專利名稱：：苯并吡喃類衍生物及其合成和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和II型糖尿病治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具胰島素增敏活性的苯并吡喃類衍生物，及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
：n型糖尿病是胰島素分泌的相對(duì)不足以及胰島素作用環(huán)節(jié)不健全而導(dǎo)致人體內(nèi)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪和水、電解質(zhì)代謝紊亂，同時(shí)伴隨心、腦、血管、腎、神經(jīng)以及眼等器官的慢性病變，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。隨著人們生活水平的提高，糖尿病己成為僅次于心血管病、癌癥的第三位致死性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2000年全球至少有1.54億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2025年，這個(gè)數(shù)字將增加到3億。傳統(tǒng)的抗II型糖尿病藥物主要包括促進(jìn)胰島素分泌的磺酰脲類、雙胍類、延緩葡萄糖吸收的a-糖苷酶抑制劑等。但這些藥物存在療效差，副作用大等缺點(diǎn)。近年來研究認(rèn)為，胰島素抵抗是II型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，所以90年代以后，世界糖尿病新藥研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了胰島素增敏劑的開發(fā)中。噻唑烷二酮類藥物是最早上市胰島素增敏劑，包括曲格列酮、匹格列酮和羅格列酮，它們均能有效降低胰島素的抗性，控制患者的血糖，且能較好的對(duì)抗和延緩并發(fā)癥的產(chǎn)生。但是這類藥物在使用當(dāng)中發(fā)現(xiàn)均存在不同程度的安全隱患，其中曲格列酮因肝毒性較大而被撤出市場(chǎng)。由于該類化合物的毒性被懷疑與結(jié)構(gòu)中的噻唑烷二酮環(huán)有關(guān)，所以非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑成為了抗II型糖尿病藥物研究的一個(gè)主要方向。在非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑的開發(fā)中，具有代表性的結(jié)構(gòu)類型包括苯丙氨酸衍生物，a-烷氧基取代的苯丙酸衍生物以及苯氧乙酸衍生物等。但是各類型的代表化合物都因在臨床試驗(yàn)中因不良反應(yīng)大而停止進(jìn)一步開發(fā)。米曲羅布反應(yīng)(MitsunobuReaction,通常稱為光延反應(yīng))，該反應(yīng)能將醇通過與三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為多種化合物，比如酯，此反應(yīng)的特點(diǎn)是條件溫和，產(chǎn)率高并帶有構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。在有機(jī)合成中用來使一個(gè)帶羥基的手型碳原子在溫和的條件下發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，以改變其立體化學(xué)構(gòu)型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種具有胰島素增敏活性的系列苯并吡喃衍生物。本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述苯并吡喃類衍生物的合成方法。本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述苯并吡喃類衍生物的用途。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是一種苯并吡喃類衍生物，具有式I結(jié)構(gòu)式■COOF^其中，R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種R,為H原子或甲基。在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的苯并吡喃衍生物選自以下(1)(20)化合物中的一種(1)7-庚氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(2)7-壬氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(3)7-壬氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(4)7-十二烷氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(5)7-十六烷氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(6)7-十六烷氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(7)7-十八烷氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(8)7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(9)7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(10)7-(3，，7，-二甲基-2，，6，-辛二烯)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(11)7-(3，，7，-二甲基-2，，6，-辛二烯)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(12)7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(13)7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基_2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(14)7-(9，-十八碳烯)氧基_2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯;(15)7-(9，-十八碳烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(16)7-(2，4，5-三氟苯乙酰)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(17)7-[4-(2，4，5-三氟苯基)—3(S)-羥基-1_丁酰]氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(18)7-[4-(2,4，5-三氟苯基)-3(S)-羥基_1-丁酰]氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(19)1,4-雙-[7-(2-氧代-2H-卜苯并吡喃-3-甲氧羰基)-氧]_2-丁烯；(20)1,4-雙-[7-(2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧華)-氧]_2-丁烯。上述式I化合物針對(duì)化合物(1)(20)R和&的結(jié)構(gòu)式見表1:表l化合物編號(hào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>針對(duì)上述化合物(l)(20)生物活性測(cè)定胰島素增敏劑可促使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，以細(xì)胞的分化情況為指標(biāo)，可特異性的篩選出胰島素增敏劑。我們參考文獻(xiàn)方法,用3T3-L1前脂肪細(xì)胞為模型，以細(xì)胞內(nèi)甘油三脂生成量做為反應(yīng)細(xì)胞分化的指標(biāo)，對(duì)化合物的胰島素增敏活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。3T3-Ll細(xì)胞培養(yǎng)于含10%NBS(新生牛血清)的DMEM(Dulbecco'smodifiedEagle，smedium)培養(yǎng)液中，每3天傳代一次。細(xì)胞截至24孔培養(yǎng)板中，長滿后用0.5mmol/LIBMX(isobutylmethylxanthine)和1ymol/LDEX(dexamethasone)及1.0踐ol/Linsulin處理48小時(shí)，同時(shí)加入不同劑量的受試藥物，繼續(xù)培養(yǎng)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。收集細(xì)胞，用比色法測(cè)定細(xì)胞中的甘油三脂和蛋白質(zhì)含量，計(jì)算出給藥后細(xì)胞內(nèi)甘油三脂的增加量，根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理，甘油三脂增加值越高表明化合物對(duì)胰島素誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化的促進(jìn)作用越強(qiáng)，從而評(píng)價(jià)該化合物是否具有胰島素增敏活性。陽性對(duì)照組為rosiglitazone。溶劑對(duì)照組為含0.1%DMS0的培養(yǎng)液。各化合物在三個(gè)不同濃度(0.01，0.1，lumol/L)下的甘油三脂的增加量，表2列出了3T3-Ll細(xì)胞內(nèi)甘油三脂增加百分比。由表2可知，化合物(17)，(18)，(20)等具有較強(qiáng)的胰島素增敏活性。本發(fā)明所涉及的衍生物可用于控制II型糖尿病病人的血糖水平及抑制并發(fā)癥的形成。表23T3-L1細(xì)胞內(nèi)甘油三脂增加百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>145.97±6.7313.41±9.7419.32±4.931516.54±6.3222.71±8.6937.54±7.33166.49±0.6812.85±4.5516.85±1.771716.24±3.0924.36±5.6330.14±2.281830.66±2.2941.31±2.9947.32±2.691912.29±6.8120.07±6.3828.64±2.102020.97±3.3323.83±6.8031.46±7.07rosiglitazone27.45±6.0732.66±4.6740.07±5.77樣本數(shù)n二3，表中數(shù)值為甘油三脂平均增加量土標(biāo)準(zhǔn)偏差針對(duì)上述的苯并吡喃類衍生物提供一種合成方法，以7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，與等摩爾量(這里所述的等摩爾量，不限于稍許過量的情況，以下各合成方法中均適用)帶R基的醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，直接制得或再在堿性條件下水解制得苯并吡喃類衍生物，反應(yīng)方程式為^。ro"^^^ct""Sda、R-0H、三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；b、無機(jī)堿水溶液；R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種cr、o'2，4-二羥基苯甲醛和丙二酸甲酯反應(yīng)得7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯，再與相應(yīng)的醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，直接得到或在堿性條件下水解后酸化得到目標(biāo)化合物。具體的合成方法為，在7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯與等摩爾量帶R基團(tuán)的醇溶解，反應(yīng)體系中加入三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)縮合，制得苯并吡喃類衍生物；或再加入無機(jī)堿水溶液回流水解后，加入無機(jī)酸和/或有機(jī)酸酸化反應(yīng)，制得苯并吡喃類衍生物。水解反應(yīng)適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰中的一種或多種，水解溫度-1020(TC，溶劑為甲醇、乙醇、水等極性質(zhì)子溶劑或它們按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，反應(yīng)時(shí)間為072小時(shí)。最佳水解條件為在10%氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)1小時(shí)。酸化過程可用適合的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一種，有機(jī)酸為醋酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸中的一種。針對(duì)上述的苯并吡喃類衍生物提供另一種合成方法，以7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，與等摩爾量帶R基團(tuán)的酰氯在堿性條件下?；磻?yīng)，制得苯并吡喃類衍生物，反應(yīng)方程式為-A、R-Cl，堿；R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種酰化反應(yīng)適合的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶中的一種或多種，優(yōu)選的堿是三乙胺。?；磻?yīng)溶劑可選用丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選的溶劑是二氯甲垸。在上述方案的基礎(chǔ)上，以7-羥基-2-氧代-2H-卜苯并吡喃-3-羧酸人上o12甲酯為原料，與等摩爾量帶R基團(tuán)的旋光性酰氯在堿性條件下酰化反應(yīng)，制得旋光性中間體，中間體經(jīng)催化氫化，制得苯并吡喃類衍生物,反應(yīng)方程式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>a、無機(jī)堿，旋光性酰氯，H2/10%Pd_C;R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>催化氫化適合的催化劑為10%或5%的鈀碳或其他含鈀的催化劑，或Raney-Ni，或其它含鈀或鎳的催化劑，優(yōu)選的催化劑是10%的鈀碳。催化氫化溶劑可選用低垸基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，也可選用其他溶劑包括乙酸或四氫呋喃，最好的是甲醇。反應(yīng)時(shí)間從0.5小時(shí)到不再吸氫氣均可。反應(yīng)溫度從室溫到40。C均可，最，是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個(gè)大氣壓均可，最好的條件是常壓。針對(duì)上述的苯并吡喃類衍生物提供第三種合成方法，以7-輕基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，經(jīng)堿性條件下水解得到7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸，再與等摩爾量的鹵芐在堿性條件下得到7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸芐酯，然后與帶R基團(tuán)的酰氯在堿性條件下反應(yīng)，再經(jīng)催化氫化得到苯并吡喃類衍生物，反應(yīng)方程式為a、無機(jī)堿水溶液;b、無機(jī)堿，鹵芐;C、R-Cl，堿，二氯甲烷；d、H2/10%Pd-C;R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種具體的合成方法為，7-羥基-2-氧代-2H-卜苯并吡喃-3-羧酸甲酯水解酸化得到7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸。水解反應(yīng)適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等，水解溫度-10200°C，溶劑為甲醇、乙醇、水等極性質(zhì)子溶劑或它們按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，反應(yīng)時(shí)間為072小時(shí)。最佳水解條件為在10%氫氧化鈉水溶液中回流反應(yīng)1小時(shí)。酸化時(shí)可用適合的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一種，有機(jī)酸為醋酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸中的一種；7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸再與鹵芐在堿性條件下得到7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸芐酯?？s合反應(yīng)適合的鹵芐為氯芐，溴芐等，適合的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰中的一種或多種，縮合反應(yīng)溫度-10180°C，適合的溶劑為二甲基甲酰胺、DMSO等極性非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)時(shí)間為l72小時(shí)。最佳縮合反應(yīng)為7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸和溴芐在二甲基甲酰胺中以碳酸鉀為堿于25-C反應(yīng)1小時(shí)；7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸節(jié)酯與相應(yīng)的酰氯在堿性條件下反應(yīng)后經(jīng)催化氫化得到目標(biāo)化合物。?；m合的堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶中的一種或多種，優(yōu)選的堿是三乙胺；?；磻?yīng)溶劑可選用丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、乙醚、四氫呋喃，優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。催化氫化適合的催化劑為10%或5%的鈀碳或其他含鈀的催化劑，或Raney-Ni，或其它含鈀或鎳的催化劑，優(yōu)選的催化劑是10%的鈀碳。催化氫化溶劑可選用低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，也可選用其他溶劑包括乙酸或四氫呋喃，最好的是甲醇。反應(yīng)時(shí)間從0.5小時(shí)到不再吸氫氣均可。反應(yīng)溫度從室溫到4(TC均可，最好是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個(gè)大氣壓均可，最好的條件是常壓。針對(duì)上述的苯并吡喃類衍生物提供第四種合成方法，以7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，加入鹵代丁烯在堿性條件下反應(yīng)，直接制得或在堿性條件下水解后酸化制得苯并吡喃類衍生物。適合的鹵代丁烯為氯代丁烯、溴代丁烯等，反應(yīng)適合的溶劑為二甲基甲酰胺、DMSO等極性非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)溫度010(TC，反應(yīng)時(shí)間為172小時(shí)。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所涉及的苯并吡喃類衍生物無噻唑烷二酮基團(tuán)，而具有和噻唑垸二酮類化合物相似的胰島素增敏活性，所以這些化合物有可能成為新型的治療糖尿病藥物。具體實(shí)施例方式下面進(jìn)一步用實(shí)施例說明本發(fā)明，但它并不限制本發(fā)明。熔點(diǎn)用XY-4顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正。力-麗R用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以5(ppm)表示。分離用硅膠若未說明均為200-300目。實(shí)施例l:7-庚氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(1)7_羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯O.66g(3mmol)和正庚醇0.35g(3,1)于60ml無水乙醚中，加入三苯基膦1.2g(4.5腿o1)，O'C緩慢滴加DEAD0.72ml(4.5mmo1)，室溫反應(yīng)24小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯60ml溶解，濾過，濾液濃縮，石油醚乙酸乙酯=2:1為洗脫劑，硅膠柱層析分得目標(biāo)物為淡黃色固體0.16g，收率16.8%，m.p.100-101°C。力麗R(CDC13):S=0.90(s,3H),1.32(m，6H)，1.45(m，2H)，1.83(m，2H),3.94(s，3H)，4.04(t，/=6.8Hz，2H)，6.8(s，1H)，6.88(d，/二8.4Hz)，7.49(d，8.8Hz)，8.55(s，1H)實(shí)施例2:7-壬氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(2)7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和正壬醇為原料，以類似于化合物(1)的方法制備，石油醚乙酸乙酯=4:l為洗脫劑，硅膠柱層析分得目標(biāo)物為白色固體O.17g,收率16.4%，m.p.97-98°C。^麗R(CDC13):6=0.89(s，3H)，1.29(m，10H),1.46(t，/=7.2Hz，2H)，1.82(m，/二7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.04(t，/=6.8Hz，2H),6.80(s，1H)，6.88(d，8.8Hz，1H)，7.49(d,/=8.8Hz，1H)，8.54(s，1H)實(shí)施例3:7-壬氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(3)化合物(2)69mg(0.2mmol)溶于4ml乙醇中，加入10%氫氧化鈉水溶液4ml，回流30分鐘，冷卻，加入濃鹽酸2.5ml,繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，加入水40ml混合，抽慮，濾餅用水洗，干燥得白色固體42mg，收率63.3%，m.p.138-139。C。力麗R(CDC13):S=0.88(t，/=6.4Hz，3H)，1.29(m,IOH)，1.47(t,/=6.0Hz，2H)，1.85(m，2H)，4.09(t，/=6.4Hz,2H),6.91(s，1H)，7.01(d，/=8.4Hz，1H)，7.63(d，/二8.4Hz，1H),8.85(s，1H)，12.23(s，1H)實(shí)施例4:7-十二烷氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(4)7-十二垸氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，類似化合物(3)的方法制備。得產(chǎn)物為類白色固體，收率89.1%，m.p.136-137°C。'H麗R(CDC13):S=0.88(t，/二6.4Hz，3H)，1.27(m，16H)，1.46(m，2H)，1.85(m，2H),4.09(t,/二6.4Hz，2H)，6.91(d，/=2.0Hz，1H),7.01(dd，/=2.OHz'1H)，7.63(d，/=8.8Hz,1H)，8.86(s，1H)實(shí)施例5:7-十六烷氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(5)7-羥基-2-氧代-2H-卜苯并吡喃-3-羧酸甲酯和十六醇為原料，以類似于化合物(1)的方法制備，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得產(chǎn)物為類白色固體，收率23.4%，m.p.100-101°C。'H麗R(CDCl3):S=0.88(t，/二6.4Hz，3H),1.26(m，24H)，1.46(s，2H)，1.82(t，/=7.2Hz，2H)，3.94(s，3H),4.04(t，/=6.4Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.88(d,/二8.8Hz，1H)，7.49(d，/=8.8Hz，1H)，8.55(s,1H)實(shí)施例6:7-十六垸氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(6)以化合物(5)為原料，以類似化合物(3)的方法制備，得類白色固體，收率69.5%，m.p.135-136°C。!畫R(CDCl3):S=0.88(d，/:6.8Hz，3H)，1.26(m，24H)，1.46(m,2H)，1.85(m，2H)，4.09(t，/二6.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.01(d，/=8.4Hz，1H),7.63(d，/=8.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，12.23(s，1H)實(shí)施例7:7-十八烷氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(7)7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和十八醇為原料，以類似于化合物(1)的方法制備，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體，收率15.6%，m.p.95-96。Co力臓試13):S=0.87(d，/=6.4Hz，3H)，1.27(s，28H),1.47(m，2H)，1.83(m，2H)，3.94(s，3H),4.04(t，/=6.0Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.89(d，/=8.4Hz，1H),7.49(d，/=8.4Hz，1H),8.55(s，1H)實(shí)施例8:7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(8)7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和環(huán)己醇為原料，以類似于化合物(1)的方法制備，得白色固體，收率7.5%，m.p.143-144。C。^麗R(CDCl3):5=1.43(m，4H)，1.48(m,2H)，1.70(m，4H)，3.92(s，3H),4.12(m，1H),6.80(s，1H)，6.88(d，/二8.4Hz，1H)，7.53(d，/=8.8Hz,1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例9:7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(9)化合物(8)為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得白色固體，收率79.0%，m.p.216-217°C。'■R(CDC13):S=1.43(m，4H)'1.49(m,2H)，1.72(m，4H)，4.18(m,1H)，6.91(s，1H),7.01(d，/=8.4Hz，1H)，7.63(d，/二8.4Hz，1H)，8.56(s，1H)，12.24(s，1H)實(shí)施例10:7-(3，，7，-二甲基-2，，6，-辛二烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(10)7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和香葉醇為原料，以類似于化合物(l)的方法制備，得白色固體，收率24.4%，m.p.79-80°C。^麗R(CDCl3):S=1.60(s,3H)，1.67(s,3H),1.77(s，3H)，2.11(m，4H)，3.94(s,3H)，4.64(d，/=6.4Hz，2H)，5.08(s，1H)，5.44(d，/二6.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.90(d，/=8.8Hz,1H)，7.50(d，/=8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例ll:7-(3，，r-二甲基-2'，6'-辛二烯)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(11)化合物(10)為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得類白色固體，收率71.2%，m.p.98-100°C。i匪R(CDCl3):S=1.61(s，3H)，1.67(s，3H)，1.77(s，3H)，2.12(m，4H)，4.66(d，/=6.8Hz，2H)，5.08(s，1H)，5.47(s，1H)，6.82(s，1H)，6.93(d，/=8.8Hz，1H)，7.49(d,/=8.8Hz，1H)，8.52(s，1H)實(shí)施例12:7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(12)7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和5，9，13-三甲基-4，8，12-十四碳三烯醇為原料，以類似于化合物(2)的方法制備，得白色固體收率18.3%，m,p.40-4rC。力蘭(CDCl3):S=1.60(s，9H)，1.67(s，3H)，1.87(m，2H)，1.98(m，8H)，2.19(dd，/二7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.03(t，/=5.6Hz，2H)，5.15(t，/=7.2Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.88(d，/=8.8Hz，1H)，7.49(d，/=8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例13:7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(13)化合物(12)為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得類白色固體，收率85.1%，m.p.96-97°C。'■R(CDC13):S=1.59(s，9H)，1.67(s，3H)，1.89(m，2H)，1.97(m，8H)，2.20(m，2H)，4.08(t，/=6.0Hz，2H)，5.15(t，/二6.8Hz，2H)，6.90(s,1H)，7.00(d，/=8.8Hz，1H)，7.63(d，/=8.8Hz，1H)，8.56(s,1H)實(shí)施例14:7-(9，-十八碳烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(14)7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和9-十八碳烯醇為原料，以類似于化合物(l)的方法制備，得目標(biāo)物為白色固體，收率23.2%，m.p.90—91°C。'HNMR(CDCh):S=0.89(t，/=7.6Hz，3H)，1.31(m，20H),1.47(m，2H)，1.83(m，2H),2.05(m,4H)，3.95(s，3H)，4.04(t，/=6.4Hz.2H)，5.37(t,/=5.6Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.89(d，/二8.4Hz，1H)，7.50(d，/=8.8Hz，1H),8.56(s，1H)實(shí)施例15:7-(9'-十八碳烯)氧基-2-氧代-2H-卜苯并吡喃-3-羧酸(15)化合物(14)為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得類白色固體，收率83%，m.p.45-46。C力麗R(CDCl3):S=0.89(t，/=7.6Hz，3H)，1.30(m，20H)，1.48(m，2H)，1.85(m，2H)，2.04(m，4H)，4.09(t，/=6.4Hz.2H)，5.37(t，/二6.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.01(d,/=8.8Hz,1H)，7.64(d，/=8.8Hz，1H)，8.86(s，1H)實(shí)施例16:7-(2，4,5-三氟苯乙酰)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(16)將7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯0.66g(3mmol)于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷30ml，三乙胺0.37g(3.6畫1)。冷卻到(TC，滴加2，4，5-三氟苯乙酰氯0.625g(3mmo1)。維持溫度反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液用O.lmol/L鹽酸30ml，水30ml各洗一次，干燥，蒸除溶劑，殘留物以石油醚乙酸乙酯=3:l為洗脫劑，硅膠柱層析分得目標(biāo)物為一白色固體0.53g，收率45.1%，m.p.137-139°C。'H腿(CDCl3):S=3.65(s，2H)，3.95(s，3H)，6.57(s，1H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)，6.91(d,/=8.8Hz，1H)，7.50(d，/二8.8Hz'1H)，8.56(s,1H)實(shí)施例17:7-[4-(2,4，5-三氟苯基)-3(S)-羥基-l-丁酰]氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(17)7-羥基_2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯和(2,4，5-三氟苯基)-3(S)-芐氧基-丁酰氯為原料，以類似于化合物(16)的方法制備，得中間體7-〔4-(2，4，5-三氟苯基)-3(S)-氧芐基-丁?！逞趸?2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯，收率39.3%。將中間體0.105g(0.2mmol)和10%鈀炭10mg投入反應(yīng)瓶中，加入甲醇10ml，常壓催化氫化24小B寸，濾過，蒸除溶劑，乙醚3ml重結(jié)晶，得類白色固體68mg，收率78.0%，m.p.148-150°C。^NMR(CDCl3):S=2.57(d，/二6.8Hz，2H)，2.82(d，/二6.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.27(m，1H)，6.57(s，1H)，6.76(s，1H)，6.89(s，1H)，6.97(d，/=8.8Hz，1H),7.601(d，/=8.8Hz，1H)，8.66(s，1H)實(shí)施例18:7-[4-(2,4，5-三氟苯基)-3(S)-羥基-1-丁酰]氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸(18)7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸為類白色固體，收率74%。將7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸0.618g(3mmol)和碳酸鉀細(xì)粉0.6g(6mmol)投入反應(yīng)瓶中，加入二甲基甲酰胺10ml，1小時(shí)滴加溴化芐0.35mL(3mmol)，室溫?cái)嚢鑜h,抽濾，殘留物用二氯甲烷40mL洗滌，合并濾液，加入水80mL萃取，有機(jī)相用水洗3次，每次40mL，有機(jī)相干燥，蒸除溶劑，殘留物以石油醚乙酸乙酯=3:1為洗脫劑，硅膠柱層析分得7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸芐酯為一白色固體0.42g，收率47.2%，259-261m.p.°C。7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3_羧酸芐酯和(2，4，5-三氟苯基)-3(S)-節(jié)氧基-丁酰氯為原料，以以類似于化合物17的方法制備，丙酮2ml重結(jié)晶，得目標(biāo)物為淡黃色固體，收率23.2X，m.p.177-179。C。'匪R(CDCl3):S=2.53(d,/=6.8Hz,2H),2.85(d,/=6.8Hz，2H)，4.22(m，1H)，6.55(s，1H)，6.79(s，1H)，6.97(s，1H)，7.06(d，/=8.8Hz，1H)，7.691(d，/=8.8Hz，1H)，8.68(s，1H)實(shí)施例19:1,4-雙-[7-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲氧羰基)-氧]-2-丁烯(19)7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯5g(50mmo1)與1，4一二溴-2-丁烯5.35g(25,1)及無水K2C0s4.7g(75咖o1)于二甲基甲酰胺80mL中在7(TC攪拌48h。將反應(yīng)液傾入水中，有乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，干燥，濃縮至一定體積放入冰箱結(jié)晶得類白色固體0.25g，收率1.0%,m.p.183-184。C力麗R(CDCl3):S=3.95(s，3H)，4.47(d，/二6.8Hz，4H)，5.88(t，/=6.8Hz，2H),6.89(s，2H)，6.95(d，/二8.8Hz，2H)，7,54(d，/=8.8Hz，2H)，8.56(s，2H)實(shí)施例20:1,4-雙-[7-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧基)-氧]-2-丁烯(20)化合物(19)為原料，以類似于化合物(3)的方法制備，得淡黃白色固體，收率53%，m.p.214-216°CiH麗R(CDCl3):5=4.42(d，/=6.8Hz，4H),5.86(t，/=6.8Hz，2H)，6.94(s，2H)，7.02(d，/=8.8Hz，2H)，7.59(d，/=8.8Hz，2H)，8.55(s，2H),12.18(s，2H)。2權(quán)利要求1、一種苯并吡喃類衍生物，具有式I結(jié)構(gòu)式其中，R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴基團(tuán)，或選自如下基團(tuán)中的一種R1為H原子或甲基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并吡喃類衍生物，其特征在于所述的苯并吡喃衍生物選自以下(1)(20)化合物中的一種(1)7-庚氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(2)7-壬氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(3)7-壬氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(4)7-十二垸氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(5)7-十六垸氧基-2-氧代-2H-1_苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(6)7-十六烷氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(7)7-十八烷氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(8)7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(9)7-環(huán)己氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(10)7-(3，，7，-二甲基-2，，6，-辛二烯)氧基_2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(11)7-(3，，7，-二甲基-2，，6，-辛二烯)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(12)7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(13)7-(5，，9，，13，-三甲基-4，，8，，12，-十四碳三烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(14)7-(9，-十八碳烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯;(15)7-(9'-十八碳烯)氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(16)7-(2，4，5-三氟苯乙酰)氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(17)7-[4-(2，4，5-三氟苯基)-3(S)-羥基-1-丁酰]氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；(18)7-[4-(2，4，5-三氟苯基)-3(S)-羥基_1-丁酰]氧基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸；(19)1,4-雙-[7-(2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-甲氧羰基)-氧]-2-,丁烯；(20)1，4-雙-[7-(2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧基)-氧]-2-丁烯。3、針對(duì)權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，以7-羥基_2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，與等摩爾量帶R基團(tuán)的醇進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)縮合后，直接制得或再在堿性條件下水解后酸化制得苯并吡喃類衍生物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，其特征在于:在7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯與等摩爾量帶R基團(tuán)的醇反應(yīng)體系中，加入三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯縮合，制得苯并吡喃類衍生物；或再加入無機(jī)堿水溶液回流水解后，加入無機(jī)酸和/或有機(jī)酸進(jìn)行酸化反應(yīng)，制得苯并吡喃類衍生物。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，其特征在于所述的水解過程中，無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰中的一種或多種，水解溫度-1020(TC，反應(yīng)時(shí)間為072小時(shí)；所述的酸化過程中，無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一種或多種，有機(jī)酸如醋酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。6、針對(duì)權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，以7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，與等摩爾量帶R基團(tuán)的酰氯在堿性條件下?；磻?yīng)，制得苯并吡喃類衍生物。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，其特征在于:以7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，與等摩爾量帶R基團(tuán)的旋光性酰氯在堿性條件下酰化反應(yīng)，制得旋光性中間體，該中間體經(jīng)催化氫化，制得苯并吡喃類衍生物。8、針對(duì)權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，以7-羥基_2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，經(jīng)堿性條件下水解后酸化得到7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸，再與等摩爾量的鹵芐在堿性條件下得到7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸芐酯，然后與帶R基團(tuán)的酰氯在堿性條件下反應(yīng)，再經(jīng)催化氫化得到苯并吡喃類衍生物。9、針對(duì)權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃類衍生物的合成方法，以7-羥基-2-氧代-2H-l-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料，加入鹵代丁烯在堿性條件下反應(yīng)，直接制得或再在堿性條件下水解后酸化制得苯并吡喃類衍生物。10、針對(duì)權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃類衍生物的用途，用于制備抗II型糖尿病藥物。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，為苯并吡喃類衍生物及其合成和用途，具有式I結(jié)構(gòu)式(見右)其中，R為碳原子數(shù)為7至20的直鏈或支鏈的飽和或者不飽和鏈烴，或選自如右基團(tuán)中的一種。R₁為H原子或甲基。合成方法為以7-羥基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯為原料與帶R基團(tuán)的醇縮合后，直接制得或再在堿性條件下水解后酸化制得。苯并吡喃類衍生物無噻唑烷二酮基團(tuán)，而具有胰島素增敏活性，所以這些化合物有可能成為新型的治療糖尿病藥物。文檔編號(hào)C07D311/00GK101481371SQ20091004600公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2009年2月6日優(yōu)先權(quán)日2009年2月6日發(fā)明者穎劉,孔德磊申請(qǐng)人:孔德磊;劉穎