專利名稱：咔啉羧酸-四肽偶聯(lián)物及其合成方法和在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明咔啉羧酸與肽的偶聯(lián)物，尤其涉及3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉_3_羧酸與 四肽的偶聯(lián)物，本發(fā)明還涉及該偶聯(lián)物的合成方法以及它們作為抗血栓劑的應(yīng)用，屬于生 物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓病在我國很常見，在臨床治療的各個(gè)領(lǐng)域都有發(fā)生，各臟器的動(dòng)脈血栓形成 都是最危險(xiǎn)的疾病之一，具有致命的危險(xiǎn)。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。發(fā)明 人注意到，3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸是中藥薤白中的一種成分，具有抗血小板 聚集活性(姚新生等，中國藥物化學(xué)雜志，1995，5，134)。針對(duì)3S-1，2，3，4-四氫-β -咔 啉-3-羧酸在極性溶劑和非極性溶劑中溶解度都不好帶來的生物利用度低的問題，本發(fā)明 人對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有抗血栓活性的咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物；本發(fā)明的目的之二是提供一種合成上述咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物的方法；本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的具有抗血栓活性的咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示其中，所述的AA選自丙氨酸殘基、甘氨酸殘基、脯氨酸殘基、谷氨酰胺殘基、亮氨 酸殘基、苯丙氨酸殘基、異亮氨酸殘基、纈氨酸殘基、酪氨酸殘基、色氨酸殘基、組氨酸殘基、 天冬酰胺殘基、天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基、絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基、甲硫氨酸殘基、賴氨 酸殘基或精氨酸殘基；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種合成上述咔啉羧酸-四肽偶聯(lián)物的方法；一種合成上述咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物的方法，包括以下步驟(1)制備AA-Tyr-Ser-Val四肽；其中，所述的AA選自丙氨酸殘基、甘氨酸殘基、脯
氨酸殘基、谷氨酰胺殘基、亮氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、異亮氨酸殘基、纈氨酸殘基、酪氨酸 殘基、色氨酸殘基、組氨酸殘基、天冬酰胺殘基、天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基、絲氨酸殘基、蘇 氨酸殘基、甲硫氨酸殘基、賴氨酸殘基或精氨酸殘基；(2)將保護(hù)的3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉_3_羧酸的3位羧基與保護(hù)的 AA-Tyr-Ser-Val四肽的氨端偶聯(lián)，再脫去保護(hù)，即得。在大鼠血栓形成模型上的評(píng)價(jià)表明，本發(fā)明偶聯(lián)物具有優(yōu)秀的抗血栓活性，可作 為抗血栓劑應(yīng)用。本發(fā)明能改善3S-1，2，3，4-四氫- β -咔啉-3-羧酸在極性溶劑和非極 性溶劑中溶解度低導(dǎo)致的低生物利用度缺陷。


圖1本發(fā)明咔啉羧酸四肽偶聯(lián)物的合成路線圖；i) :DCC/H0Bt ；ii) :4NHC1_EA ； iii) :30%的甲醛和濃硫酸；iv) =(Boc)2O ；ν) :Pd/C，H2*4N HCl-EA ；其中 AA 為 19 種氨基
酸殘基(丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、酪氨酸、 色氨酸、組氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、精氨酸殘 基)。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-Val-Tyr-Ser-Val 的制備 (4a) 1) 3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸的制備將400ml水置于500ml的圓底燒瓶中，緩慢加入0.2ml濃硫酸搖勻。再加入 5. Og (24. 5mmol)L-色氨酸，超聲振蕩至L-色氨酸完全溶解，往上述混合液中加入IOml濃 度為35%的甲醛，攪拌反應(yīng)，TLC板顯示L-色氨酸原料點(diǎn)消失，往反應(yīng)液中緩慢遞加氨水 至PH = 6.0，靜置0.5小時(shí)，減壓抽濾得白色固體，干燥稱重5. Olg，產(chǎn)率95.0%，m. ρ 228-230°C, ESI-MS(m/z) :217[M+H] +2川-叔丁酰-35-1，2，3，4_四氫-β -咔啉_3_羧酸的制備冰浴條件下，將LOg(I63mmol)3s-L2i3i4-四氫-β-咔啉-3-羧酸懸浮于 15mlDMF中，再加入1. 2g (Boc)2O到上述溶液中，然后用三乙胺調(diào)PH = 8 9，攪拌反應(yīng)，隨 著反應(yīng)的進(jìn)行，混懸溶液逐漸變?yōu)槌吻?，反?yīng)液呈黃色，TLC板顯示(氯仿甲醇=10 1， Rf = 0.21)原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)，回收溶劑，乙酸乙酯將吹干后的殘留物溶解，5%的 KHSO4洗滌3次，飽和NaCl洗滌3次，無水NaSO4干燥，過濾，減壓旋干溶劑，得黃色固體，氯 仿洗滌后得目標(biāo)化合物958mg，無色固體，產(chǎn)率68. 5%, m. ρ 241 2430C0 ESI-MS(m/z) 318[M+H]+3) Boc-Ser (Bzl)-Val-OBzl 的制備將1. Og(3. 39mmol)Boc-Ser (Bzl)用 15ml 無水 THF 溶解，冰浴下，再加入 0. 458g(3. 39mmol)N-羥基苯并三唑(HOBt)，以及 IOml 無水 THF 溶解的 0. 698g(3. 39mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)，攪拌反應(yīng)30分鐘，得相應(yīng)的活潑酯溶液，待用。15ml 無水 THF將 1. 071g(2. 82mmol)Tos 'Val-OBzl 溶解，N-甲基嗎啉調(diào) PH = 8 9，然后與上述待用的活潑酯溶液反應(yīng)，TLC板顯示(氯仿甲醇=30 l，Rf = 0.22)原 料點(diǎn)消失，濾去二環(huán)己基脲(D⑶)，減壓濃縮至干，殘留物用40ml乙酸乙酯溶解，依次用5% NaHCO3、飽和NaCl、5% KHSO4和飽和NaCl各洗滌三次至中性，無水NaSO4干燥，過濾，減壓旋 干溶劑，得標(biāo)題化合物1. 314g,淡黃色固體，產(chǎn)率96. l%,m.p 69. 5 70. 2°C。ESI-MS(m/ ζ) 495[M+H]+4) Ser (Bzl)-Val-OBzl 的制備將1. 314g(2. 71mmol)Boc-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 6. Oml 氯化氫-乙酸乙酯(4N) 冰浴下混合攪拌反應(yīng)，TLC板顯示(氯仿甲醇=5 1，Rf = 0. 26)原料點(diǎn)消失，加入無
4水乙醚，減壓抽干溶液，重復(fù)三次。殘留物用無水乙醚浸泡磨洗，傾去無水乙醚，重復(fù)三次， 得標(biāo)題化合物1.024g，無色固體，產(chǎn)率98. 2%。ESI-MS(m/z) :385[M+H] +5) Boc-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制備20ml無水THF將 1. 024g(3. 19mmol)Boc-Tyr溶解，冰浴下，加入0. 431g(3. 19mmol) N-羥基苯并三唑(HOBt)，以及IOml無水THF溶解的0. 657g(3. 19mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺 (DCC)，攪拌反應(yīng)30分鐘，得相應(yīng)的活潑酯溶液，待用。15ml 無水 THF 將 1. 024g Ser (BZl) -Val-OBzl 溶解，N-甲基嗎啉調(diào) PH = 8 9， 然后與上述待用的活潑酯溶液反應(yīng)，TLC板顯示(氯仿甲醇=30 1, Rf = O. 24)原料 點(diǎn)消失，濾去二環(huán)己基脲(D⑶)，減壓濃縮至干，殘留物用40ml乙酸乙酯溶解，依次用5% NaHCO3、飽和NaCl、5 % KHSO4和飽和NaCl各洗滌三次至中性，無水NaSO4干燥，過濾，減壓 旋干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得標(biāo)題化合物1. 289g，無色固體，產(chǎn)率74. 8%，TLC(氯 仿:甲醇=30 l，Rf = 0.28)m.p:79.8 80.5°C，[afD0=7.857(C=0.7，甲醇)。ESI—MS(m/ ζ) 649 [M+H]+.6) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 289g(l. 99mmol) Boc-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和7. Oml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物1. 079g,無 色固體，產(chǎn)率 98. 99%。ESI-MS (m/z) :[M+H]+548. 87) Boc-Val-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制備(la)用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 287g(2. 35mmol) Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 禾Π 0. 613g(2. 82mmol)Boc-Val,制得標(biāo)題化合物 1. 341g 無 色固體，產(chǎn)率 76. 39 %, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 25)m. ρ 85. 8 87. 1 "C, [afD0=-23.778 (00.6，甲醇)。ESI-MS (m/z) 748 [M+H]+.8) Val-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制備(2a)用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 328g(l. 78mmol) Boc-Val-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和5. 3ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 146g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 65%。ESI_MS(m/z) 648[M+H]+.9)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3a) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以從 1. 142g (1. 77mmol) Val-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 675g(2. 12mmol) Boc-3S_l，2，3，4-四S - β -咔啉羧酸， 制得標(biāo)題化合物1. 225g，無色固體，產(chǎn)率73. 27%，TLC(氯仿甲醇=30 l,Rf = 0. 20) m. ρ 113. 8 115. 2°C, [afD°= 0.818(C=1.1,甲醇)。ESI-MS (m/z) :970[M+Na]+.10) 3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-酰基-Val-Tyr-Ser-Val (4a)的制備先^ 0. 4 5 8 g Boc-3S_l，2，3，4-四氧咔啉 _3_ 酰 基-Val-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 溶于 30ml 無水 MeOH，往得到的溶液中加入 0. 137gPd/C。 室溫下往該懸浮溶液中通入H25天，TLC板顯示(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0.20)原料點(diǎn)消 失，濾去Pd/C，減壓濃縮至干，殘留物用無水乙醚浸泡磨洗，傾去無水乙醚，重復(fù)三次，得淡 黃色固體，將此淡黃色固體和3. Oml氯化氫-乙酸乙酯(4N)冰浴下混合攪拌反應(yīng)，TLC板顯示(氯仿甲醇=5 l，Rf = 0. 20)原料點(diǎn)消失，加入無水乙醚，減壓抽干溶液，重復(fù)三次。 殘留物用無水乙醚浸泡磨洗，傾去無水乙醚，重復(fù)三次，得標(biāo)題化合物0. 302g，黃色固體，產(chǎn) 率 93. 79%。TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 22)m. ρ :187· 2 188. 6°C，2D°=-34.300(C=1.0,甲醇)。HPLC 純度98· 31 % (甲醇水=70 30)。ESI-MS(m/z) 666 [M-H]-.實(shí)施例2 3S-1，2，3，4-四S - β -咔啉 _3_ ?；?Tyr-Tyr-Ser-Val (4b)的制備1) Boc-Tyr-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (lb)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 238g (2. 26mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 762g(2. 71mmol) Boc-Tyr,制得標(biāo)題化合物 1. 166g,無 色固體，產(chǎn)率 63.63 %，TLC(氯仿甲醇=20 1，Rf = 0. 26)m. ρ :86· 9 88. 5 °C， [a]2D°=-16.19(C=0.7,甲醇)。ESI-MS (m/z) :812[M+H]+.2) Tyr-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2b)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 098g(l. 35mmol) Boc-Tyr-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和5. 5ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 0. 960g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 79%。ESI_MS(m/z) :712[M+H] +3)Boc-3S_l，2，3，4-四氫- β _ 咔啉 _3_ ?；?Tyr-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制 備(3b)用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 960g(1. 35mmol) Tyr-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 516g(l. 62mmol)Boc-3S_l，2，3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.022g，無色固體，產(chǎn)率74. 82%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 23)m. ρ :111.3 112. 8°C，[afD°二 28.222(C=0.6’ 甲醇)。ESI—MS(m/z) :1010[Μ_Η]+.4) 3S-1，2，3,4-四氫-β -咔啉-3-?；?Tyr-Tyr-Ser-Val (4b)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 468g(0. 46mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Tyr-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 140g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 329g,綠色固體，產(chǎn) 率 97. 34%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 24)m. ρ :164· 5 165. 8°C，-.實(shí)施例3 3S-1，2，3，4-四S - β -咔啉 _3_ ?；?Ala-Tyr-Ser-Val (4c)的制備1) Boc-Ala-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ic)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 260g (2. 30mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 522g(2. 76mmol) Boc-Ala,制得標(biāo)題化合物 1. 169g,無 色固體，產(chǎn)率 70. 69 %，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 27)m. ρ :78. 9 80. 9 °C， [afD°= -23.091(C=1.1,甲醇)。ESI-MS (m/z) :720[M+H]+.2) Ala-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2c)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 929g(l. 29mmol) Boc-Ala-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和3. 7ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 0. 7988g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 75%。ESI_MS(m/z) :620[M+H] +
3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Ala-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3c) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 798g(1. 29mmol) Ala-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 493g(l. 55mmol)Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物0.812g，無色固體，產(chǎn)率68. 52%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf =
0.20)m. ρ :112· 5 113. 8°C，[afD0= -18.406(C=1.15,甲醇)。ESI-MS (m/z) :919[M]+.4) 3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-?；?Ala-Tyr-Ser-Val (4c)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 488g(0. 53mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Ala-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 146g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 323g,黃色固體，產(chǎn) 率 95. 28%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 25)m. ρ :170· 2 171. 8°C，2D0=-59.579(C=0.95，甲醇)。HPLC 純度94·76% (甲醇水=68 32)。ESI-MS(m/z) 637 [M-H]-.實(shí)施例4 3S-1，2，3，4-四S - β -咔啉 _3_ ?；?Asn-Tyr-Ser-Val (4d)的制備1) Boc-Asn-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Id)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 210g(2. 21mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 616g(2. 65mmol)Boc-Asn,制得標(biāo)題化合物 1. 257g,無色 固體，產(chǎn)率 74. 68 %，TLC(氯仿甲醇=20 1，Rf = 0. 22)m. ρ :167· 2 168. 7 °C， [α]，-29.567(01.0，甲醇)ESI-MS (m/z) :762[Μ+Η]+·2) Asn-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2d)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 222g(l. 60mmol) Boc-Asn-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和6. 4ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物
1.058g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 62%。ESI_MS(m/z) :663[M+H] +3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Asn-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3d) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 058g(1. 60mmol) Asn-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 61 Ig (1. 92mmol) Boc-3S_l，2，3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.068g，無色固體，產(chǎn)率69. 22%，TLC(氯仿甲醇=20 1, Rf = 0. 21)m. ρ :114·8 116. 50C,[afD°= 10.952(C=1.05,甲醇)。ESI—MS(m/z) :985[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-?；?Asn-Tyr-Ser-Val (4d)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 469g(0. 49mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Asn-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 141g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 322g,綠色固體，產(chǎn) 率 96. 99%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 25)m. ρ :177· 2 178. 9°C， [afD°= -67.053(C=0.95,甲醇)。HPLC 純度97·82% (甲醇水=70 30)。ESI-MS (m/z) 680 [M-H]-.實(shí)施例5 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-His-Tyr-Ser-Val (4e)的制備1) Boc-His (Boc) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ie)的制備
用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 468g(2. 68mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 1. 142g(3. 22mmol)Boc-His (Boc),制得標(biāo)題化合物 0· 871g, 淡黃色固體，產(chǎn)率 37. 99%，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 24)m. ρ :86. 1 87. 9°C， [afD°= -9.37(C=0.9,甲醇)。ESI-MS(m/z) :886[Μ+Η]+·2) His-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2e)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 521g(l. 72mmol)Boc-His (Boc) -Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl和10. Oml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物1. 175g，黃色油狀物， 產(chǎn)率 99. 83%。ESI-MS (m/z) :686[M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?His-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3e) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 175g(l. 72mmol) His-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 656g (2. 06mmol) Boc-13S_l，2，3，4-四氫-β -咔 啉-3-羧酸，制得標(biāo)題化合物1.028g，淡黃色固體，產(chǎn)率60. 83%，TLC(氯仿甲醇= 30 1, Rf = 0. 20)m. ρ 139. 6 141.2 V，[a]2D°=16.905(C=0.7,甲醇)。ESI—MS(m/z) 985 [M]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-His-Tyr-Ser-Val (4e)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 472g(0. 48mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-His-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 142g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 324g,黃色固體，產(chǎn) 率 95. 86%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 28)m. ρ :193· 2 194. 8°C，==-21.159(01.15，甲醇)。HPLC 純度95· 16% (甲醇水=65 35)。ESI_MS(m/z) 704 [M-H]-.實(shí)施例6 3S-1，2，3,4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Pro-Tyr-Ser-Val (4f)的制備1) Boc-Pro-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (If)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 160g(2. 12mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 547g(2. 54mmol) Boc-Pro,制得標(biāo)題化合物 1. 040g,無 色固體，產(chǎn)率 65. 91 %, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 31)m. ρ :69· 9 71. 6 "C, [α]-64.57(C=0.7,甲醇)。ESI-MS(m/z) :745[Μ+Η]+·2) Pro-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制備(2f)用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 120g(l. 50mmol) Boc-Pro-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和5. 6ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 0. 949g，黃色固體，產(chǎn)率 95. 87%。ESI-MS (m/z) 646 [M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Pro-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3f) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 949g(1. 47mmol) Pro-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 516g(l. 62mmol)Boc-3S_l，2，3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物0.677g，無色固體，產(chǎn)率48. 67%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 24)m. ρ 104. 9 105. 2°C，-18.926(C=0.9,甲醇)。ESI-MS (m/z) 945 [M]+.
4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Pro-Tyr-Ser-Val (4f)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉 _3_ 酰基-Val-Tyr-Ser-Val 的 方法，以 0. 482g(0. 51mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰基-3-酰 基-Pro-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 153g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 326g,綠色固體，產(chǎn) 率 96. 17%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 27)m. ρ :165· 2 166. 8°C， [a]2D0=-29.901(C=1.35，甲醇)。HPLC 純度95· 76% (甲醇水=66 34)。ESI_MS(m/z) 704[Μ+ΚΓ.實(shí)施例7 1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Gly-Tyr-Ser-Val (4g)的制備1) Boc-Gly-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ig)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 249g(2. 28mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 479g(2. 74mmol) Boc-Gly,制得標(biāo)題化合物 1. IOlg,無 色固體，產(chǎn)率 68. 52 %，TLC(氯仿甲醇=20 1，Rf = 0. 26)m. ρ :78· 5 79. 2 °C， [afD°= -3.31(C=1.4,甲醇)。ESI-MS (m/z) :706[M+H]+.2) Gly-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2g)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1 · 1 32g (1 · 6 Immo 1) Boc-Gly-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和5. 7ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 0. 968g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 69%。ESI-MS (m/z) :605[M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Gly-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3g) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 968g(1. 60mmol) Gly-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 612g(l. 92mmol)Boc-3S_l，2，3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.026g，無色固體，產(chǎn)率70. 81%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 24)m. ρ :113. 9 114. 8°C，[α]== 28.07(00.95，甲醇)。ESI-MS(m/z) :928[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Gly-Tyr-Ser-Val (4g)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 482g(0. 51mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Gly-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 153g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 326g，綠色固體，產(chǎn) 率 96. 17%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 27)m. ρ :165· 2 166. 8°C， [afD0=-29.901(C=1.35，甲醇)。HPLC 純度95. 85% (甲醇水=70 30)。ESI-MS(m/z) 623 [M-H]-.實(shí)施例8 3S-1，2，3，4-四S - β -咔啉 _3_ ?；?Gln-Tyr-Ser-Val (4h)的制備1) Boc-Gln-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ih)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 473g (2. 69mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 795g(3. 23mmol)Boc-Gln,制得標(biāo)題化合物 0. 953g,無色 固體，產(chǎn)率 45. 68 %，TLC(氯仿甲醇=20: 1，Rf = 0. 26)m. ρ :131· 2 132. 9 °C， [afD0= 23.333(01.05，甲醇)。ESI-MS (m/z) :776[Μ+Η]+·2) Gln-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2h)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 348g(l. 74mmol)
9Boc-Gln-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和5. 4ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 169g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 57%。ESI_MS(m/z) :676[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫- β-咔啉 _3_ ?；?Gln-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3h 的 制備)用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 169g(l. 73mmol) Gln-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 661g(2. 08mmol)Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1. 115g，無色固體，產(chǎn)率66. 02%，TLC(氯仿甲醇=20 1, Rf = 0. 22)m. ρ 114. 9 115. 6°C,[a]2D°= -84.205(C=0.65,甲醇)。ESI-MS(m/z) :1000[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Gln-Tyr-Ser-Val (4h)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 426g(0. 44mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Gln-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 128g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 295g,綠色固體，產(chǎn) 率 97. 04%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 27)m. ρ :164· 5 165. 6°C， [a]2D0=-19.000(C=1.3，甲醇)。HPLC 純度97·84% (甲醇水=70 30)。ESI_MS(m/z) 695 [M-H]-.實(shí)施例9 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Ser-Tyr-Ser-Val (4i)的制備1)Boc-Ser (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ii)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 199g(2. 19mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 777g(2. 63mmol)Boc-Ser (BzL),制得標(biāo)題化合物 1. 024g， 無色固體，產(chǎn)率 56. 71 %，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 30)m. ρ :84· 3 85. 6 °C， [a]2D°=-17.641(C=0.65,甲醇)。ESI-MS (m/z) :826[Μ+Η]+·2) Ser (Bzl)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl (2i)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 864g(l. 05mmol)Boc-Ser (Bzl)-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和4. 3ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物0. 751g，黃色油狀物，產(chǎn) 率 98. 95%。ESI-MS (m/z) :725[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Ser (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3i)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 751g(1. 04mmol) Ser (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 396g (1. 24mmol) Boc-3S_l，2，3，4-四氫- β-咔 啉-3-羧酸，制得標(biāo)題化合物0. 729g，無色固體，產(chǎn)率68. 77%，TLC(氯仿甲醇=30 1， Rf = 0. 24)m. ρ :97· 5 98. 8°C，[afD0二 18.912(C=0.95，甲醇)。ESI-MS (m/z) 1025 [M]+..4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Ser-Tyr-Ser-Val (4i)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 467g(0. 46mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Ser-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 140g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 283g,綠色固體，產(chǎn) 率 94. 98%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 28)m. ρ :162· 5 163. 9°C，2D°=-35.125C=0.8,甲醇)。HPLC 純度95· 46 % (甲醇水=70 30)。ESI-MS (m/z) 654 [M-H]-.
實(shí)施例10 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Thr-Tyr-Ser-Val (4 j)的制備1) Boc-Thr (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ij)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 177g(2. 15mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 798g(2. 58mmol)Boc-Thr (Bzl)，制得標(biāo)題化合物 0. 991g, 無色固體，產(chǎn)率 54. 94%，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 23)m. ρ :76. 5 78. 9 °C， [a]2D°=-9.546(C=l.l,甲醇)。ESI-MS (m/z) 840 [M+H]+.2) Thr (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2 j)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 520g(l. 81mmol)Boc-Thr (Bzl)-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和7. 6ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物1. 330g,黃色油狀物，產(chǎn) 率 99. 33%。ESI-MS(m/z) 740[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Thr (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3j)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 330g(1. 80mmol) Thr (Bzl) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 禾 Π 0. 688g(2. 16mmol) Boc-3S_l，2，3，4-四氫- β-咔 啉-3_羧酸，制得標(biāo)題化合物1.1188，無色固體，產(chǎn)率59.95%，11((氯仿甲醇=30 1， Rf = 0. 25)m. ρ 98. 5 100. rC,[afD°= 18.778(C=1.2,甲醇)。ESI_MS(m/z) :1062[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Thr-Tyr-Ser-Val (4 j)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 436g(0. 42mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Thr-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 131g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 274g,綠色固體，產(chǎn) 率 95. 71%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 29)m. ρ :162· 5 163. 9°C，》-23.97(01.1，甲醇)。HPLC 純度96· 56 % (甲醇水=70 30)。ESI-MS (m/z)
692[M+Na+H]+.實(shí)施例11 1，2，3，4-四氫-β-Klss-3-?；?Lys-Tyr-Ser-Val (4k)的制備1) Boc-Lys (Z) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Ik)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 078g(1. 66mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 898g(2. 36mmol) Boc-Lys (Z)，制得標(biāo)題化合物 1. OOlg, 無色固體，產(chǎn)率 55. 89%，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 28)m. ρ :61· 9 63. 5 °C， [a]2D0= -17.259(C=0.9,甲醇)。ESI-MS (m/z) :911[M+H]+.2) Lys (Z)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl (2k)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 288g(l. 42mmol) Boc-Lys (Z) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和6. 4ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 140g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 48%。ESI-MS(m/z) :810[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Lys (Z) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3 k)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 140g(1. 41mmol) Lys (Z)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 538g(1. 69mmol)Boc-3S_l，2，3，4-四氫-β -咔 啉-3-羧酸，制得標(biāo)題化合物0. 788g，無色固體，產(chǎn)率53. 75%，TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 26)m. ρ 95. 2 96. 8°C，[afD0= 18.242(01.1，甲醇)。ESI-MS(m/z) :1109[Μ_Η]+·4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Lys-Tyr-Ser-Val (4k)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 456g(0. 41mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Lys-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 137g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 278g,黃色固體，產(chǎn) 率 97. 29%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 27)m. ρ :186· 3 187. 4°C， [a]2D°=-38.148(C=0.9,甲醇)。HPLC 純度98· 99 % (甲醇水=72 28)。ESI-MS (m/z) 694[Μ-Η-ΗΓ.實(shí)施例123S-1，2，3，4_ 四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Trp-Tyr-Ser-Val (41)的制備1) Boc-Trp-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (11)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 144g(2. 09mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 763g(2. 51mmol)Boc-Trp,制得標(biāo)題化合物 1. 088g，淡黃 色固體，產(chǎn)率 62. 47 %, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 28)m. ρ 90. 5 91. 8 "C, [a]2D°=-15.68(C=1.2,甲醇)。ESI-MS(m/z) :835[M+H]+.2) Trp-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 的制備(21)用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl · HCl 的方法，以 1. 498g (1. 80mmol) Boc-Trp-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和7. 4ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 312g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 54%。ESI_MS(m/z) :735[M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Trp-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (31) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 310g(1. 78mmol) Trp-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 682g (2. 14mmol) Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物0.905g，淡黃色固體，產(chǎn)率49. 02%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 26)m. ρ :113· 2 114. 6°C，[afD0= 8.633(01.0，甲醇)。ESI—MS(m/z) :1057[Μ+Η]+·4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-Trp-Tyr-Ser-Val (41)的制備用制備3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 462 (0. 45mmol) Boc-3S_l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰基-Trp-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和0. 139g Pd/C，制得標(biāo)題化合物0. 319g，紫色固體，產(chǎn)率94. 71%，TLC(正丁醇水冰醋 酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 26)m.p :172· 5 173. 2°C，[afDO=-12.467(C=O.75^0)。HPL(^i6 度95· 52% (甲醇水=70 30)。ESI_MS(m/z) :755[Μ+Η?！?shí)施例13 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Phe-Tyr-Ser-Val (4m)的制備1) Boc-Phe-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Im)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 079g(1. 97mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 627g(2. 36mmol) Boc-Phe,制得標(biāo)題化合物 1. 077g,產(chǎn) 率 68. 78 %, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 27)m. ρ 171. 5 172. 8 "C, [α]2β0= -18.833(C=0.80,甲醇)。ESI-MS (m/z) :796[M+H]+.2) Phe-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl (2m)的制備
用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 493g(l. 88mmol) Boc-Phe-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和7. 5ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 296g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 31%。ESI-MS (m/z) :696[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫- β-咔啉 _3_ ?；?Phe-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3m 的 制備)用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 296g(1. 87mmol) Phe-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 713g (2. 24mmol) Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.218g，淡黃色固體，產(chǎn)率65. 62%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf =
0.26) m. ρ 110. 6 112. 2°C，[afD0= 22.083(C=0.8，甲醇)。ESI-MS (m/z) :995[Μ]+·4) 3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-酰基-Phe-Tyr-Ser-Val (4m)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 440g(0. 44mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Phe-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 132g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 294g,黃色固體，產(chǎn) 率 93. 01%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 24)m. ρ :166· 2 167. 8°C， [afD0=-12.882(01.55,甲醇)。HPLC 純度95. 61% (甲醇水=70 30)。ESI-MS(m/z) 713 [M-H]-.實(shí)施例14 1，2，3，4-四氫-β-Klss-3-?；?Met-Tyr-Ser-Val (4n)的制備1) Boc-Met-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (In)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 122g(2. 05mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 613g(2. 46mmol)Boc-Met,制得標(biāo)題化合物 1. 129g,無 色固體，產(chǎn)率 70. 75 %, TLC(氯仿甲醇=30 1，Rf = 0. 23)m. ρ -J2. 8 74. 2 "C, [afD0=-6.196(00.85，甲醇)。ESI-MS (m/z) :780[M+H]+.2) Met-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (2n)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 416g(l. 82mmol) Boc-Met-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和7. Iml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物
1.230g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 68%。ESI-MS (m/z) :680[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-?；?Met-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBz 1 (3η) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 228g(1. 84mmol) Met-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 702g (2. 20mmol) Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.458g，無色固體，產(chǎn)率82. 33%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 21)m. ρ 110. 8 111. 6°C，[a]2D0=8.364 (01.1，甲醇)。ESI-MS (m/z) :979[Μ]+·4) 3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-?；?Met-Tyr-Ser-Val (4η)的制備將0. 366g(0. 37mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰 基-Met-Tyr-Ser (OBzl)-Val-OBzl先加入Iml苯甲醚潤濕，冰浴條件下加入6ml三氟醋 酸(TFA)溶解化合物，再將3ml三氟甲磺酸(TFMSA)加入，冰浴反應(yīng)1. 5小時(shí)。一次性加 入無水乙醚100ml，即析出大量絮狀固體。靜置，傾出上層清液，反復(fù)操作三次，過濾，濾餅 用s印hadex G-IO柱脫鹽，流動(dòng)相為5 %醋酸水溶液，茚三酮顯色監(jiān)測(cè)收集水溶液，冷凍
13干燥，制得標(biāo)題化合物0. 176g，黃褐色固體，產(chǎn)率67. 55%, TLC(正丁醇水冰醋酸= 4:1: 0. 5，Rf = 0. 26)m.p :156· 2 157. 5°C，[a]2D0二-19.556(C=0.75,甲醇)。HPLC 純度 94. 56% (甲醇水=70 30)。ESI_MS(m/z) :698[Μ_Η?！?shí)施例15 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Leu-Tyr-Ser-Val (4ο)的制備1) Boc-Leu-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (Io)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 292g(2. 36mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 655g(2. 83mmol) Boc-Leu,制得標(biāo)題化合物 1. 238g,無 色固體，產(chǎn)率 68.96 %，TLC(氯仿甲醇=45 1，Rf = 0. 29)m. ρ :76· 5 77. 2 °C， [afD°= -63.636(C=1.1,甲醇)。ESI-MS (m/z) :762[M+H]+.2) Leu-Ser (Bzl)-Val-OBzl (2o)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 325g(l. 74mmol) Boc-Leu-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl和6. 6ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物 1. 146g，無色油狀物，產(chǎn)率 99. 65%。ESI_MS(m/z) :661[M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Leu-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3ο) 的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 146g(l. 74mmol) Leu-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 663g (2. 08mmol) Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 酸，制得標(biāo)題化合物1.089g，無色固體，產(chǎn)率65. 29%，TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf =
0.23)m. ρ :108· 6 109. 7°C，[a]== -6.444 (C=0.9，甲醇)。ESI-MS (m/z) 961[M]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Leu-Tyr-Ser-Val (4o)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 428g(0. 45mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Leu-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 128g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 287g,紫色固體，產(chǎn) 率 94. 68%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 23)m. ρ :177· 5 178. 9°C，2D°=-38.697(C=l.l,甲醇)。HPLC 純度95· 95 % (甲醇水=72 28)。ESI-MS (m/z) 679 [M-H]-.實(shí)施例16 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Ile-Tyr-Ser-Val (4p)的制備1) Boc-Ile-Tyr-Ser (Bz) -Val-OBzl (Ip)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 287g(2. 35mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 652g(2. 82mmol)Boc-Ile,制得標(biāo)題化合物 1. 179g,無 色固體，產(chǎn)率 65. 91 %, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 35)m. ρ 88. 9 90. 2 "C, [afD°= -6.210(C=1.0,甲醇)。ESI-MS (m/z) :762[M+H]+.2) Ile-Tyr-Ser (Bz) -Val-OBzl (2p)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 532g(2. Olmmol) Boc-Ile-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl和7. 7ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物
1.328g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 85%。ESI_MS(m/z) :662[M+H]+.3)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Ile-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3p) 的制備
用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 328g(2. Olmmol) Ile-Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl 和 0. 768g (2. 41mmol) Boc-3S_l,2,3,4-四氫-β -咔啉-3-羧 基，制得標(biāo)題化合物1. 326g，淡綠色固體，產(chǎn)率68. 70%, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 25)m. ρ 108. 6 109. 50C,[afD°= 9.50(C=0.8,甲醇)。ESI-MS(m/z) :984[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Ile-Tyr-Ser-Val (4p)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 406g(0. 42mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Ile-Tyr-Ser(OBzl)-Val-OBzl 和 0. 122g Pd/C，制得標(biāo)題化合物 0. 273g，綠色固體，產(chǎn) 率 94. 66%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 23)m. ρ :172· 5 173. 6°C， [afD0=-29.053(01.9，甲醇)。HPLC 純度95· 79 % (甲醇水=70 30)。ESI-MS (m/z) 681 [M-H]-.實(shí)施例17 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Arg-Tyr-Ser-Val (4q)的制備l)Boc-Arg (NO2)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl (Iq)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 325g(2. 42mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 927g(2. 90mmol)Boc-Arg(NO2)，制得標(biāo)題化合物 1. 169g,無 色固體，產(chǎn)率 56. 89%, TLC(氯仿甲醇=30 1, Rf = 0. 21)m. ρ :111· 5 112. 6°C， [α]==-25.233(01.0,甲醇)。ESI-MS (m/z) 849 [M+H]+.2) Arg (NO2)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl(2q)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl的方法，以 1. 163g(l. 37mmol)Boc-Arg(NO2)-Tyr-Ser( BzD-Val-OBzl和5. 8ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物1. 023g，無色油狀物，產(chǎn) 率 99. 71%。ESI-MS (m/z) :750[M+H] +3) BOC-3S-1，2，3，4_ 四氫- β-咔啉 _3_ ?；?Arg (NO2) -Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl (3q)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 011g(l. 35mmol) Arg(NO2)-Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 516g(1. 62mmol)Boc-3S_l，2，3，4-四氫-β -咔 啉-3_羧酸，制得標(biāo)題化合物1.0728，無色固體，產(chǎn)率75.65%，11((氯仿甲醇=20 1， Rf = 0. 25) m. ρ :119.8 121. 2°C，[afD0=-37.97(01.1，甲醇)。ESI—MS (m/z) 1049 [M]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Arg-Tyr-Ser-Val (4q)的制備
用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 425g(0. 40mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Arg-Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzl 和 0. 128g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 283g,綠色固體，產(chǎn) 率 96. 60%，TLC(正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 23)m. ρ :159· 6 160. 5°C，-.實(shí)施例18 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-Glu-(Tyr-Ser-Val) 2(4r)的 制備DBoc-Glu-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2 (Ir)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 566g(2. 86mmol)Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 321g(l. 30mmol)Boc-Glu,制得標(biāo)題化合物 0. 851g,無色 固體，產(chǎn)率 50. 18 %，TLC(氯仿甲醇=20: 1，Rf = 0. 26)m. ρ :102· 8 103. 2 °C， [afD0二-14.528(01.2，甲醇)。ESI-MS(m/z) :1330[M+Na]+·2)Glu-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2 (2r)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. Olg (0. 77mmol) Boc-Glu-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2和5. 70ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物
0.93g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 68%。ESI-MS (m/z) :1207[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4_ 四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Glu-[Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzll2 (3 r)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 0. 930g(0. 77mmol) Glu-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2 和 0. 295g(0. 93mmol)Boc-3S_l，2，3，4-四氫-β -咔 啉-3_羧酸，制得標(biāo)題化合物0.5968，無色固體，產(chǎn)率51.29%，11((氯仿甲醇=15 1， Rf = O. 23)m. ρ :99· 3 100. 2°C，[α]== 3.206(01.05，甲醇)。ESI-MS(m/z) :1530[M+Na]+.4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-Glu-(Tyr-Ser-Val)2 (4r)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ ?；?Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 520g(0. 35mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Glu-[Tyr-Ser (OBzl) -Val-OBzll2 和 0. 156g Pd/C,制得標(biāo)題化合物 0. 345g,褐色固體， 產(chǎn)率95. 53%，TLC (正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 23)m. ρ 167. 6 168. 5°C，-.實(shí)施例19 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-?；?Asp-(Tyr-Ser-Val)2 (4s)的 制備l)Boc-Asp-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl]2 (Is)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 583g(2. 89mmol) Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzl 和 0. 306g(l. 31mmol)Boc-Asp,制得標(biāo)題化合物 0. 827g,無色 固體，產(chǎn)率 48. 75 %，TLC(氯仿甲醇=20: 1，Rf = 0. 25)m. ρ :152· 5 153. 3 °C， [^^=-10.222(0=0.75,甲醇)。ESI-MS (m/z) :1315[M+Na]+·2) Asp-[Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBzl]2 (2s)的制備用制備Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 142g(0. 88mmol) Boc-Asp-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2和5. 7ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)，制得標(biāo)題化合物
1.045g，黃色油狀物，產(chǎn)率 99. 15%。ESI-MS(m/z) :1294[M+H]+.3) Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Asp-[Tyr-Ser (Bzl) -Val-OBz 1 ]2 (3 s)的制備用制備Boc-Tyr-Ser(Bzl)-Val-OBzl 的方法，以 1. 045g(0. 88mmol) Asp-[Tyr-Ser (Bzl)-Val-OBzll2 和 0. 335g(1. 05mmol)Boc-3S_l，2，3，4_ 四氫-β -咔 啉-3-羧酸，制得標(biāo)題化合物0.618g，無色固體，產(chǎn)率47. 25%，TLC(氯仿甲醇=20 1， Rf = 0. 24)m. ρ 117. 5 118. 2°C，[α]20= 6.190(01.4，甲醇)。ESI-MS(m/z) :1516[M+Na]+·
4) 3S-1，2，3，4_ 四氫-β-咔啉-3-酰基-Asp-(Tyr-Ser-Val)2 (4s)的制備用制備3S-1，2，3，4-四氫-β -咔啉 _3_ 酰基-Val-Tyr-Ser-Val 的方法，以 0. 556g(0. 60mmol)Boc-3S-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-酰 基-Asp-[Tyr-Ser (OBzl)-Val-0Bzl]2 和 0. 167g Pd/C，制得標(biāo)題化合物 0. 375g，綠色固體， 產(chǎn)率97. 61%，TLC (正丁醇水冰醋酸=4 1 0. 5，Rf = 0. 23)m. ρ 158. 6 159. 5°C， [α]==-25.628(00.75，甲醇)。HPLC 純度95· 21% (甲醇水=73 27)。ESI_MS(m/z) 1033 [ΜΓ.試驗(yàn)例1本發(fā)明化合物口服給藥的抗血栓試驗(yàn)1) 口服給藥藥品生理鹽水(3ml/kg)、阿斯匹林(劑量為30mg/kg)的生理鹽水溶液、本發(fā)明 的化合物(劑量為lOnmol/kg)的生理鹽水溶液。2)大鼠手術(shù)與器械Wistar大鼠(雄性，190 220g)按UOOmg-kg—1劑量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻 醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入 手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準(zhǔn)備在遠(yuǎn)心端插管。3)插管插管為硅烷化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長60. Omm,內(nèi)徑 3. 5mm ；兩端為相同的聚乙烯管，管長100. Omm,內(nèi)徑1. Omm，外徑2. Omm該管的一端拉成尖管 (用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號(hào)的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm 長的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號(hào)放入準(zhǔn)備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動(dòng)脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液 (50IU · kg—1)，然后將插管的動(dòng)脈端插入大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈，將計(jì)算量的肝素緩緩注入大鼠 體內(nèi)。夾閉大鼠右側(cè)頸動(dòng)脈夾，將插管的靜脈端插入分離好的大鼠左側(cè)頸靜脈，打開動(dòng)脈 夾，使血液開始循環(huán)。并同時(shí)開始計(jì)時(shí)。此過程中插管中央的粗管中的絲線上會(huì)因?yàn)檠?循環(huán)而產(chǎn)生血栓。4)血栓稱重計(jì)時(shí)開始15分鐘后，剪斷動(dòng)靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙 上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計(jì)算出血栓的濕重。 每個(gè)藥品重復(fù)10次給藥。統(tǒng)計(jì)各組的血栓濕重(I 士SD)，并做t檢驗(yàn)。5)結(jié)果經(jīng)口服給藥，本發(fā)明化合物都具有很好的抗血栓活性。結(jié)果見表1。表1化合物口服給藥的體內(nèi)抗血栓活性
17 η = 10 ；NS =生理鹽水；a:與生理鹽水相比，P < 0. 01 ；b 與母核1，2，3，4_四 氫-β-咔啉羧酸相比，P < 0. 05 ；C 與陽性藥阿司匹林相比，P < 0. 05 ；試驗(yàn)例2本發(fā)明化合物1，2，3，4-四氫- β-咔啉_3_?；?Asn-Tyr-Ser-Val (4d) 口服給藥的量效關(guān)系1)給藥溶液藥品將4d 按 IOnmol · kg—1，Inmol · kg—1 和 0. Inmol · kg—1 劑量配置生理鹽水溶 液，供口服給藥。
2)大鼠手術(shù)與器械Wistar 大鼠(雄性，190 220g)按 IOnmol · kg-1, Inmol · kg-1 禾口 0. Inmol · kg-1 劑量口服，30min后按UOOmg-kg—1劑量腹腔注射烏拉坦溶液進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固 定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手 術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，準(zhǔn)備在遠(yuǎn)心端插管。3)插管插管為硅烷化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長60. Omm,內(nèi)徑 3. 5mm ；兩端為相同的聚乙烯管，管長100. Omm,內(nèi)徑1. Omm，外徑2. Omm該管的一端拉成尖管 (用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)，外徑為1. Omm0將編好號(hào)的干凈青霉素小瓶中分別裝入6cm 長的黑色手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號(hào)放入準(zhǔn)備好的插管的中段較粗的插管中。打開大鼠右側(cè)動(dòng)脈夾，用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液 (50IU · kg—1)，然后將插管的動(dòng)脈端插入大鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈，將計(jì)算量的肝素緩緩注入大鼠 體內(nèi)。2)血栓稱重計(jì)時(shí)開始15分鐘后，剪斷動(dòng)靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙 上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的青霉素小瓶中，精確稱重并記錄。計(jì)算出血栓的濕重。 每個(gè)藥品重復(fù)11次給藥。統(tǒng)計(jì)各組的血栓濕重(X 土SD)，并做t檢驗(yàn)。3)結(jié)果經(jīng)口服給藥，在 IOnmol · kg"1, Inmol · kg"1 和 0. Inmol · kg"1 劑量下，4d 劑量依賴 地發(fā)揮抗血栓作用。結(jié)果列入表2表2 口月艮4d的量效關(guān)系 η = 10 ；NS =生理鹽水；a 與生理鹽水相比，P < 0. 0510. Onmol 與 1. Onmol 相比，P < 0. 01。
權(quán)利要求
具有抗血栓活性的咔啉羧酸 四肽偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示式I其中，所述的AA選自丙氨酸殘基、甘氨酸殘基、脯氨酸殘基、谷氨酰胺殘基、亮氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、異亮氨酸殘基、纈氨酸殘基、酪氨酸殘基、色氨酸殘基、組氨酸殘基、天冬酰胺殘基、天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基、絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基、甲硫氨酸殘基、賴氨酸殘基或精氨酸殘基。F2009100851582C0000011.tif
2.一種合成權(quán)利要求1所述咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物的方法，包括以下步驟(1)制備AA-Tyr-Ser-Val 四肽；(2)將保護(hù)的3S-1，2，3，4-四氫咔啉-3-羧酸的3位羧基與保護(hù)的 AA-Tyr-Ser-Val四肽的氨端偶聯(lián)，再脫去保護(hù)，即得。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的AA選自丙氨酸殘基、甘氨酸殘基、 脯氨酸殘基、谷氨酰胺殘基、亮氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、異亮氨酸殘基、纈氨酸殘基、酪氨 酸殘基、色氨酸殘基、組氨酸殘基、天冬酰胺殘基、天冬氨酸殘基、谷氨酸殘基、絲氨酸殘基、 蘇氨酸殘基、甲硫氨酸殘基、賴氨酸殘基或精氨酸殘基。
4.一種抗血栓的藥物組合物，其特征在于，由治療或預(yù)防上有效量的權(quán)利要求1所述 的咔啉羧酸_四肽偶聯(lián)物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料所組成。
5.權(quán)利要求1所述的咔啉羧酸-四肽偶聯(lián)物在制備抗血栓藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了咔啉羧酸四肽偶聯(lián)物及其合成方法和作為抗血栓劑的應(yīng)用。本發(fā)明將具有抗血栓活性的3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸的3位羧基與AA-Tyr-Ser-Val四肽的氨端偶聯(lián)，脫去保護(hù)，即得；其中，AA選自丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸或精氨酸殘基。在大鼠血栓形成模型上的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)秀的抗血栓活性，可作為抗血栓劑應(yīng)用。此外，本發(fā)明能改善3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸在極性溶劑和非極性溶劑中溶解度低所導(dǎo)致的低生物利用度缺陷。
文檔編號(hào)C07K1/06GK101906142SQ200910085158
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 趙曄 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)