一種制備比拉斯汀中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲 基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1- (2-乙氧 基-乙基）-1H-苯并咪唑的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 比拉斯汀是西班牙FAES制藥公司開發(fā)的第2代組胺氏受體拮抗劑，2010年歐盟 批準(zhǔn)其用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品安全性良好，無常用抗組胺藥物存 在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性。
[0003]
文獻(xiàn)提及在制備中間體2-[1-(2-{4-[1_ (4, 4-二甲基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑時采用對甲苯磺酰氯作為酰化試 劑，由于利用對甲苯磺酰氯制備時，反應(yīng)收率低，僅為65%，且反應(yīng)后處理困難，難以實現(xiàn)工 業(yè)化。在之后苯并咪唑環(huán)上Η親核取代反應(yīng)中，使用的氫化鈉屬于易燃易爆試劑，危險性較 大，且對反應(yīng)設(shè)備要求較高，是工業(yè)化生產(chǎn)中的重大隱患。
[0004]我們在合成 2-[1-(2-{4-[1- (4, 4-二甲基-4, 5-2Η-惡唑-2 基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑過程中發(fā)現(xiàn)，如果利用三氟甲 磺酰氯或三氟甲磺酸酐作為?；噭?，既能獲得高收率(前者86. 1%，后者78. 5%)，又能 減少后處理的困難，且基本無雜質(zhì)生成。該方法收率高，毒性低，便于工業(yè)化。在之后 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1H-苯并咪唑與溴乙基乙基醚的反應(yīng)中，我們換用甲醇鈉及叔丁醇鉀，收率沒有 降低反應(yīng)條件更加溫和，且對反應(yīng)設(shè)備沒有特殊要求，更易于實現(xiàn)工業(yè)化。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲基-4, 5-2H-惡唑-2 基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 的制備方法，包括以下步驟：
[0007] 將化合物2-{1-[4-(2-羥基乙基）苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2!1-4,4-二甲基惡 唑溶于有機(jī)溶劑，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至體系，滴加完畢后加入三乙胺后室溫反應(yīng)得 到化合物2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-惡唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸 酯。其中所述加入的有機(jī)溶劑包括：二氯甲烷、三氯甲烷，其中優(yōu)選二氯甲烷。
將化合物2-[4-(1-(4, 4-二甲基-2H-惡唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟 甲磺酸酯溶于有機(jī)溶劑，加入2-(4-哌啶）-1Η-苯并咪唑及無機(jī)堿，80°C攪拌4小時得到 化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙 基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。
[0008]將化合物 2-[1-(2-{4-[1- (4, 4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2 基）-1-甲基-乙 基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于有機(jī)溶劑中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)后加入 甲醇鈉或叔丁醇鉀，加熱回流2h后加入溴乙基乙基醚，再反應(yīng)2h后得到化合物中間體 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1- (2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑。其中所使用的有機(jī)溶劑包括：乙醚、甲 基叔丁基醚、四氫呋喃，其中優(yōu)選四氫呋喃。
[0009] 本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于：操作簡單，純度極高，收率高，反應(yīng)條件溫和，沒有副反應(yīng) 的發(fā)生，切對反應(yīng)設(shè)備沒有特殊要求，降低了工業(yè)化成本。
【具體實施方式】
[0010] 以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
[0011] 實施例1: 將化合物2- {1- [4- (2-羥基乙基）苯基]-1-甲基乙基} -4, 5-2H-4, 4-二甲基惡唑9. 70g溶于二氯甲烷50mL中，開啟磁力攪拌，再將14. 2g三氟甲磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中， 并置于恒壓滴液漏斗中滴加入反應(yīng)瓶中，再加入8mL三乙胺，常溫反應(yīng)4h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測可 知原料已反應(yīng)完全，用飽和NaHC03溶液、水及NaCl溶液萃取，有機(jī)相濃縮后為黃色油狀液 體，加入適量的乙酸乙酯在加熱下將其溶解即可，再加入石油醚打漿，直至析出大量固體， 冷凍后過濾(提高產(chǎn)率)、干燥，得到白色粉末狀固體11. 4g，（單點(diǎn)）收率為86. 1%。
[0012] 取2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-惡唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺 酸酯。1.6g溶于18mLDMF，再加入0. 77g2-(4-哌啶）-1Η-苯并咪唑及418mgNa2C03,加 熱到80攝氏度并攪拌，溶液由乳黃色逐漸變?yōu)闇啙岬耐咙S色，反應(yīng)10h后TLC監(jiān)測反應(yīng)， BSD-5及BSD-6基本反應(yīng)完全。用飽和NaHC03溶液、水及NaCl溶液萃取，有機(jī)相濃縮后得 到粘稠狀液體，用適量二氯甲烷將其恰好溶解，加入石油醚打漿析出黃色固體，過濾、干燥 后得到1.3g淡黃色固體。收率為76%。
[0013]取28化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2!1-惡唑-2基)-1-甲基-乙 基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于除水的60mLTHF中，分批加入620mg 甲醇鈉，產(chǎn)生大量氣泡，溶液由澄清變渾濁，反應(yīng)2h后加熱至70 °C，加入2032μL2-溴 乙基乙醚，反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，停止反應(yīng)后加入少量水猝滅反應(yīng)，濃縮出去THF，加入二 氯甲烷并用飽和NaCl溶液洗三次，有機(jī)層濃縮后用適量的二氯甲烷將其恰好溶解，加入正 己烷打漿，得到淡黃色固體，過濾干燥后得到固體2. 0g，收率為90%。
【主權(quán)項】
1. 一種比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲 基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑的制備方 法。其特征在于，包括以下步驟： 1) .將結(jié)構(gòu)I的化合物2-{1-[4-(2_羥基乙基）苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2!1-4,4-二 甲基惡唑溶于有機(jī)溶劑，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至體系，滴加完畢后加入三乙胺后室溫 攪拌，得到結(jié)構(gòu)Π 的化合物2-[4-(1-(4,4_二甲基-2H-惡唑-2-基）-1-甲基乙基）苯 基]乙基三氟甲磺酸酯。 2) .將得到的結(jié)構(gòu)II的化合物溶于有機(jī)溶劑，加入4-哌啶苯并咪唑及縛酸劑，常溫攪 拌得到結(jié)構(gòu)III的化合物2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：采用三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐制備關(guān)鍵 中間體2-[4- (1- (4, 4-二甲基-2H-惡唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸酯， 其中優(yōu)選三氟甲磺酰氯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：由關(guān)鍵中間體2-[4-(1-(4, 4-二甲基-2H-惡 唑-2-基）-1-甲基乙基）苯基]乙基三氟甲磺酸酯制備2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲 基-4,5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑時 所采用的溶劑包括：甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯，其中優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：由關(guān)鍵中間體2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲 基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑制備 2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲基-4,5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑時所使用的試劑包括甲醇鈉、叔丁醇鉀'其 中優(yōu)選甲醇鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：由關(guān)鍵中間體2-[1-(2-{4-[1-(4, 4-二甲 基-4, 5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑制備 2-[1-(2-{4-[1-(4,4_二甲基-4,5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基）-哌 啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑時所使用的溶劑包括乙醚、甲基叔丁基醚、 四氫呋喃，其中優(yōu)選四氫呋喃。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑的制備方法，將化合物2-{1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基惡唑溶于有機(jī)溶劑，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至體系，滴加完畢后加入三乙胺后加熱回流1h，得到結(jié)構(gòu)II的化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯，然后將得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有機(jī)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入甲醇鈉，反應(yīng)2小時候加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑，加熱回流反應(yīng)2h,得到化合物2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。
【IPC分類】C07D413/14
【公開號】CN105272977
【申請?zhí)枴緾N201510597220
【發(fā)明人】李恩民, 王進(jìn)敏
【申請人】萬全萬特制藥江蘇有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年9月19日