專利名稱：制備5-氨基苯并呋喃羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-氨基苯并呋喃羧酸酯的制備方法，具體地說，涉及一種5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：
5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯(其結(jié)構(gòu)如式1所示)是一類具有生物活性的化合物(如其對5-HT1a-拮抗和5-HT再攝取的抑制作用，它能影響血清素能傳遞，抑制血清素再攝取等)，在制藥領(lǐng)域中有著廣泛的應用。

現(xiàn)有制備5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯類化合物的方法主要是水楊醛為起始原料，依次經(jīng)硝化反應、與鹵代乙酸烷基酯的醚化和閉環(huán)反應及加氫還原反應后制得，其合成路線如下所示
上述現(xiàn)有技術(shù)存在的主要缺陷是 (1)水楊醛硝化反應的選擇性較差(在生成中間目標物5-硝基水楊醛的同時，不可避免地生成副產(chǎn)物3-硝基水楊醛)，且中間目標物難以純化(需大量溶劑、經(jīng)多次結(jié)晶才能分離5-硝基水楊醛和3-硝基水楊醛)。
(2)在5-硝基水楊醛與鹵代乙酸烷基酯經(jīng)醚化反應后再進行閉環(huán)反應時，需抑制酯基的水解，現(xiàn)有方法是采用醇鈉(甲醇鈉或乙醇鈉)為閉環(huán)反應催化劑，雖可以達到抑制酯基水解的目的，但要增加一步脫水反應，并且需要特殊的酸性脫水催化劑(Yoo，S.-E.；Lee，S.-H.；Kim，S.-K.；Lee，S.-H.Bioorg.Med.Chem.1997，5，445)，使反應變得繁瑣。Patel等報道了用1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(簡稱DBU)作為堿性催化劑在乙醇中回流得到含酯基苯并呋喃化合物(Patel，V.F.；Andis，S.L.；Enkema，J.K.；Johnson，D.A.；Kennedy，J.H.；Mohamadi，F(xiàn).；Schultz，R.M.；Sooze，D.J.；Spees，M.M.J.Org.Chem.1997，62，8868)，但此方法收率不高，并且DBU用量較大，成本也較高，不適合大批量生產(chǎn)。
鑒于此，本領(lǐng)域迫切需要一種反應選擇性高、操作簡單且適合規(guī)模化商業(yè)制備的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制備方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應選擇性高、操作簡單且適合規(guī)?；虡I(yè)制備的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制備方法。
本發(fā)明所說的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯具有式1所示結(jié)構(gòu)，式1中R為C1～C5直鏈或帶有支鏈的烷基。
制備本發(fā)明所說的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的方法，其主要步驟是首先由水楊醛與苯胺重氮鹽反應得中間體(其結(jié)構(gòu)如式2所示)；然后將所得中間體(式2所示化合物)與鹵代乙酸烷基酯(XCH2COOR，X為F、Cl、Br或I，R為C1～C5直鏈或帶有支鏈的烷基)依次經(jīng)醚化反應、閉環(huán)反應和還原反應后得目標物(式1所示化合物)。

具體實施方法 制備本發(fā)明所說的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的方法，包括如下步驟 (1)苯胺的重氮化以及與水楊醛的偶合反應
0℃～5℃時，在苯胺的鹽酸溶液中滴加20wt％～30wt％的亞硝酸鈉水溶液，制得苯胺重氮液；在pH＝8～10條件下，將所得苯胺重氮液與水楊醛進行偶合反應，所說偶合反應的溫度0℃～25℃(優(yōu)選5℃～15℃)，得式2所示化合物； 其中，苯胺鹽酸鹽與水楊醛的摩爾比為1∶(0.9～1.1)。
(2)苯并呋喃類偶氮物(式4所示化合物)的合成
將由步驟(1)中得到的式2所示化合物、碳酸鉀、碘化鉀、鹵代乙酸烷基酯(XCH2COOR，其中X為F、Cl、Br或I，R為C1～C5直鏈或帶有支鏈的烷基)與非質(zhì)子極性有機溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)混合于反應器中，在15℃～25℃，反應30分鐘～60分鐘。再分別于50℃～70℃和100℃～140℃各反應1小時～5小時，得式4所示化合物。
其中，式2所示化合物、碳酸鉀、碘化鉀與氯代乙酸烷基酯的摩爾比為1∶(1.0～1.5)∶(0.01～0.10)∶(1.0～1.5)。
(3)目標物(式1所示化合物)的制備
將化合物4、鈀炭催化劑(鈀炭催化劑中Pd含量為5wt％～10wt％)和C1～C3一元脂肪醇(如甲醇或乙醇等)置于壓力反應器中，并向該壓力反應器中通入氫氣，使壓力反應器中氫氣壓力為1MPa～4MPa(優(yōu)選2MPa～3MPa)，并在20℃～70℃(優(yōu)選40℃～55℃)狀態(tài)下保持1小時至3小時，蒸除溶劑(C1～C3一元脂肪醇)和未反應的原料，殘余物經(jīng)重結(jié)晶后得目標物(式1所示化合物)。
本發(fā)明所涉及的原料及試劑均為市售工業(yè)級化工產(chǎn)品。
反應中生成的苯胺可以經(jīng)回收再循環(huán)，這樣既能減小污染，又能有利于降低成本，大大提高了本發(fā)明的原子經(jīng)濟性。
以下將通過實施例對本發(fā)明作詳細的說明，應理解，但所舉之例并不限制本發(fā)明的保護范圍。盡管對本發(fā)明已作了詳細的說明并引證了一些具體實例，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范圍，做各種變化或修正是顯然的。
按本發(fā)明所制備的化合物的結(jié)構(gòu)已被不同的分析方法諸如核磁共振(1H-NMR)、質(zhì)譜(EI-MS)所證實。反應產(chǎn)物的含量通過高效液相色譜(HPLC)確定。
實施例1 苯胺的重氮化以及與水楊醛的偶合 在400mL燒杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)濃鹽酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。攪拌下，0～5℃15～20min內(nèi)滴加30％亞硝酸鈉溶液(10.8g亞硝酸鈉溶于26mL水中)到苯胺中，滴畢，溶液pH＜3(淀粉碘化鉀試紙顯藍色)。在0～5℃反應30min，過濾，得亮黃色澄清的重氮液。
將18.3g(0.15mol)水楊醛溶于12g氫氧化鈉與600mL水配制的溶液中，再用鹽酸調(diào)pH＝9，加500g碎冰，0～5℃時，40～60min內(nèi)滴加重氮液，同時用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH在8左右，繼續(xù)反應3h，停止反應后再用鹽酸調(diào)pH至5左右，攪拌30min，過濾、水洗、干燥、得黃色固體29克(化合物2)，mp＝118-120℃，收率85.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反應 在250mL三口燒瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化鉀0.42g(2.5mmol)，碳酸鉀8.98g(65mmol)，15-25℃，20min內(nèi)滴加7.35g(60mmol)氯乙酸乙酯，加畢，室溫反應40min，再升溫至55～65℃反應2h，HPLC跟蹤反應無偶合物，升溫至120～130℃反應1.5h，HPLC跟蹤反應至無醚化物(化合物3)，降溫至100℃，倒入600mL水中，過濾，水洗，干燥得黃色固體12.6g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率85.4％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氫化裂解 在1L壓力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，3g 5％鈀碳，500mL無水乙醇，15-25℃時加氫(2MPa)反應4小時。過濾，無水乙醇洗滌，蒸餾除去乙醇，減壓蒸餾除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃時放置48h，過濾析出的固體，得黃色固體36.3g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.3％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
實施例2 苯胺的重氮化以及與水楊醛的偶合 在400mL燒杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)濃鹽酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。攪拌下，0～5℃15～20min內(nèi)滴加30％亞硝酸鈉溶液(10.8g亞硝酸鈉溶于26mL水中)到苯胺中，滴畢，溶液pH＜3(淀粉碘化鉀試紙顯藍色)。在0～5℃反應30min，過濾，得亮黃色澄清的重氮液。
將19.2g(0.157mol)水楊醛溶于12g氫氧化鈉與600mL水配制的溶液中，再用鹽酸調(diào)pH＝9，加500g碎冰，0～5℃時，40～60min內(nèi)滴加重氮液，同時用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH在8左右，繼續(xù)反應3h，停止反應后再用鹽酸調(diào)pH至5左右，攪拌30min，過濾，水洗，干燥，得黃色固體29.5g(化合物2)，mp＝118-120℃，收率87.0％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反應 在250mL三口燒瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化鉀0.33g(2mmol)，碳酸鉀7.6g(55mmol)，15-25℃，20min內(nèi)滴加6.74g(55mmol)氯乙酸乙酯，加畢，15-25℃反應40min，再升溫至55～65℃反應2h，HPLC跟蹤反應無偶合物，升溫至120～130℃反應1.5h，HPLC跟蹤反應至無醚化物(化合物3)，降溫至100℃，倒入600mL水中，過濾，水洗，干燥得黃色固體12.3g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率83.7％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氫化裂解 在1L壓力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，3g 5％鈀碳，500mL無水乙醇，40～45℃時加氫(2MPa)反應4小時。過濾，無水乙醇洗滌，蒸餾除去乙醇，減壓蒸餾除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃時放置48h，過濾析出的固體，得黃色固體36.2g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.2％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
實施例3 苯胺的重氮化以及與水楊醛的偶合 在400mL燒杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)濃鹽酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。攪拌下，0～5℃15～20min內(nèi)滴加30％亞硝酸鈉溶液(10.8g亞硝酸鈉溶于26mL水中)到苯胺中，滴畢，溶液pH＜3(淀粉碘化鉀試紙顯藍色)。在0～5℃反應30min，過濾，得亮黃色澄清的重氮液。
將18.3g(0.15mol)水楊醛溶于12g氫氧化鈉與600mL水配制的溶液中，再用鹽酸調(diào)pH＝9，加500g碎冰，0～5℃時，40～60min內(nèi)滴加重氮液，同時用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH在8.5左右，繼續(xù)反應3h，停止反應后再用鹽酸調(diào)pH至5左右，攪拌30min，過濾，水洗，干燥，得黃色固體29.2g(化合物2)，mp＝118-120℃，收率86.1％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.19(100％)。
生成苯并呋喃的反應 在1000mL三口燒瓶中加入500mL DMF，偶合物54.2g(240mmol)，碘化鉀2.39g(14.4mmol)，碳酸鉀43.1g(312mmol)，15-25℃，20min內(nèi)滴加38.2g(312mmol)氯乙酸乙酯，加畢，室溫反應40min，再升溫至55～65℃反應2h，HPLC跟蹤反應無偶合物，升溫至120～130℃反應1.5h，HPLC跟蹤反應至無醚化物(化合物3)，降溫至100℃，倒入600mL水中，過濾，水洗，干燥得黃色固體70.6g(化合物4)，mp＝129-130℃，收率86.2％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.47(m，2H)，1.45(t，3H)，EI-MS m/z[M]+＝294.1(65.44％)，189.1(100％)。
氫化裂解 在1L的壓力釜中加入58.8g(0.2mol)化合物4，6g 5％鈀碳，500mL無水乙醇，50℃～55℃加氫(3MPa)反應2h。過濾，無水乙醇洗滌，蒸餾除去乙醇，減壓蒸餾除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃時放置48h，過濾析出的固體，得黃色固體36.9g(化合物1)，mp＝58-60℃，收率90.1％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.22(m，2H)，3.66(s，2H，N-H2)，1.42(t，3H)；EI-MS m/z[M]+＝205.1(100％)。
實施例4 苯胺的重氮化以及與水楊醛的偶合 在400mL燒杯中加入50mL水，37.5mL(0.45mol)濃鹽酸和14g(0.15mol)苯胺，再加入150g冰。攪拌下，0～5℃15～20min內(nèi)滴加30％亞硝酸鈉溶液(10.8g亞硝酸鈉溶于26mL水中)到苯胺中，滴畢，溶液pH＜3(淀粉碘化鉀試紙顯藍色)。在0～5℃反應30min，過濾，得亮黃色澄清的重氮液。
將18.3g(0.15mol)水楊醛溶于12g氫氧化鈉與600mL水配制的溶液中，再用鹽酸調(diào)pH＝9，加500g碎冰，0～5℃時，40～60min內(nèi)滴加重氮液，同時用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH在8左右，繼續(xù)反應3h，停止反應后再用鹽酸調(diào)pH至5左右，攪拌30min，過濾、水洗、干燥、得黃色固體29克(化合物2)，mp＝118-120℃，收率85.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ11.33(s，1H)，10.03(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.13(d，1H)；EI-MS m/z[M]+＝226.2(100％)。
生成苯并呋喃的反應 在250mL三口燒瓶中加入100mL DMF，偶合物11.3g(50mmol)，碘化鉀0.42g(2.5mmol)，碳酸鉀8.98g(65mmol)，15-25℃，20min內(nèi)滴加6.48g(60mmol)氯乙酸甲酯，加畢，15-25℃反應40min，再升溫至55～65℃反應2h，HPLC跟蹤反應無偶合物，升溫至120～130℃反應1.5h，HPLC跟蹤反應至無醚化物(化合物3，R＝-CH3)，降溫至100℃，倒入600mL水中，過濾，水洗，干燥得黃色固體11.7g(化合物4，R＝-CH3)，mp＝101-103℃，收率83.5％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ8.26(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，2H)，7.69(d，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48(d，1H)，4.01(s，3H)，EI-MSm/z[M]+＝280.1(65.40％)，175.1(100％)。
氫化裂解 在1L壓力釜中加入56.1g(0.2mol)化合物4，3g 5％鈀碳，500mL無水乙醇，15-25℃時加氫(3MPa)反應2小時。過濾，無水乙醇洗滌，蒸餾除去乙醇，減壓蒸餾除去苯胺，加入40mL乙醇，5-8℃時放置48h，過濾析出的固體，得黃色固體34.3g(化合物1，R＝-CH3)，mp＝112-113℃，收率90.6％。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.39-7.37(m，2H)，6.89(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.66(s，2H，N-H2)；EI-MS m/z[M]+＝191.1(100％)。
權(quán)利要求
1、一種制備式1所示化合物的方法，其特征在于，所說方法的主要步驟是首先由水楊醛與苯胺重氮鹽反應得式2所示化合物，所得式2所示化合物與XCH2COOR依次經(jīng)醚化反應、閉環(huán)反應和還原反應后得目標物；
其中X為F、Cl、Br或I；R為C1～C5直鏈或帶有支鏈的烷基。
2、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中水楊醛與苯胺重氮鹽反應在pH＝8～10和0℃～25℃條件下進行。
3、如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中水楊醛與苯胺重氮鹽反應5℃～15℃條件下進行。
4、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中式2所示化合物與XCH2COOR依次經(jīng)醚化反應、閉環(huán)反應按如下步驟進行
將式2所示化合物、碳酸鉀、碘化鉀、XCH2COOR與非質(zhì)子極性有機溶劑混合于反應器中，在15℃～25℃條件下，反應30分鐘～60分鐘，再分別于50℃～70℃和100℃～140℃各反應1小時～5小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制備方法。所說的制備方法首先由水楊醛與苯胺重氮鹽反應得中間體；然后將所得中間體與鹵代乙酸烷基酯依次經(jīng)醚化反應、閉環(huán)反應和還原反應后得目標物。本發(fā)明是一種反應選擇性高、操作簡單且適合規(guī)?；虡I(yè)制備的5-氨基苯并呋喃-2-羧酸酯的制備方法。
文檔編號C07D307/85GK101607950SQ20091005434
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者沈永嘉, 王成云, 鵬 黃, 過介生, 陶建偉, 周長凱, 左虎進, 溫雪俊 申請人:華東理工大學, 浙江科盛染料化工有限公司