專利名稱：：一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種高效制備手性3-取代苯酞類化合物的方法。
背景技術(shù)：
：苯酞是一類具有3-氫苯并呋喃酮結(jié)構(gòu)的化合物。這類化合物廣泛存在于自然界特別是植物中，普遍都具有良好的生理活性(Devon,T.K.;Scott,A.I./fo"必o"o/iVa加ra〃yOccwm'"gCo附pow"浙AcademicPress:NewYork,1975;/,pp.249-264.)。如巳上市的新藥(5)-3-正丁基苯酞((5)-3-Butylphthalide)，最早是從芹菜籽油中提取出來(lái)的，故又名芹菜甲素，具有抗血栓、抗炎癥、改善線粒體功能、抑制自由基、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)細(xì)胞神經(jīng)等作用((a)Yu，S.;You,S.;Chen，H.腸層Xweko1984,麗，486;.(b)Sato,H.;Yorozu，H.;Yamaoka，S.5/o膨c,1993，"，385;(c)Wang，X.W.Dragsi^Wwre2000，25,16;(d).Huang,L.;Dai,L.-X.;Du,C.-P.;\Vu,L.C7e附/s^7awC7>*a/2002,Chapter2(inChinese).(黃量，戴立信，杜燦屏，吳鐳《手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)》，第二章，化學(xué)工業(yè)出版社，2002));Vermistatin和(-)-AlcyopterosinE都具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性((a)Palermo,J.A.;RodriguezBrasco,M.F.;Spagnuolo,C.;Seldes,A.M./Og.CT亂2000，65,4482;(b)Witulski，B.;Zimmerm咖，A.;Gowans,N.D.Oze肌Co7wnwM.2002,2984.);而Fuscionarin通過(guò)作用于人類CCR5受體(Yoganathan:K.;Rossant,C;Ng,S.;Huang,Y.;Butler,M.S.;Buss,A.D./胸.iW.2003，66，1116.)，可以阻斷HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程而達(dá)到很好的抗HIV的效果；CytosporoneE則具有很強(qiáng)的抗真菌作用(Dekker，K.A.;Inagaki，T.;Gootz，T.D.;Kanede,K.;NomurajE.;Sakakibara,T.;Sakemi,S.;Sugie，Y.;Yamauchi，Y.;Yoshikawa,N.;Kojima，N./J""Wof.1997，50，833.)?？梢?，此類手性3-位取代的苯酞衍生物具有廣泛的醫(yī)藥價(jià)值。除此以外，3-位芳基取代的苯酞類化合物也是用以合成具有多芳環(huán)結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的重要中間體((a).Sartori，G.;Bigi，F(xiàn).;Tao,X.;Porta,C.;Maggi,R.;Predieri,G.;Lanfranchi，M.;Pellinghelli，M.A./Org.CTew.1995,仰，6588;(b).Taunton,J.;Wood,J.L.;Schreiber,S.L./X附.Oze附.Soc.1993,"5,10378;(c).Katsuura,K.;Snieckus，V.Ca"./O/ew.1987,65，124;(d).Katsuura,K.;Snieckus,V.r"raW腦Ze".1985,26,9;(e).Uemura,M.;Take,K.;Isobe,K.;Minami,T.;Hayashi，Y.r"ra/j^/ra"1985,￥/,5771;(f).Uemura，M.;Take，K.;Hayashi，Y./C/zew.5bc.,CAe附.Comww".1983,858;(g).Broadhurst,M.J.;Hassall，C.H./Oze/w.Soc.,戶erJbw/1982，2227;(h).Snieckus,V./f"erac_yc/es1980,",1649;(i).Kim，K.S.;Spatz,M.W.;Johnson,F.7fe/ra/iec/rawZe".1979，20,331.)。(S)-3-ButylphthalideVermistatin(-)-AlcyopterosinEFuscionarinCytosporoneE存在于自然界中的大多數(shù)苯酞類化合物都是單一的對(duì)映異構(gòu)體(S-構(gòu)型)，并且研究還發(fā)現(xiàn)該類化合物的光學(xué)純度對(duì)其生理活性有很大的影響(Hung，T.V.;Mooney,B.A.;Prager，R.H.;Tippett,J.M.JwW.J1981,383.)。因此開發(fā)不對(duì)稱制備高光學(xué)純度苯酞化合物的方法引起了化學(xué)家們的密切關(guān)注。目前主要的方法有利用手性輔基進(jìn)行不對(duì)稱誘導(dǎo)((a)Asami，M.;Mukaiyama，T.C/zem.丄饑1980，17;(b)Meyers,A.L;Hanagan，MA.re/ra/iec/ra"1983，39,1991;(c)Alexakis，A.;Sedrani,R.;Normant,J.F.re/ra/^frwr勿/w/we/^1990，7，283;(d)Takahashi,H.;Tsubuki,T.;Higashiy咖a,K.S-ys1992,681;(e)Matsui,S.;Uejima，A.;Suzuki,Y.;Tanaka,K.■/5bc，Perh'"7>ww.71993，701.),利用手性硼試劑進(jìn)行不對(duì)稱還原(Ramachandran,P.V.;Chen,G.M.;Brown,H.C.re^ra/ze^ra"丄e仏1996,37,2205.)，利用拆分方法得到單一異構(gòu)體((a)Pirkle，W.H.;Sowin,T.J.JOg.1987，"，3011;(b)Kosaka，M.;Sekiguchi，S.;Naito，J.Oz/ra/z7^2005，/7,218.),利用微生物進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)(Kitayama,T.re/ra/zedra"Z欲.1997，3&3765.)，及利用不對(duì)稱催化反應(yīng)((a)Kit咖ura，M.;Ohkuma,T.;Inoue，S.et.al./』m.CZem.Soc.1988,風(fēng)629;(b)Ohkuma,T.;Kitamura,M.;Noyori,R.re加M,1990，37，5509;(c)Soal,K.;Hori,H;Kawahara,M.7fe/ra/ze(iw"J5y附拊"A71991,2,253;(d)Watanabe,M.;Hashimoto,N.;Araki,S.;ButsuganY/Og.C/ze附.61992,57，742;(e)Chang，H,T.;Jeganmohan,M.;Cheng，C.-H.五w./2007，"，4356.)等等。利用不對(duì)稱催化反應(yīng)是更高效經(jīng)濟(jì)的方法，然而，目前發(fā)展的方法相對(duì)還不是很成熟，存在選擇性不高，有副反應(yīng)發(fā)生，反應(yīng)體系不夠簡(jiǎn)單實(shí)用等問(wèn)題。因此開發(fā)更加高效、簡(jiǎn)單和實(shí)用的方法將是比較有意義的工作。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備高光學(xué)純度的3-取代手性苯酞類化合物的方法。該方法是利用手性雙膦配體與鎳(Ni)配合物催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，即利用不同構(gòu)型的手性配體，可以得到不同構(gòu)型的3-取代手性苯酞類化合物。本發(fā)明的合成方法可以由下述典型反應(yīng)式表示R3其中，W為氫、C卜8的垸基、C卜8的鹵代垸基、C卜4的烷氧基、苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、苯氧基、卣代苯氧基、芐氧基、苯硫基、鹵代苯硫基或者R5或/和116取代的苯基；RS為H或R、RS為鹵素、C卜4的垸基、C卜4的垸氧基、d~4的烷硫基或d~4的鹵代烷基；112或/和113為氫、鹵素、C卜4的垸基、萘基、C卜4的垸氧基或者ie和RS為-CH=CH-CH=CH-、-OCH20-;或者R1和R2為陽(yáng)CI^CH-CHK:H-、-OCH20-;或者Ri和W為苯并基；W為C卜8的垸基、噻吩基、喹啉基、苯基、萘基、芐基、苯乙基或者R5或/和RS取代的苯基；RS為H或R116為鹵素、C卜4的垸基、C卜4的垸氧基、C卜4的垸硫基、C卜4的鹵代垸基或者R、R為H或-OCH20-;或者115和116為苯并基；RS為C卜4的垸基，推薦為甲基；X為鹵素碘、溴或氯；Ni配合物可以是二(三苯基膦)二氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)、二氯化鎳(NiCl2)、二(三苯基膦)二溴化鎳(NiBr2(PPh3)2)、二溴化鎳(NiBr2)、二(三苯基膦)7二碘化鎳(NiI2(PPh3)2)、二碘化鎳(Nil2)、四(三苯基膦)鎳(Ni(PPh3)4)、二羰基二(三苯基膦)鎳(Ni(CO)(PPh3)2)或者二(乙酰丙酮)合鎳(Ni(acac)2)等；本發(fā)明的方法中利用的手性雙膦配體可以是2，3-二(二苯基膦)丁垸、1，3-二(二苯基膦)戊垸、1，2-二(二苯基膦)丙烷、1，l'-二(二苯基膦)二茂鐵、6，6，-二(二苯基膦)-2，2，，3，3，-四氫-5,5，-聯(lián)苯并(1，4)-二氧六環(huán)、2，-二苯基膦苯基-4-異丙基-4，5-二氫噁唑、[2-橋環(huán)戊基-4，4'-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5，]-二(二苯基膦)、[(2，2，2，,2'-四甲基)-4，4'-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5，]-二(二苯基膦)、[(2，2，2，，2，-四甲基)-4，4，-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5，]-二(二對(duì)甲基苯基膦)、[(2，2，2，，2，-四甲基)-4，4，-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5，]-二[二(對(duì)甲氧基間二叔丁基苯基)膦]、2，2'-二(二苯基膦)聯(lián)萘或2，2'-二(二對(duì)甲基苯基膦)聯(lián)萘等；典型化合物的結(jié)構(gòu)式如下Ph2PPPh2Ph2P^^"^PPh2丫Pph2(f,R)-Chiraphos(R,f)-BDPP(R)-Prophos、(R)-6fR)-P"Tol-BINAP問(wèn)-10問(wèn)-"P(p-MeC6H4)2P(p-MeC6H4)2或P(p-OMe-m-ditBu-C6H4)2P(p-OMe-m-ditBu-C6H4)2(SJ-14本發(fā)明的方法中，用分子式為R1、R2、RS或W取代的鄰鹵苯甲酸酯類化合物1作為底物，在反應(yīng)濃度為0.01~1mol/L，與底物相比，0.05~0.2當(dāng)量的二價(jià)或零價(jià)的鎳化合物和手性雙膦配體作為催化劑，催化量酸酐和酸為添加劑，在有機(jī)溶劑中和1.54當(dāng)量的Zn存在下，與另一個(gè)芳香醛R4CHO在室溫反應(yīng)1.5到20小時(shí)，得到手性苯酞類化合物。例如以大于80%的收率，42。/。82。/。的ee值得8到手性苯酞類化合物。催化量酸酐和酸的添加能夠非常有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，與底物相比，推薦使用0~1當(dāng)量酸酐和0~0.5當(dāng)量酸。進(jìn)一步推薦使用0.2~0.6當(dāng)量酸酐和0.1-0.2當(dāng)量酸。例如添加0.5當(dāng)量的酸酐和0.1當(dāng)量的酸，能比較明顯地加快反應(yīng)。所述酸酐可以為乙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、苯甲酸酐、酒石酸酐或蘋果酸酐等；酸可以為脂肪酸、苯甲酸或者其他RS取代的苯甲酸；W為鹵素、C卜4的烷基、C卜4的垸氧基、Ch的院硫基、C卜4的鹵代垸基或者-OCH20-等。所述的有機(jī)溶劑可以是苯、甲苯、石油醚或C卜4的鹵代烷烴如二氯甲垸、氯仿等。本發(fā)明選擇的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表如下:0MeO\^^J一c^U丄,0conv100%^^f^^(yield90。/。;hee67%OMeO^^15hil丄/Oconv100%yield84%OMe統(tǒng)73。/o3bl|丄戶conv100%^f^^"^(yield92%人n")~~ee79%OMe3c0^^T^f^X1.5hl[丄/0conv100%^f^^(yield99%人m。)ee790/oCI3dMeO^^15h[[丄,Oconv100%^j^X門yield99%人m。)~-~/^ee77%OMeCI3eMe。^^f15h[[丄戶conv100%^^"^yield95%人Me)ee73%OMeCI3fO[[丄,Oconv100%^f^"^(riyield84%'M。ee75%OMe^^3gl[丄/0conv100%^f^""""""(yield82%(W^Yee76%3hMe。^^jf15hU丄戶conv100%^f^-"(yield79%人iv,e)-^ee63%OMe3i<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明的方法所得到的產(chǎn)物ee值雖然在42~82%左右，但大部分化合物通過(guò)一次重結(jié)晶可得到〉95n/。ee。代表性的化合物如3a，以乙醇為溶劑，可以從67Wee值重結(jié)晶得到96%ee值的化合物。本發(fā)明的方法通過(guò)鎳催化的非常高效的串聯(lián)反應(yīng)，能夠高選擇性高產(chǎn)率地制備得到較高光學(xué)純度的3-取代手性苯酞類化合物，底物適用性比較好，幾乎沒(méi)有副反應(yīng)發(fā)生，有較好的應(yīng)用前景。具體實(shí)施方法通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例13a的合成干燥的5mL反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入0.15~15mmol底物3，5-二甲氧基2-溴苯甲酸甲酯(la)，0.03~3mmolNiCl2(PPh3)2，0.03~3mmol手性配體,0.45~45mmol活化的鋅粉，抽換氣兩次，加入0.550mL干燥甲苯，室溫?cái)嚢?min后，慢慢滴加入0.3~30mmolPhCHO(2a)，放置入50。C油浴，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到相應(yīng)的苯酞化合物，產(chǎn)率和ee值參見表l(負(fù)值表示產(chǎn)物構(gòu)型相反)。MeOPhCHO■COOMeNiCI2(PPh3)2,Zn,手性雙膦配體50°C,甲苯表lMeO手性配體產(chǎn)率(％)產(chǎn)物的ee(%)1(及，及)-473412(及，及)-570503(及)誦670324(J)-71728(及)-860526(5)-955-167(5)-1069-36841-559(及)-12806110(5)國(guó)12796011(J)-13793112(5)-1440-71實(shí)施例23a的合成干燥的5mL反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入0.15-15mmol底物3，5-二甲氧基2-溴苯甲酸甲酯(la)，0.03~3mmolNi配合物，0.03-3mmol手性配體(及)-12((i)-BINAP),0.45~45mmol活化的鋅粉，0.015~15mmol苯甲酸，0.075~7.5mmol丁二酸酐，抽換氣兩次，加入0.550mL干燥甲苯，室溫?cái)嚢?min后，慢慢滴加入0.3~30mmolPhCHO(2a)，繼續(xù)室溫反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到相應(yīng)的苯酞化合物3a，產(chǎn)率和ee值參見表2。OMe+PhCHO'COOMeNicomplex,Zn,(R)墨BINAP，TT50°C,甲苯Br表2OMeNicomplex轉(zhuǎn)化率(％)產(chǎn)率(％)產(chǎn)物的ee(%)1NiCl2(PPh3)210080612NiBr2(PPh3)210070613NiI2(PPh3)2謂7565實(shí)施例33a的合成干燥的5mL反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入0.15~15mmol底物3，5-二甲氧基2-溴苯甲酸甲酯(la)，0.03~3mmolNiCl2(PPh3)2，0.03~3mmol(及)-BINAP,0.45-45mmol活化的鋅粉，0.015~15mmol苯甲酸，0.075-7.5mmol酸酐，抽換氣兩次，加入0.5-50mL干燥甲苯，室溫?cái)嚢?min后，慢慢滴加入0.3-30mmolPhCHO(2a)，繼續(xù)室溫反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到相應(yīng)的苯酞化合物3a，轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)率和ee值參見表3。12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>酸酐，苯甲酸，甲苯MeO表3酸酐酸酐用量(11101%)溫度(。c)轉(zhuǎn)化率(%)產(chǎn)率(％)產(chǎn)物的ee(%)1乙酸酐505010088592乙酸酐502010059693鄰苯二甲酸酐504510085594苯甲酸酐50201007357丁二酸酐502010090676丁二酸酐20209373717丁二酸酐1002010091678(S)-蘋果酸酐50201008565實(shí)施例43a的合成干燥的5mL反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入0.15~15mmol底物3，5-二甲氧基2-溴苯甲酸甲酯(la)，0.03~3mmolNiCl2(PPh3)2，0.03~3mmol(及)-BINAP，0.45-45mmol活化的鋅粉，0.015-15mmol苯甲酸，0.075-7.5mmol丁二酸酐，抽換氣兩次，加入0.5-50mL干燥甲苯，室溫?cái)嚢?min后，慢慢滴加入0.3~30mmolPhCHO(2a)，繼續(xù)室溫反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到產(chǎn)物3a，為白色固體，產(chǎn)率為90%，ee值為67%。03a:[a]D2Q十24.59(c1.14,CHC13)(for69%ee);&畫R(300MHz,CDC13)S(ppm)7.37-7.23(m,5H,Ph),6.98(d,/=1.8Hz,1H,Ph)，6.65(d,■/=1.8Hz，1H，Ph),6.34(s,1H,CH),3.87(s，3H，OMe)，3.70(s，3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.63,162.75,155.16，135.88，130.51,128.89,128.44,128.20，127.33,105.20,98.39,81.60，55.90,55.64;ESI-MS(m/z，％):271.2(W+H),293.1(M++Na);FT-IR(KBr)v3089,3007,1769,1504,1458,1321cm-1;HRMS(MALDI).計(jì)算值(CalculatedFor)C16H1504+1:271.0982;實(shí)測(cè)值(found):271.0965;HPLC(手性柱AD-H(ChiralcelAD-H)，己烷/異丙醇(hexane//-PrOH)=80:20(v/v),流速(flowrate)=0.7mL/min)tR=12.9min(minor),tR=13.5min(major).實(shí)施例53b的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率84%，ee73%。3b:m.p.134-1360C(for73%ee);[a]D20+23.82(c1.9,CHC13)(for73%ee);&NMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.28-7.21(m，2H，Ph),7.04-6.97(m,3H,Ph),6.66(d,■/=2.1Hz，1H,Ph),6.31(s,1H,CH)，3.87(s,3H,OMe),3.71(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.34,164.48，162.82,155.04,131.78,130.12，129.14((!，/=11.0Hz)，128.09,115.38(d，《/=21.8Hz)，105.16，98.43,80.73，55.85,55.59;ESI-MS(m/z,%):289(M++H)，311(M++Na);FT-IR(KBr)v2841,1777,1625，1608，1513,1361,1232,1038，991，859，763cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC16H1404F+1:289.0880;found:289.0871;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=90:10(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=16.5min(minor),tR=23.2min(major).實(shí)施例63c的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率92%，ee79%。3c:m.p.114-115°C(for79%ee);[a]D2()+18.72(c2.05,CHC13)(for80%ee);!HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.15-7.00(m,3H,Ph)，6.93(d，/=2.1Hz,1H,Ph),6.65(d,/=1.8Hz,1H,Ph)，6.25(s,1H,CH),3.84(s，3H,OMe),3.71(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.04,163.00,151.95(t,/=12.9Hz)，148.57(q,/=19.8Hz)，133.09,133.04,129.54,127.88，123.59(q,/=10.3Hz)，117.23(q,/=18.4Hz),116.28(q,/=18.9Hz),105.21,98.56,79.98((!，/=1.1Hz)，55.84,55.60;ESI-MS(m/z,%):307(M++H)，329(M++Na);FT-IR(KBr)v2935,1765，1619,1505,1321,1227,1115,1035,987,829,749cm.1;HRMS(MALDI).CalculatedForC16H1304F2+1:307.0779;found:307.0776;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane/!-PrOH=80:20(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=10.8min(minor),tR=14.2min(major).實(shí)施例73d的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率99%，ee79%。3d:m.p.129-131。C(for79%ee);[a]D20+9.14(c2.73,CHC13)(for79%ee);&雇R(300MHz,CDC13)S(ppm)7.40(d,/=8.7Hz,1H,Ph),7.34(d,/=1.8Hz,1H,Ph),7.12(dd,^=8.1Hz,2.1Hz,1H,Ph)，6.961.8Hz，1H，Ph),6.66(d,J=1.5Hz,1H，Ph),6.26(s,1H，Ph)，3.87(s，3H,OMe),3.73(s，3H，OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)5(ppm)170.06,163.08,155.01，136.25,132.90,132.57,130.44,129.49,129.20,127.86,126.58,105.32，98.67,79.83,55.94,55.68;ESI-MS(m/z，％):339(M++H)，361(M++Na);FT-IR(KBr)v2840，1766，1751,1629,1504,1328,1118，1041,990,848cm.1;HRMS(MALDI).CalculatedForC16H15C1204+1:341.0326;found:341.0342;HPLC(ChiralcelAD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v)，flowrate=0.5mL/min)tR=12.9min(minor),tR=14.2min(major).實(shí)施例83e的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率99%，ee77%。3e:m.p.149-150°C(for78%ee);[a]Dzu+32.67(c0.84，CHC13)(for78%ee);&畫R(300MHz,CDC13)S(ppm)7.43(s,1H,Ph)，7.12(d,/=8.1Hz，1H,Ph),6.96(s,1H,Ph>6.79(d，/=8.4Hz，1H,Ph),6.71(s,1H,Ph)，6.67(s，1H，Ph)，CI15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>OMe),3.69(s，3H，OMe);"CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.44，162.93，155.08,134.67，133.07，130.23,129.83，129.58，128.69，128.46，126.89,105.13，98.50,78.00,55.90,55.64;ESI-MS(m/z，％):305(MVH),327(M++Na);FT-IR(KBr)v2845,1758,1507，1337，1032,966，762cm-1;HRMS(MALDI).CalculatedForCi6H1404Cl+1:305.0582;found:305.0575;HPLC(ChiralcelAD-H，hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.5mL/min)tR=13.8min(minor),tR=14.6min(major).實(shí)施例ll3h的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率82%，ee76%。3h:m.p.118-120°C(for76%ee);[a]D20+64.96(c1.05CHC13)(for76%ee);^NMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.23-7.22(m,2H，Ph),7.11-7.05(m,1H，Ph),7.00(d,/=1.8Hz,1H,Ph),6.79(d，/=7.2Hz,1H,Ph),6.60(s，1H，CH)3.89(s,3H,OMe),3.70(s,3H，OMe),2.54(s,3H，Me);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.65,162.68，155.07，137.34，133.44,130.57，130.17，128.87，128.77,126.67，125.91,105.02,98.46，78.82,55.83,55.58,19.10;ESI-MS(m/z,%):285(M++H)，307(M++Na);FT-IR(KBr)v2964，1759,1610,1508,1262,1029,800cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1704+1:285.1136;found:285.1121;HPLC(ChiralcelAD-H,hexane/z-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.5mL/min)tR=13.2min(minor),tR=14.3min(major).實(shí)施例123i的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率79%，ee63%。,93i:m.p.133-1350C(for67%ee);[a]D2。+26.22(c1.01CHC13):O(for67%ee);&NMR(300MHz,CDC13)5(ppm)7.13(s,4H,丄MePh),6.97(s，m'Ph),6.65(s，m，Ph),6'31(s，m，CH),3.87(s,3H，OMe),3.70(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.64，162.68,155.16,138.78，132.89,130.56，129.13，128.31,127.26,105.14,98.35,81.57,55.87，55.64，21,19;ESI-MS(m/z，％):285(M++H)，307(M++Na);FT陽(yáng)IR(KBr)v2843，1757,1627,1504,1324,1289,1118,1039,964，761cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1704+1:285.1117;found:285.1121;HPLC(ChiralcelOD-H，hexane//-PrOH=90:10(v/v)，flowrate=0.7mL/min)tR=14.7min(minor),tR=21.8min(major).實(shí)施例133j的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率95%，ee79%。P3j:m.p.143-145。C(for76%ee);[a]D2。+114.20(c0.7:OCHC13)(for76%ee);&NMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.14(d,^7.2Hz，1H，Ph),6.99-6.94(m,2H,Ph),6.70(d,J=1.5Hz，1H,Ph),6.68(s,1H，Ph)，6.62(d，《/=7.5Hz，1H，CH),3.88(s，3H，OMe),3.71(s,3H,OMe)，2.46(s,3H,Me),2.34(s,3H,Me);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.60,162.66，155.16,137.21，136.21,133.29,130.66，130.19，128.99,125.37,124.45，105.01，98.52,79.17,55.86，55.62,20.66,14.96;ESI-MS(m/z,%):299(M++H),321(M++Na);FT-IR(KBr)v2996,2837，1754，1627,1496,1363,1330,1156,1127,1043，791,746cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC18H1904+1:299.1279;found:299.1278;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=8.8min(minor),tR=12.8min(major).實(shí)施例143k的合成干燥的5mL反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入0.15~15mmol底物lk，0.03-3醒olNiCl2(PPh3)2，0.03~3mmol(i)隱BINAP，0.45~45mmol活化的鋅粉，0.0757.5mmol丁二酸酐，抽換氣兩次，加入0.5~50mL新蒸的甲苯，室溫?cái)嚢?min后(反應(yīng)液很快變?yōu)樯罴t褐色)，慢慢滴加入0.3~30mmol底物件甲氧基苯甲18醛2k，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到產(chǎn)物3k，為白色固體，產(chǎn)率為94%，ee值為76%。P3k:m.p.123-1230C(for76%ee);[a]D20+15.37(c2.5,0CHC13)(for76%ee);!HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.29-7.22(m，1H，Ph)，6.97(d,/=2.1Hz,IH,Ph),-OMe6.89-6.84(m,2H，Ph),6.79(s,1H，Ph),6.65((!，/=1.5Hz,IH,Ph),6.31(s,IH,CH),3.87(s,3H,OMe)，3.77(s,3H，OMe)，3.71(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.51，162.72,159.49，155.14，137.38,130.31,129.43,128.12，119.58，114.27,112.89,105.15，98.40，81.38,55.84，55.61，55.15;ESI-MS(m/z,%):301.2(NT+H)，323.2(W+Na);FT-IR(KBr)v3010,2940,2842，1753,1743,1492,1335，1283，1041,792,751cm-1;HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1705+1:301.1083;found:301.1071;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=9.4min(minor),tR=14.6min(major).實(shí)施例1531的合成操作同實(shí)施例14，轉(zhuǎn)化率65%，產(chǎn)率70%，ee67%。,,a,31:m.p.135-136°C(for67%ee);[a]D2°+35.41(c0.25,OCHC13)(for67%ee);'HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.15(d,/=9Hz,2H,Ph)，6.97(d，《/=1.2Hz，IH,Ph),6.85(d,/=8.4Hz，2H，Ph),6.97(d,7=1.5Hz，IH,Ph),6.30(s,1H，CH),3.87(s,3H,OMe)，3.79(s,3H,OMe)，3.70(s，3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.62，162.72，160.01,155.19,130.53，128.78,128.49,127.95，113.84,105.20,98.37,81.49,55.92，55.69,55.23;ESI-MS(m/z，％):301(M++H),323(W+Na);FT隱IR(KBr)v2840,1767,1516,1323,1118,1037cm-1;HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1705+1:301.1072;found:301.1071HPLC(ChiralcelOD-H,hexane/z'-PrOH=70:30(v/v)，flowrate=0.7mL/min)tR=11.2min(minor),tR=13.8min(major).實(shí)施例163m的合成操作同實(shí)施例14，轉(zhuǎn)化率40%，產(chǎn)率66%，ee74%。,,^,3m:m.p.141-1430C(for74%ee);[a]D20+49.70(c0.73PCHC13)(for74%ee);&畫R(300MHz,CDC13)S(ppm)厶Me6.94(s,1H，Ph)，6J6(dd,Ji=12'6Hz，力=8,1Hz,2H，Ph),》6.65(s,1H，Ph),6.59(s，1H，Ph),6.23(s,1H,CH),3.85(s，03H,OMe),3.71(s，3H,OMe);13C畫R(75MHz,CDC13)S(ppm)170.37,162.75155.11,148.07,147.69，130.13，129.60，128.35，121.59,108.07，107.41，105.13,101.20，98.34，81.45,55.86,55.64;ESI-MS(m/z,%):315(M++H),337(W+Na);FT-IR(KBr)v2901,1770,1628,1500,1447,1361，1322，1255，1118,1036，989,931,846,764cm—1;HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1506+1:315.0860;found:315.0863;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v)，flowrate=0.7mL/min)tR=12.2min(minor),tR=15.9min(major).實(shí)施例173n的合成操作同實(shí)施例14，轉(zhuǎn)化率30%，產(chǎn)率88%，ee82%。3n:m.p.139-1400C(for82%ee);[a]D20+25.02(c0.63CHC13)(for82%ee);工H畫R(300MHz，CDC13)5(ppm)6.98(s，1H,Ph),6.68(s,1H，Ph),6.49(s，2H，Ph),6.29(s，0Me1H,CH),3.89(s,3H,OMe),3.84(s,3H，OMe),3.81(s，33H，OMe),3.76(s,3H,OMe);13C畫R(75MHz,CDC13)S(ppm)170.47,162.87155.27，153.24，138.42,131.50,130,20,128.29,105.31，104.43,98.66,81.67,60.81，56.15，55.96，55.74;ESI-MS(m/z,%):361(1VT+H)，383(M++Na);FT-IR(KBr)v2952,2837,1761,1595，1507，1426,1324，1124,1035,954,730cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC19H2107+1:361.1285;found:361.1282;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=12.7min(minor),tR=20.5min(major).20實(shí)施例183o的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率98%，ee78%。3o:m.p.175-177。C(for78%ee);[a]D2°+248.07(c0.95CHC13)(for78%ee);'H薩R(300MHz,CDC13)S(ppm)8.33((!，/=8.4Hz,1H,Ph),7.88(t,/=9.6Hz,2H，Ph),7.64-7.52(m,2H,Ph),7.34(t，/=7.2Hz,1H，Ph)，7.15(s，1H,Ph),7.05(d,/=1.8Hz,1H，Ph)，7.02(s，1H,Ph),6.75(d，■/=1.8Hz,1H,CH)，3.91(s，3H，OMe),3.68(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz，CDC13)S(ppm)170.38,162.94，155.47,133.80,131.93,131.00，129.99，129.40,129.34,128.69,126.68,125.94，125.14,124.97,123.60,105.18，98.87,78.52，55.97,55.60;ESI隱MS(m/z,%):321(M++H)，343(M++Na);FT-IR(KBr)v1772,1757,1624，1504,1325，1116,1037,965,779cm";HRMS(MALDI).CalculatedForC20H17O4+1:321.1141;found:321.1121;HPLC(ChiralcelOD-H，hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=13.2min(minor),tR=21.8min(major).實(shí)施例193p的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率88%，ee75%。3p:m.p.180-181。C(for75%ee);[cc]D2。-11.63(c0.80CHC13)(for75%ee);^NMR(300MHz,CDC13)S(ppm)7.83-7.77(m,5H,Ph),7.50-7.47(m,2H,Ph),7.27-7.24(m，1H,Ph)，7.02((!，/=1.5Hz,1H,Ph),6.65(d,J=1.8Hz,1H，Ph),6.50(s,1H,CH),3.88(s，3H,OMe)，3.64(s,3H，OMe);"CNMR(75MHz，CDC13)S(ppm)170.68,162.83,155.22，133.46,133.26,132.98,130.52,128.31,128.26,128.10，127.66,127.13,126.48,126.26,124.35,105.21，98.46,81.77,55.91,55.62;ESI-MS(m/z,%):321(M++H),343(M++Na);FT-IR(KBr)v2841,1754,1507，1332,1116,1035,838,821,761，745cm.1;HRMS(MALDI).CalculatedForC20Hi7O4+1:321.1124;found:321.1121;HPLC(ChiralcelOD-H,hexane//-PrOH=70:30(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=10.1min(minor),tR=22.0min(major).實(shí)施例203q的合成操作同實(shí)施例4，轉(zhuǎn)化率35%，產(chǎn)率93%，ee67%。3q:m.p.189-191°C(for67%ee);[a]D20-88.59(c0.72MeO、ajCHCW(for86%ee);'HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm)8.51-8.48(m,2H,Ph),8.03(d,/=8.4Hz,1H,Ph)，7.94(d，/=8.1Hz，1H，Ph)，7.83(s,1H,Ph),7.587.2Hz,1H,Ph),7.49(t，J=7.8Hz，1H,Ph)，7.38-7.30(m，2H，Ph)，7.19-7.14(m，2H,Ph)，7.57((!，/=1.5Hz,1H，CH),3.91(s,3H,OMe),3.28(s,3H,OMe);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)171.00，162.66，155.33,132.23，131.60，131.52,131.27，130.28,129.45,129.38，128.86,126.65，126.19,124.71,124.65，124.23,123.47，123.08，105.31，98.94,77.68,55.93,55.45;ESI隱MS(m/z，％):371(M++H),393(M++Na);FT-IR(KBr)v1753，1605，1502,1326,1115，1041,958,728,717cm-1;HRMS(MALDI).CalculatedForC24H1904+1:371.1295;found:371.1278;HPLC(ChiralcelAD國(guó)H,hexane/z'-PrOH=70:30(v/v)，flowrate=0.7mL/min)tR=24.0min(minor),tR=29.7min(major).實(shí)施例213r的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率92%，ee60%。O3r:m.p.59-61°C(for60%ee);[a]D20+75.05(c2.75MeO、乂\qCHC13)(for60%ee);^NMR(300MHz,CDC13)Sppm。Me、7.19-7.13(m,5H,Ph),6.77(d,1.8Hz，lH,Ph),6.66(d,J=1.8Hz，1H,Ph),5.65(dd,^=6.6Hz,/2=3.3Hz，1H,CH),3.92(s,3H，OMe)，3.79(s,3H,OMe),3.53(dd,力=14.1Hz,/2=3.6Hz,1H,CH),3.06(dd,^=14.1Hz，^二6.3Hz，1H,CH);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.36,162.34,154.79,135.49,130.02,129.52,128.71，128.07，126.60,22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>127.31,120.74，102.54,81.17,61.00,60.27，56.40;ESI-MS(m/z，％):301(W+H),323(M十+Na);FT-IR(KBr)v2942,1761，1479,1346,1103,971,701cm-1;HRMS(MALDI).CalculatedForC17H1704+1:301.1076;found:301.1071;HPLC(ChiralcelAD-H，hexane/z-PrOH=70:30(v/v)，flowrate=0.5mL/min)tR=11.6min(minor),tR=12.2min(major).實(shí)施例243u的合成操作同實(shí)施例4，產(chǎn)率88%，ee71%。3u:m.p.160-161°C(for71%ee);[a]D20+76.48(c0.35CHC13)(for71%ee);!HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm)8.03-7.92(m，3H，Ph),7.65-7.42(m,3H,Ph)，7.39-7.25(m，5H，Ph)，6.69(s，1H，CH);13CNMR(75MHz,CDC13)S(ppm)170.86,148.34,136.33,135.96，130.87，129.70,129.17,129.07,128.96,128.25,127.71,126.96，124.40，123.96,120.25,82.96;ESI陽(yáng)MS(m/z,%):261(M++H)，283(M++Na);FT-IR(KBr)v3040，1766，1458,1305，1085，983，762,697cm.1;HRMS(MALDI).CalculatedForC18H1302+1:261.0914;found:261.0910;HPLC(ChiralcelAD-H，hexane//-PrOH=80:20(v/v),flowrate=0.7mL/min)tR=16.0min(minor),tR=18.6min(major).實(shí)施例25重結(jié)晶操作lOOmg~10g67%ee化合物3a，加熱下溶于約6~600mL無(wú)水乙醇中，將該清液靜置，使其自然冷卻至室溫，然后放置于冰箱-2(TC環(huán)境下2小時(shí)，過(guò)濾掉所析出的白色固體，白色固體測(cè)得為3。/。ee值；母液濃縮，測(cè)得為96Mee值，重結(jié)晶收率為59%。權(quán)利要求1.一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是在室溫時(shí)，在鋅粉、酸酐、有機(jī)酸和有機(jī)溶劑存在下，手性雙膦配體與鎳配合物催化劑催化底物和醛反應(yīng)1.5～20小時(shí)；其中，底物濃度為0.01～1摩爾/L，底物摩爾數(shù)和催化劑摩爾數(shù)比為20～5∶1，與底物相比，采用1.5～4當(dāng)量鋅粉，0～1當(dāng)量酸酐和0～0.5當(dāng)量酸；所述的手性雙膦配體為2，3-二(二苯基膦)丁烷、1，3-二(二苯基膦)戊烷、1，2-二(二苯基膦)丙烷、1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵、6，6’-二(二苯基膦)-2，2’，3，3’-四氫-5，5’-聯(lián)苯并(1，4)-二氧六環(huán)、2’-二苯基膦苯基-4-異丙基-4，5-二氫噁唑、[2-橋環(huán)戊基-4，4’-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5’]-二(二苯基膦)、[(2，2，2’，2’-四甲基)-4，4’-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5’]-二(二苯基膦)、[(2，2，2’，2’-四甲基)-4，4’-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5’]-二(二對(duì)甲基苯基膦)、[(2，2，2’，2’-四甲基)-4，4’-聯(lián)苯并-(1，3)二氧戊環(huán)-5，5’]-二[二(對(duì)甲氧基間二叔丁基苯基)膦]、2，2’-二(二苯基膦)聯(lián)萘或2，2’-二(二對(duì)甲基苯基膦)聯(lián)萘等聯(lián)萘雙膦配體；所述的鎳配合物催化劑是二(三苯基膦)二氯化鎳、二氯化鎳、二(三苯基膦)二溴化鎳、二溴化鎳、二(三苯基膦)二碘化鎳、二碘化鎳、四(三苯基膦)鎳、二羰基二(三苯基膦)鎳或者二(乙酰丙酮)合鎳等；所述的反應(yīng)具有如下的反應(yīng)式其中，R1為氫、C1～8的烷基、C1～8的鹵代烷基、C1～4的烷氧基、苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、苯氧基、鹵代苯氧基、芐氧基、苯硫基、鹵代苯硫基或者R5或/和R6取代的苯基；R5為H或R6；R6為鹵素、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的烷硫基或C1～4的鹵代烷基；R2或/和R3為氫、鹵素或C1～4的烷基、萘基、C1～4的烷氧基或者R2和R3為-CH＝CH-CH＝CH-、-OCH2O-；或者R1和R2為-CH＝CH-CH＝CH-、-OCH2O-；或者R1和R2為苯并基；R4為C1～8的烷基、噻吩基、喹啉基、苯基、萘基、芐基、苯乙基或者R5或/和R6取代的苯基；R5為H或R6；R6為鹵素、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的烷硫基、C1～4的鹵代烷基或者R7；R7為H或-OCH2O-；或者R5和R6為苯并基；R8為C1～4的烷基；X為鹵素碘、溴或氯。2.如權(quán)利要求1所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是所述的手性雙膦配體具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如權(quán)利要求1所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是所述的酸酐是乙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、苯甲酸酐、酒石酸酐或蘋果酸酐。4.如權(quán)利要求l所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是苯、甲苯、石油醚或C卜4的鹵代垸烴。5.如權(quán)利要求1所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是反應(yīng)溫度為20°C。6.如權(quán)利要求1所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是所述的有機(jī)酸是脂肪酸、苯甲酸或者其他RS取代的苯甲酸。7.如權(quán)利要求1所述的一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其特征是所述的酸酐和酸的用量為0~1當(dāng)量酸酐和0~0.5當(dāng)量酸。全文摘要本發(fā)明涉及一種高效制備3-取代手性苯酞類化合物的方法。系利用手性雙膦配體與鎳的配合物催化的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，底物適用性好，能夠較高立體選擇性高產(chǎn)率地制備得到手性3-取代苯酞類化合物，具有一定的應(yīng)用前景。文檔編號(hào)C07D307/88GK101475548SQ20091004573公開日2009年7月8日申請(qǐng)日期2009年2月3日優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日發(fā)明者徐明華,林國(guó)強(qiáng),陳雯雯申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所