)時間為1 6小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的普侖司特中間體的制備方法，其合成路線如下所示。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的合成路線將脫鹵素和硝基還原步驟耦合在一起簡化了反應(yīng)工藝，反應(yīng)條件比較溫和，后處理相對簡單，縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率，提供了一種合成普侖司特新的實用的合成方法。
文檔編號C07D405/04GK101781288SQ200910155690
公開日2010年7月21日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者余長泉, 楊健, 陳瀛 申請人:浙江大學(xué)