專利名稱：用“一鍋法”Kumada偶聯(lián)反應(yīng)制備烷基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡啶衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種"一鍋 法"Kumada偶聯(lián)反應(yīng)制備烷基吡淀類化合物的方法。
背景技術(shù)：
烷基吡啶是重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用與農(nóng)藥，醫(yī)藥，香料以及精細 化工產(chǎn)品的合成(化工技術(shù)經(jīng)濟,4,2001,7-9)。烷基吡啶尤其是甲基吡啶的合成方 法，是用含氮的小分子如氮氣或乙腈分別與醛(酮)或乙烯加催化劑在高壓和加 熱的條件下進行環(huán)合反應(yīng)(Chem. Lett.,1994, 1， 59-62; Nippon kagaku Kaish.1979, U，1520-1523);也有以吡啶為母體，加壓加熱進行側(cè)鏈烷基化反應(yīng)(US 4,658， 032)。這些方法都需要耐壓力設(shè)備，而且副反應(yīng)較多。Kumada反應(yīng)是在鎳等金 屬催化劑存在下，鹵代芳烴(包括鹵代吡啶)與烷基格式試劑(RMgX)發(fā)生交 叉偶聯(lián)反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc., 1972,94,4374; J. Org. Chem, 1987,52,3847-3850)。 該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，選擇性好，金屬催化劑價廉等優(yōu)點。但該反應(yīng)需要先 將RX制成格式試劑，然后滴加到鹵代芳烴(或鹵代吡啶)與催化劑以及溶劑的 混合液中反應(yīng)，由于格式試劑對空氣敏感，反應(yīng)操作要求嚴格，因此給偶聯(lián)反應(yīng) 的工業(yè)化帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的烷基吡啶制備方法需要加壓， 加高溫，副反應(yīng)多以及偶聯(lián)法合成中需要預(yù)制，轉(zhuǎn)移不穩(wěn)定的格式試劑等缺陷， 提供一種反應(yīng)條件溫和，選擇性好，催化劑價廉，操作方便，"一鍋法"制備烷 基吡啶的方法。
3本發(fā)明的方法包含下列步驟在醚類溶劑中，加入含取代基的吡啶鹵化物， 鎂屑和催化量的鎳絡(luò)合物，25。C滴加鹵代垸烴(RX)，然后在25 7CTC下反應(yīng)
0.5 3小時即可；所述的醚類溶劑為下述中的一種或多種乙醚、甲基叔丁基
醚和四氫呋喃。
其中，所述的含取代基的吡啶鹵化物中的鹵素為氯、溴或碘中的一種，處于
吡啶的2位或5位。 '
其中，所述的含取代基的吡啶鹵化物中的取代基為甲基、乙基、甲氧基、二 甲胺基或氫中的一種或多種，處于鹵素的鄰位、間位或?qū)ξ弧?br> 其中，所述的鹵代烷烴(RX)中的烷基(R)分別為甲基、乙基、烯丙基、 苯基或芐基，X為氯、溴或碘。
其中，所述的吡啶鹵化物:鎂屑.鹵代烷烴的摩爾比為L2:2。
其中，所述的鎳絡(luò)合物為(DPPE)NiCl2、 (Ph3P)2NiCl2、 BpyNiCl2或Py4NiCl2 中的一種，用量為l 10mo1。/。。推薦使用的為(DPPEiMCl2或Py4NiCl2， DPPE 為1,2-二- (二苯膦基)乙垸，Py為吡啶，推薦用量為5mo1。/0。
本發(fā)明的較佳方法是在惰性氣體保護下進行，反應(yīng)過程較佳是在攪拌狀態(tài)下 進行。所述的反應(yīng)溫度在25 7(TC，較佳的為34 53'C。所述的反應(yīng)時間為 0.5 3小時，較佳的為2小時。反應(yīng)結(jié)束后，常壓加熱回收溶劑，較佳的將粗 產(chǎn)品通過柱層析或蒸餾提純。
本發(fā)明所用的試劑，催化劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明優(yōu)化篩選了催化劑，使得Kumada偶聯(lián)' 反應(yīng)不需要預(yù)制格氏試劑，在一個反應(yīng)鍋內(nèi)反應(yīng)，步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，易 應(yīng)用于擴大生產(chǎn)。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述 的實施例范圍之中。
實施例1
25ml三口燒瓶，連有抽氣頭，滴液漏斗和回流冷凝管，經(jīng)過抽氣頭通入氬 氣，在燒瓶中加入96.0 mg(4.0 mmol)鎂屑，380 mg(2.0咖ol) 2-溴-3-甲氧基吡 啶，44.0, mg(O.l mmol) Py4NiCl2和3ml甲基叔丁基醚。滴液漏斗中加入0.25 ml 碘甲垸(4.0ramol)和2ml甲基叔丁基醚。 一邊攪拌， 一邊先滴加幾滴碘甲垸的醚 溶液，等反應(yīng)引發(fā)后，繼續(xù)慢慢滴完剩余溶液，然后加熱至回流反應(yīng)2小時，冷 卻后加入2ml飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，分出有機相，水相用甲基叔丁基 醚(5mP2)萃取。合并有機相，無水Na2S04干燥后，加熱回收溶劑，用硅膠柱層 析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分離得到淡黃色油狀液體2-甲基-3-甲氧基吡啶172 mg，收率70%。 iHNMR(500MHz， CDC13) o: 2.48 (s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 7.09 7.16(m， 2H)， 8.08 8.09 (m， 1H)。
實施例2
溶劑改為乙醚，其他反應(yīng)條件同實施例1，得到2-甲基-3-甲氧基吡啶160 mg， 收率65%。 '
實施例3
鎳絡(luò)合物改為(DPPE)NiCl2(53.0mmg， 0.1 mmol)，其他反應(yīng)條件同實施例1， 得到2-甲基-3-甲氧基吡啶167 mg，收率68 %。
實施例4
鹵代烷烴改為烯丙基氯(0.33 ml， 4.0mmo1)，其他反應(yīng)條件同實施例1，得到 2-烯丙基-3-甲氧基吡啶150mg，收率60%。 & NMR(500 MHz， CDC13) 。 3.61 (d， J=6.6Hz， 2H)， 3.84 (s， 3H)， 5.09 7.13 (m; 2H)， 6.08 6.12 (m， 1H)， 7.11-7.13 (m， 2H)， 8.13 8.14(m， 1H)。
5實施例5
鹵代烷烴改為芐氯(0.46 ml， 4.0mmol)，其他反應(yīng)條件同實施例1，得到2-節(jié)基-3-甲氧基吡啶250mg，收率63%。 NMR(500 MHz， CDC13) o: 3.81 (s， 3H)， 4.17 4.19(m， 2H)， 7.11-7.37 (m， 7H)， 8.12 8.14(m， 1H)。
實施例6
250 ml三口燒瓶，連有抽氣頭，滴液漏斗和回流冷凝管，經(jīng)過抽氣頭通入 氬氣，在燒瓶中加入3.6 g(150 ramol)鎂屑，11.85 g(75 mrao1)2-溴吡啶，1.66 g(3.75 咖ol) Py4NiCb和50 ml乙醚。滴液漏斗中加入9.3 ml(150 mmol)碘甲垸禾口 20 ml 乙醚。 一邊攪拌， 一邊先滴加lml左右碘甲烷的乙醚溶液，等反應(yīng)引發(fā)后，繼 續(xù)慢慢滴完剩余溶液，然后加熱回流反應(yīng)2小時，冷卻后用20 ml飽和NH4Cl 水溶液，滅反應(yīng)，分出有機相，水相用乙醚(20mP3)萃取。合并有機相，無水 Na2S04干燥后，加熱回收乙醚，殘液移入微量蒸餾器加熱蒸餾，收集沸程126 128。C無色液體2-甲基吡啶4.18g，收率60'%。 &NMR(500 MHz, CDC13) a: 2.52 (s， 3H)， 7.10 7.26(m， 2H)， 7.46 7.60 (m， 1H) ， 8.49 8.52 (m， 1H)。
實施例7
含取代基的吡啶改為2-二甲胺基-5-溴吡啶(402mmg， 2.0 mmol)，其他反應(yīng) 條件同實施例l，得到淡黃色液體2-二甲胺基-5-甲基吡啶177mg，收率65%。 iHNMR(500麗z， CDC13)cj: 2.19 (s， 3H)， 3.84 (s， 3H)， 3.06 (s， 6H)， 6.46 6.48 (m， 1H)， 7.27-7.30 (m， 1H)， 8.01 (s， 1H)。
權(quán)利要求
1.一種烷基吡啶的制備方法，其特征在于，所述的制備方法步驟是在醚類溶劑中，加入含取代基的吡啶鹵化物，鎂屑和催化量的鎳絡(luò)合物，25℃下滴加鹵代烷烴(RX)，然后在25～70℃下反應(yīng)0.5～3小時即可；所述的醚類溶劑為下述中的一種或多種乙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的含取代基的吡啶鹵化物 中^素為氯、溴或碘中的一種，處于吡啶的2位或5位。
3. 如權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于，所述的含取代基的吡啶鹵 化物中^取代基為甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基或氫中的一種或多種，處于鹵 素的鄰位、間位或?qū)ξ弧?.
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的鹵代烷烴(RX)中的垸 基(R)分別為甲基、乙基、烯丙基、苯基或芐基，X為氯、溴或碘。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的吡啶鹵化物:鎂屑:鹵代垸 烴的摩爾比為1:2:2。 .
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鎳絡(luò)合物為(DPPE)NiCl2、 (PPh3)2MCl2、 BpyNiCl2或Py4NiCl2中的一種，其用量為l 10mol%。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鎳絡(luò)合物為(DPPE)NiCl2 或Py4NiCl2，其用量為吡啶鹵化物的5mo1。/0。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為25 7(TC.
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)時間為0.5 3小時。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)結(jié)束后，粗產(chǎn)品通 過柱層析或蒸餾提純。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種烷基吡啶的制備方法，所指的制備方法步驟是在醚類溶劑中，加入含取代基的吡啶鹵化物，鎂屑和催化量的鎳絡(luò)合物，25℃下滴加鹵代烷烴(RX)，然后在25～70℃下反應(yīng)0.5～3小時，吡啶上的鹵素被烷基取代生成烷基吡啶產(chǎn)物。本發(fā)明不需要像經(jīng)典的Kumada反應(yīng)那樣，預(yù)先用RX制成格式試劑(RMgX)再與底物反應(yīng)，而是采用“一鍋法”反應(yīng)，直接得到產(chǎn)物，具有步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，操作方便，催化劑成本低等優(yōu)點。
文檔編號C07D213/00GK101591289SQ20091005403
公開日2009年12月2日 申請日期2009年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月29日
發(fā)明者張傳好, 蔡良珍, 謝俊杰, 韌 趙, 陶曉春 申請人:華東理工大學(xué)