專利名稱：吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-取代化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括而言，本發(fā)明涉及治療增殖性障礙、癌癥等的治療性化合物領(lǐng)域，更具體而 言，涉及如本文所述的某些吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-取代化合物，其尤其抑制RAF(例如， B-RAF)活性。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物的體 外與體內(nèi)抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受體酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制細(xì)胞增殖和治療 通過抑制RAF、RTK等而改善的疾病與障礙、增殖性障礙如癌癥(例如結(jié)直腸癌、黑素瘤)等 的用途。
背景技術(shù)：
本文引用了許多專利和出版物，目的是為了更充分地描述和公開本發(fā)明及本發(fā)明 所屬領(lǐng)域的現(xiàn)狀。這些參考文獻(xiàn)各自整體引入本文作為參考，如同單獨(dú)的參考文獻(xiàn)各自被 具體和分別地引入作為參考一樣。在本說明書、包括隨后的權(quán)利要求書全篇中，除非上下文另有要求，詞語(yǔ)“包含”應(yīng) 被理解為隱含包括所述的整體或步驟或者整體或步驟的集合，但是不排除任意其它整體或 步驟或者整體或步驟的集合。必須注意，正如說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用的，措辭“一種”和“該”包括 單數(shù)和復(fù)數(shù)指示物，上下文另有明確說明除外。因而例如，對(duì)“一種藥物載體”的稱謂包括 兩種或多種這類載體的混合物，等等。范圍在本文中經(jīng)常被表示為“約”一個(gè)特定數(shù)值和/或至“約”另一特定數(shù)值。在 表示這樣一種范圍時(shí)，另一實(shí)施方案包括一個(gè)特定數(shù)值和/或至另一特定數(shù)值。與之相似， 在利用先行詞“約”近似地表示數(shù)值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為該特定數(shù)值構(gòu)成另一實(shí)施方案。本說明書包括可用于理解本發(fā)明的信息。這不是承認(rèn)本文提供的任何信息是現(xiàn)有 技術(shù)或與本要求的發(fā)明相關(guān)，或任何具體或含蓄引用的公開是現(xiàn)有技術(shù)。RAF、增殖件障礙和癌癥直接或間接控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因中的突變通常被認(rèn)為是癌癥的主要原因。 惡性腫瘤通過一系列逐步的進(jìn)行性變化發(fā)展而來，這些變化導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長(zhǎng)控制特性的 喪失，即連續(xù)的不受控的增殖，還導(dǎo)致侵襲周圍組織的能力和轉(zhuǎn)移至不同器官部位的能力。 嚴(yán)格受控的體外研究已經(jīng)幫助限定了鑒別正常細(xì)胞與瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的因素，并且已經(jīng)鑒定了 控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的特異性蛋白質(zhì)。RAF是ras GTP酶的關(guān)鍵的下游靶點(diǎn)，介導(dǎo)由raf_MEK_ERK組成的MAP激酶級(jí)聯(lián)的 活化。被活化的ERK是這樣一種激酶它隨后靶向于一些負(fù)責(zé)介導(dǎo)(除其它外)該途徑的 生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)錄功能的蛋白質(zhì)。它們包括轉(zhuǎn)錄因子ELKl、C-JUN、Ets家族(包括Ets 1、2和7)和FOS家族。ras-raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑響應(yīng)于很多細(xì)胞刺激物而活化，所述細(xì) 胞刺激物包括生長(zhǎng)因子如EGF、PDGF、KGF等。因?yàn)樵撏緩绞巧L(zhǎng)因子作用的主要靶點(diǎn)，所 以已經(jīng)發(fā)現(xiàn)raf-MEK-ERK的活性在很多因子依賴性腫瘤中上調(diào)。在全部腫瘤中約有20% 經(jīng)歷了某一種ras蛋白的活化突變，這一觀察結(jié)果表明該途徑在腫瘤發(fā)生中有更為廣泛的 重要性。越來越多的證據(jù)表明，在人類腫瘤中也發(fā)生了該途徑的其它組分的活化突變。對(duì) RAF來說就是如此。RAF癌基因家族包括三種高度保守的基因，稱為A-RAF、B-RAF和C_RAF(也稱為 Raf-1)。RAF基因編碼蛋白激酶，該蛋白激酶被認(rèn)為在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起 重要的調(diào)節(jié)作用。RAF基因編碼高度保守的絲氨酸_蘇氨酸_特異性蛋白激酶，它們?cè)谂c Ras小型鳥嘌呤-核苷酸結(jié)合蛋白直接結(jié)合后被募集到質(zhì)膜，這是RAF活化中的最初事件。 RAF蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一部分，該途徑被認(rèn)為包括受體酪氨酸激酶、p21 Ras、RAF蛋白 激酶、Mekl (ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK (MAPK)激酶，它們最終使若干細(xì)胞底物、包括 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化。通過這種途徑進(jìn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠在不同細(xì)胞背景中介導(dǎo)分化、增殖或 致癌性轉(zhuǎn)化。因而，RAF激酶被認(rèn)為在正常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著基礎(chǔ)性的作用，使得大 量生長(zhǎng)因子與它們的凈效應(yīng)(即細(xì)胞增殖)偶聯(lián)。由于RAF蛋白是ras蛋白功能的直接的 下游效應(yīng)子，所以針對(duì)RAF激酶的療法被認(rèn)為可用于治療ras-依賴性的腫瘤。RAF激酶受到差異性的調(diào)節(jié)和表達(dá)。C-RAF被最充分地鑒別，其在已經(jīng)檢查過的所 有器官和所有細(xì)胞系中都表達(dá)。A-RAF和B-RAF似乎也是無所不在的，但最多是在泌尿生 殖組織和腦組織中分別進(jìn)行高表達(dá)。由于B-RAF在神經(jīng)組織中高表達(dá)，因此一度曾經(jīng)認(rèn)為 其僅限于這些組織，但是后來發(fā)現(xiàn)其表達(dá)是更為廣泛的。盡管所有RAF蛋白都能與活化的 Ras結(jié)合，但是B-raf最強(qiáng)烈地被致癌性Ras激活，并且可能是轉(zhuǎn)化細(xì)胞中致癌性Ras的主 要靶點(diǎn)。最近的證據(jù)表明，B-RAF的突變性活化見于一些不同的腫瘤，包括65%以上的惡 性黑素瘤、10%以上的結(jié)直腸癌(Davies，H.，等人，2002,Nature,第417卷，第949-954頁(yè)； Rajagopalan, H.等人，2002, Nature,第 418 卷，第 934 頁(yè))、卵巢癌(Singer，G.，等人，2003， J. Natl. Cancer Inst.，第 95 卷，第 484-486 頁(yè))和乳頭狀甲狀腺癌(Brose，M.，等人，2002， Cancer Res.，第 62 卷，第 6997-7000 頁(yè)；Cohen，Y.，等人，2003，Invest. Ophthalmol. Vis. 1，第44卷，第2876-2878頁(yè))。已經(jīng)在不同的腫瘤中鑒定了多種不同的B-RAF突變，最 常見的是在所謂的激酶結(jié)構(gòu)域活化袢中的V600E突變(Davies，H.，等人，2002，Nature，第 417 卷，第 949-954 頁(yè))。其它所發(fā)現(xiàn)與人類癌癥有關(guān)的B-RAF突變可能不是必然直接激活B-RAF，但是的 確上調(diào)ras-raf-MEK-ERK途徑的活性，其機(jī)理尚未充分了解，但可能牽涉與其它RAF同工型 如A-RAF的通訊(ffan,P.，等人，2004，Cell，第116卷，第855-867頁(yè))。在這類情況下，RAF 活性的抑制仍然是癌癥治療中的有益目標(biāo)。除了 B-RAF與某些癌癥之間的聯(lián)系以外，尚有大量證據(jù)表明更加廣泛的抑制RAF 活性可能作為抗腫瘤療法是有益的。在B-RAF水平上阻斷該途徑將有效抵抗由致瘤的ras 突變所導(dǎo)致的該途徑的上調(diào)，并且在經(jīng)由該途徑響應(yīng)生長(zhǎng)因子作用的腫瘤中也是有效的。 果蠅(Drosophila)和線蟲(C. elegans)中的遺傳證據(jù)表明，RAF同系物對(duì)于分化的ras依 賴性作用是必需的(Dickson, B.，等人，1993, Nature,第360卷，第600-603頁(yè))。向NIH3T3細(xì)胞引入組成型活化的MEK能夠產(chǎn)生轉(zhuǎn)化作用，而顯性陰性的MEK蛋白表達(dá)能夠抑制ras 轉(zhuǎn)化細(xì)胞系的腫瘤發(fā)生(Mansour，S. J.，等人，1994，Science,第265卷，第966-970頁(yè)； Cowely, S.，等人，1994，_，第77卷，第841-852頁(yè))。還發(fā)現(xiàn)顯性陰性的raf蛋白的表 達(dá)抑制ras依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如同使用反義寡核苷酸構(gòu)建體抑制raf表達(dá)那樣(Koch， W.,等人，1991，Nature,第 349 卷，第 426-428 頁(yè)；Bruder，Τ. Τ.，等人，1992，Genes and Development,第 6 卷,第 545-556 頁(yè))。這種證據(jù)及其它證據(jù)提示，抑制RAF (例如B-RAF)活性將有益于治療癌癥，抑制 RAF(如B-RAF)活性可能特別有益于含有組成型活化的B-raf突變的那些癌癥。raf-MEK-ERK途徑在很多受體和刺激物的下游發(fā)揮功能，表明在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié) 中具有廣泛作用。出于這種原因，RAF抑制劑可應(yīng)用于與經(jīng)由該途徑上調(diào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān) 的其它疾病狀況。raf-MEK-ERK途徑還是非轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子作用的正常響應(yīng)的重要組 分。因此，RAF抑制劑可用于其中存在不適宜的或過度的正常組織增殖的疾病中。這些疾 病包括但不限于腎小球性腎炎和銀屑病。以RAF作為一部分的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也參與特 征為T-細(xì)胞增殖(T-細(xì)胞活化和生長(zhǎng))的炎性障礙，例如組織移植物排斥、內(nèi)毒素性休克 和腎小球腎炎。RAF(如B-RAF)已經(jīng)顯示是過度增殖障礙例如癌癥中的有效治療靶點(diǎn)。RAF(如 B-RAF)的活化形式能夠轉(zhuǎn)化哺乳動(dòng)物細(xì)胞，使它們呈現(xiàn)出癌細(xì)胞的特征，并且這些細(xì)胞的 生長(zhǎng)變得依賴于突變型RAF(如B-RAF)蛋白。在表達(dá)RAF(如B-RAF)突變形式的人類癌細(xì) 胞系中對(duì)RAF(如B-RAF)活性的抑制阻滯了它們的生長(zhǎng)，并最終誘導(dǎo)其死亡。血管生成慢性增殖疾病經(jīng)常伴有明顯的血管生成，所述血管生成促進(jìn)和/或維持炎性和/ 或增殖性狀態(tài)，或者它們通過血管的侵襲性增殖引起組織破壞(Folkman，1997，型邁，第79 卷，第 1-81 頁(yè)；Folkman，1995，Nature Medicine,第 1 卷，第 27-31 頁(yè)；Folkman 和 Shing， 1992，J. Biol. Chem.，第 267 卷，第 10931 頁(yè))。血管生成通常用于描述新的或替代性的血管的形成，或者新生血管形成。這是 一種必要的和正常的生理過程，通過其在胚胎中建立脈管系統(tǒng)。在大多數(shù)正常的成年組 織中，除了排卵、月經(jīng)和傷口愈合的部位外，通常不發(fā)生血管生成。然而，很多疾病的特 征在于持續(xù)和失控的血管生成。例如，在關(guān)節(jié)炎中，新的毛細(xì)血管侵襲關(guān)節(jié)并破壞軟骨 (Colville-Nash 和 Scott，1992, Ann. Rhum. Pis.，第 51 卷，第 919 頁(yè))。在糖尿病(以及很 多不同的眼科疾病)中，新的血管侵襲黃斑或視網(wǎng)膜或者其它眼部結(jié)構(gòu)，并且可以導(dǎo)致失 明(Brooks等人，1994，_，第79卷，第1157頁(yè))。已經(jīng)將動(dòng)脈粥樣硬化的過程與血管生 成相聯(lián)系(Kahlon等人，1992, Can. J. Cardiol.，第8卷，第60頁(yè))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn) 移是血管生成-依賴性的(Folkman, 1992, Cancer Biol.，第 3 卷，第 65 頁(yè)；Denekamp，1993， Br. J. Rad.，第 66 卷，第 181 頁(yè)；Fidler 和 Ellis，1994，Cell，第 79 卷，第 185 頁(yè))。對(duì)重要疾病中牽涉血管生成的認(rèn)識(shí)已經(jīng)伴隨著鑒定和開發(fā)血管生成抑制劑的研 究而發(fā)展。這些抑制劑通常按照對(duì)血管生成級(jí)聯(lián)中的不同靶點(diǎn)的響應(yīng)進(jìn)行分類，例如內(nèi)皮 細(xì)胞通過血管生成信號(hào)的活化；降解酶類的合成和釋放；內(nèi)皮細(xì)胞遷移；內(nèi)皮細(xì)胞的增殖； 和毛細(xì)血管的形成。因此，血管生成在多個(gè)階段發(fā)生，并且已經(jīng)努力去發(fā)現(xiàn)和開發(fā)阻斷這些 不同階段的血管生成的化合物。
有些出版物教導(dǎo)了通過不同機(jī)理發(fā)揮作用的血管生成抑制劑在以下疾病中是有 益的，例如癌癥和轉(zhuǎn)移(O'Reilly等人，1994, Cell,第79卷，第315頁(yè)；Ingber等人，1990， Nature，第 348 卷，第 555 頁(yè))、眼病(Friedlander 等人，1995，Science,第 270 卷，第 1500 頁(yè))、關(guān)節(jié)炎(Peacock 等人，1992，T. Exp. Med.，第 175 卷，第 1135 頁(yè)；Peacock 等人，1995， Cell. Immun.,第 160 卷，第 178 頁(yè))和血管瘤(Taraboletti 等人，1995，T. Natl. Cancer Inst.,第 87 卷，第 293 頁(yè))。RTK受體酪氨酸激酶(RTK)在生物化學(xué)信號(hào)跨越細(xì)胞質(zhì)膜的傳遞中是重要的。這些跨 膜分子特征性地包括通過質(zhì)膜中的區(qū)段與胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域連接的胞外配體結(jié)合結(jié) 構(gòu)域。配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致刺激與受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性，引起受體和其它胞內(nèi)蛋 白質(zhì)的酪氨酸殘基的磷酸化，導(dǎo)致多種細(xì)胞響應(yīng)。迄今為止，已經(jīng)鑒定了至少十九種通過氨 基酸序列同源性定義的不同的RTK亞家族。FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)性多肽的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)家族調(diào)節(jié)不同的生理功能集合，包 括有絲分裂、創(chuàng)傷愈合、細(xì)胞分化與血管生成以及發(fā)育。正常的和惡性的細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖都 受到這些細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子局部濃度變化的影響，所述分子充當(dāng)自分泌和旁分泌因子。 自分泌FGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在類固醇激素_依賴的癌癥進(jìn)展中和對(duì)于非激素依賴狀態(tài)特別重要 (Powers 等人，2000，Endocr. Relat. Cancer,第 7 卷，第 165-197 頁(yè))。FGF和它們的受體在若干組織和細(xì)胞系中表達(dá)水平增加，過度表達(dá)被認(rèn)為促進(jìn)了 惡性表型。此外，一些癌基因是編碼生長(zhǎng)因子受體的基因的同源基因，在人胰腺癌中存在 FGF-依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常活化的可能性(Ozawa等人，2001, Teratog. CarcinoR. Mutagen.， 第21卷，第27-44頁(yè))。兩種原型成員是酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF或FGF1)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng) 因子(bFGF或FGF2)，迄今，已經(jīng)鑒定了至少二十種不同的FGF家族成員。細(xì)胞對(duì)FGF的響 應(yīng)通過四種類型的高親和性跨膜酪氨酸-激酶成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體傳遞，其編號(hào)為1 至4 (FGFR-1至FGFR-4)。一旦配體結(jié)合，受體就二聚化并使特異性的胞質(zhì)酪氨酸殘基發(fā)生 自磷酸化或轉(zhuǎn)磷酸作用，以傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，并最終到達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子的效應(yīng)子。FGFR-I途徑的中斷應(yīng)當(dāng)影響腫瘤細(xì)胞增殖，因?yàn)檫@種激酶除了增殖的內(nèi)皮細(xì)胞以 外還在很多腫瘤類型中被活化。在與腫瘤有關(guān)的脈管系統(tǒng)中FGFR-I的過表達(dá)和活化已經(jīng) 提示了這些分子在腫瘤血管生成中的作用。FGFR-2對(duì)酸性和/或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子配體具有 高親和性。FGFR-2還在成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和分化期間傳送FGF的強(qiáng)效的成骨效應(yīng)。FGFR-2中 引起復(fù)雜的功能改變的突變被證明誘導(dǎo)顱縫的異常骨化(顱縫早閉)，這意味著FGFR信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在膜內(nèi)骨生成中起主要作用。例如，在以過早的顱縫骨化為特征的阿佩爾(AP)綜 合征中，大多數(shù)情況都與FGFR-2中引起功能獲得性的點(diǎn)突變有關(guān)(Lemormier等人，2001， J. Bone Miner. Res.，第 16 卷，第 832-845 頁(yè))。人骨骼發(fā)育中的若干嚴(yán)重異常，包括阿佩爾、克魯宗、Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata和斐弗綜合征在內(nèi)，都與FGFR-2發(fā)生突變有關(guān)。大多數(shù) (如果不是全部的話)斐弗綜合征(PS)也是由FGFR-2基因的新生突變所導(dǎo)致(Meyers等人，1996，Am. T. Hum. Genet.,第 58 卷，第 491-498 頁(yè)；Plomp 等人，1998，Am. Τ. Med. Genet., 第75卷，245-251)，最近發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR-2中的突變打破了控制配體特異性的基本規(guī)則之一。也 就是說，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的兩種突變體剪接形式FGFR2C和FGFR2b已經(jīng)獲得了與 非典型的FGF配體結(jié)合和被其活化的能力。這種配體特異性的喪失引起異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)， 提示這些疾病綜合征的嚴(yán)重表型源自FGFR-2的異位配體依賴性活化(Yu等人，2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.,第 97 卷，第 14536-14541 頁(yè))。FGFR-3受體酪氨酸激酶的活化突變(例如染色體易位或點(diǎn)突變)產(chǎn)生失控的、組 成型活化的FGFR-3受體，它們?cè)诙喟l(fā)性骨髓瘤和膀胱癌與宮頸癌中有牽連(Powers，C. J.， 等人，2000,Endocr. Rel. Cancer,第7卷，第165頁(yè))。因此，F(xiàn)GFR-3抑制將用于治療多發(fā)性 骨髓瘤、膀胱癌與宮頸癌。VEGFR血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種多肽，在體外是促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的，在體內(nèi) 刺激血管生成的響應(yīng)。也已經(jīng)將VEGF與不適當(dāng)?shù)难苌上嗦?lián)系(Pinedo，H. Μ.，等人， 2000, The Oncologist,第 5 巻(90001)，第 1-2 頁(yè))。VEGFR 是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK 催化參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白質(zhì)中特異性酪氨酰殘基的磷酸化(Wilks，A. F.，1990， ProRress in Growth Factor Research,第 2 卷，第 97-111 頁(yè)；Courtneidge, S. A.，1993， Dev. Sudd. 1,第 57-64 頁(yè)；Cooper，J. Α.，1994，Semin. Cell Biol.,第 5 (6)卷，第 377-387 頁(yè)；Paulson，R. F.，1995，Semin. Immunol.,第 7 (4)卷，第 267-277 頁(yè)；Chan，Α. C.，1996， Curr. Qpin. Immunol.,第 8 (3)卷，第 394-401 頁(yè))。已經(jīng)鑒定 了 VEGF 的三種 PTK 受體VEGFR_1 (Flt-I)、VEGFR-2 (Flk-1 或 KDR)和 VEGFR-3 (Flt-4)0這些受體參與血管生成，并參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Mustonen, T.，等人，1995， T. Cell Biol.,第 卷，第 895_898 頁(yè))。特別感興趣的是VEGFR-2，它是一種跨膜受體PTK，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。 VEGFR-2被VEGF所活化是啟動(dòng)腫瘤血管生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達(dá)對(duì)于 腫瘤細(xì)胞可以是組成型的，也可以響應(yīng)于某些刺激而上調(diào)。其中一種這類刺激是低氧，其中 VEGF的表達(dá)在腫瘤和相關(guān)宿主組織中均被上調(diào)。VEGF配體通過與胞外VEGF結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合 而活化VEGFR-2。這引起VEGFR的受體二聚化和VEGFR-2細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸殘基 的自磷酸化。該激酶結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)從ATP轉(zhuǎn)移磷酸至酪氨酸殘基，從而為VEGFR-2下游的信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供了結(jié)合位點(diǎn)，最終導(dǎo)致血管生成啟動(dòng)(McMahon，G. ,2000,The OncoloRist, 第 5卷(90001)，第 3-10頁(yè))。抑制VEGFR-2的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)將阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，并造成血管生 成的啟動(dòng)中斷。TIE促血管生成素1 (Angl)是內(nèi)皮特異性受體酪氨酸激酶TIE-2的配體，它是一種新 的血管生成因子(Davis等人，1996，￡^11，第87卷，第1161-1169頁(yè)；Partanen等人，1992， Mol. Cell Biol.，第 12 卷，第 1698-1707 頁(yè)；美國(guó)專利 5，521，073 ；5，879，672 ；5，877，020 ； 和6，030，831)。首字母縮略語(yǔ)TIE代表“含有Ig和EGF同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶”。TIE 用于鑒定一類受體酪氨酸激酶，它們僅僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞和早期造血細(xì)胞中表達(dá)。通常， TIE受體激酶的特征為存在EGF樣結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白(IG)樣結(jié)構(gòu)域，它包括細(xì)胞外折疊單位，其通過鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定(Partanen等人，1999,Curr. Topics Microbiol. Immunol.,第 237卷，第159-172頁(yè))。與在血管發(fā)育早期階段期間發(fā)揮功能的VEGF不同，Angl及其受 體TIE-2在血管發(fā)育的晚期階段、即血管重塑(重塑表示血管內(nèi)腔的形成)和成熟期間發(fā) 揮功能(Yancopoulos 等人，1998, Cell,第 93 卷，第 661-664 頁(yè)；Peters，K. G.，1998, Circ. Res.，第 83(3)卷，第 342-343 頁(yè)；Suri 等人，1996, Cell,第 87 卷，第 1171-1180 頁(yè))。所以，預(yù)期TIE-2的抑制將破壞由血管生成引發(fā)的新脈管系統(tǒng)的重塑和成熟，從 而中斷血管生成過程。Eph受體酪氨酸激酶(RTK)最大的亞家族是Eph家族，其和它們的配體(肝配蛋白) 在生理性和病理性血管過程中起重要作用。Eph(受體)和肝配蛋白(配體)均分為兩組， A和B亞族(Eph命名委員會(huì)，1997)。肝配蛋白配體與Eph受體的結(jié)合依賴于細(xì)胞-細(xì)胞 的相互作用。肝配蛋白與Eph的相互作用最近已經(jīng)被顯示通過雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮功能。肝 配蛋白與Eph受體結(jié)合引發(fā)Eph受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中特異性酪氨酸殘基的磷酸化。響應(yīng)于 Eph受體的結(jié)合，肝配蛋白配體也發(fā)生酪氨酸磷酸化，即所謂的“反向”信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Holland， S. J.，等人，1996，Nature,第 383 卷，第 722-725 頁(yè)；Bruckner 等人，1997，Science,第 275 卷，第 1640-1643 頁(yè))。Eph RTK和它們的肝配蛋白配體在胚胎血管發(fā)育中起重要作用。特異性Eph受體 和配體(包括肝配蛋白-B2)的破壞導(dǎo)致有缺陷的血管重塑、組織和發(fā)展，從而導(dǎo)致胚胎死 亡(Wang，H. U.，等人，1998，Cell,第 93 卷，第 741-753 頁(yè)；Adams，R. H.，等人，1999，Genes Dev，第 13 卷，第 295-306 頁(yè);Gale 和 Yancopoulos，1999, Genes Dev,第 13 卷，第 1055-1066 頁(yè)；Helbling，P.M.，等人，2000，Development，第 127 卷，第 269-278 頁(yè))。Eph/ 肝配蛋白 系統(tǒng)的協(xié)調(diào)表達(dá)決定了胚胎血管結(jié)構(gòu)的表型肝配蛋白-B2存在于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(EC)上， 而 EphB4 存在于靜脈 EC 上(Gale 和 Yancopoulos, 1999, Genes Dev, H 13 卷，第 1055-1066 頁(yè)；Shin，D.，等人，2001，Dev Biol，第230卷，第139-150頁(yè))。最近，特異性的Eph和肝配 蛋白已經(jīng)在腫瘤生長(zhǎng)和血管生成中有牽連。Eph和肝配蛋白已被發(fā)現(xiàn)在很多人類腫瘤中過表達(dá)。具體而言，已經(jīng)在如下疾病 中確定了 EphB2的作用小細(xì)胞肺癌(Tang，Χ. X.，等人，1999，Clin Cancer Res，第5卷， 第455-460頁(yè))、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Tang，Χ. X.，等人，1999，Clin Cancer Res，第5卷，第 1491-1496 頁(yè))和結(jié)直腸癌(Liu，W.，等人，2004, Brit. J. Cane.，第 90 卷，第 1620-1626 頁(yè))， 并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Eph和肝配蛋白、包括EphB2的較高表達(dá)水平與多種侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤相 關(guān)聯(lián)(Nakamoto，M.禾口 Bergemann，A. D.，2002，Microsc. Res Tech,第 59 卷，第 58-67 頁(yè))。所以，預(yù)期EphB2的抑制將破壞血管生成，特別是在某些存在過表達(dá)的腫瘤中如 此。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了例如抑制RAF(如B-RAF)活性和/或可用于治療例如增殖性障 礙、癌癥等的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本文所述的某些吡啶并[2，3_B]吡嗪-8-取代化合物(本 文用“PDP8化合物”表示)。本發(fā)明的另一方面涉及組合物(例如藥物組合物)，其包含如本文所述的PDP8化合物和可藥用的載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一方面涉及制備組合物的方法(例如，藥物組合物)，該方法包括如本 文所述的PDP8化合物和可藥用的載體或稀釋劑的混合步驟。本發(fā)明的另一方面涉及體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中RAF(例如，B-RAF)活性的方法，該 方法包括使細(xì)胞與有效量的如本文所述的PDP8化合物接觸。本發(fā)明的另一方面涉及體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中受體酪氨酸激酶(RTK)活性、例 如 FGFR、Tie、VEGFR 和 / 或 Eph 活性、例如 FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2 和 / 或 EphB2活性的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的如本文所述的PDP8化合物接觸。本發(fā)明的另一方面涉及體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)(例如抑制)細(xì)胞增殖(例如細(xì)胞的增 殖)、抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方法或其一種或多種的組合的方法，該方法包括 使細(xì)胞與有效量的如本文所述的PDP8化合物接觸。本發(fā)明的另一方面涉及治療方法，該方法包括對(duì)需要該治療的個(gè)體施用治療有效 量的如本文所述的PDP8化合物，優(yōu)選以藥物組合物的形式施用。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的PDP8化合物，其用于通過療法來治療人或 動(dòng)物體。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的PDP8化合物，其用于通過療法來治療人或 動(dòng)物體，其中所述化合物與其他藥物活性物質(zhì)組合使用。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述PDP8化合物在制備用于治療的藥物中的用途。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療以RAF(如B-RAF)的上調(diào)和/或活化為特征 的和/或通過抑制RAF (如B-RAF)而改善的疾病或障礙(例如癌癥)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療以受體酪氨酸激酶(RTK)的上調(diào)和/或活化 為特征的和/或通過抑制受體酪氨酸激酶(RTK)而改善的疾病或障礙(例如癌癥)。RTK 的實(shí)例包括 FGFR、Tie、VEGFR 和 / 或 Eph，例如 FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、Tie2、VEGFR-2 和 / 或 EphB2。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療以不適當(dāng)?shù)?、過度的和/或不希望的血管生 成為特征的疾病或障礙。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療增殖性障礙。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療癌癥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療黑色素瘤。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述治療是治療結(jié)直腸癌。本發(fā)明的另一方面涉及藥盒，其包含(a)如本文所述的PDP8化合物，優(yōu)選以藥物 組合物的形式和在適宜的容器中和/或帶有適宜的包裝被提供；和(b)使用說明，例如關(guān)于 如何施用活性化合物的書面說明。本發(fā)明的另一方面涉及可通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成 方法在內(nèi)的方法得到的PDP8化合物。本發(fā)明的另一方面涉及通過如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方 法在內(nèi)的方法得到的PDP8化合物。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的新中間體，它們適合用在如本文所述的合成方法中。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的這類新中間體在如本文所述的合成方法中 的用途。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的一樣，本發(fā)明一個(gè)方面的特征和優(yōu)選實(shí)施方案也 將涉及本發(fā)明的其它方面。


圖1是體內(nèi)研究1 (AA-018)(未確立)(5mg/kg/天)(腹腔注射)接種天數(shù)的函數(shù) 表示的相對(duì)腫瘤體積2是體內(nèi)研究2 (AA-018)(未確立)(10mg/kg/天)(腹腔注射)接種天數(shù)的函 數(shù)表示的相對(duì)腫瘤體積3是體內(nèi)研究3 (AA-019)(未確立)(5mg/kg/天)(腹腔注射)接種天數(shù)的函數(shù) 表示的相對(duì)腫瘤體積4是體內(nèi)研究4(AA_019)(未確立)(10mg/kg/天)(腹腔注射)接種天數(shù)的函 數(shù)表示的相對(duì)腫瘤體積5是體內(nèi)研究5(AA_019)(未確立)(15mg/kg/天)(口服)接種天數(shù)的函數(shù)表 示的相對(duì)腫瘤體積6是體內(nèi)研究6 (AA-019)(已確立)(10/5mg/kg/天)(腹腔注射)接種天數(shù)的 函數(shù)表示的相對(duì)腫瘤體積7是體內(nèi)研究7(AA_019)(已確立)(15mg/kg/天)(口服)接種天數(shù)的函數(shù)表 示的相對(duì)腫瘤體積8是體內(nèi)研究8 (AA-062)(已確立)(50mg/kg/天)(口服)接種天數(shù)的函數(shù)表 示的相對(duì)腫瘤體積9是體內(nèi)研究9(AA_067)(已確立)(10mg/kg/天)(口服)接種天數(shù)的函數(shù)表 示的相對(duì)腫瘤體積10是體內(nèi)研究10(AA_017)(已確立)(20mg/kg/天)(口服)接種天數(shù)的函數(shù) 表示的相對(duì)腫瘤體積圖發(fā)明詳述化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及選自下式的化合物及其可藥用鹽、水合物和溶劑合物(為 了方便，本文表示為“批啶并[2，3-b]吡嗪-8-取代化合物”和“PDP8化合物”)。
權(quán)利要求
選自下式的化合物及其可藥用鹽、水合物和溶劑合物其中 RQ1獨(dú)立地為 H、 R1、 R1X、 Cl、 OH、 OR1、 OR1X、 SH、 SR1、 NH2、 NHR1、 NR12或 NRRARRB；其中 R1各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 6烷基，并且為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代 OH、 OR11、 NH2、 NHR11和 NR112，其中 R11各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 3烷基； R1X各自獨(dú)立地為被一個(gè)或多個(gè)選自 F、 Cl、 Br和一I取代的飽和脂肪族C1 4烷基；且 NRRARRB獨(dú)立地為氮雜環(huán)丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、氮雜子基、或二氮雜子基，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自飽和脂肪族C1 4烷基的基團(tuán)取代； RQ2獨(dú)立地為 H、 R2、 R2X、 Cl、 OH、 OR2、 OR2X、 SH、 SR2、 NH2、 NHR2、 NR22或 NRRCRRD；其中 R2各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 6烷基，并且是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)取代 OH、 OR22、 NH2、 NHR22和 NR222，其中 R22各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 3烷基； R2X各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 4烷基，被一個(gè)或多個(gè)選自 F、 Cl、 Br、和一I的基團(tuán)取代；且 NRRCRRD獨(dú)立地為氮雜環(huán)丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、氮雜子基或二氮雜子基，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自飽和脂肪族C1 4烷基的基團(tuán)取代； X 獨(dú)立地為 O 、 S 、 S(＝O) 或 S(＝O)2 ； M 獨(dú)立地選自其中n各自獨(dú)立地為0、1或2；且RPH1各自獨(dú)立地為 F、 Cl、 Br、 I、 R3、 R3Y、 CF3、 OH、 OR3、 OCF3、 NH2、 NHR3、 NR32、 CN、 SH、或 SR3；其中 R3各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 4烷基且 R3Y各自獨(dú)立地為脂肪族C2 6鏈烯基或脂肪族C2 6炔基；J L 獨(dú)立地選自J NRN1 C(＝Y(jié)) NRN1 ，J CH2 NRN1 C(＝Y(jié)) NRN1 ，J NRN1 C(＝Y(jié)) NRN1 CH2 ，J NRN1 C(＝Y(jié)) ，J CH2 NRN1 C(＝Y(jié)) ，J NRN1 C(＝Y(jié)) CH2 ，J CH2 NRN1 C(＝Y(jié)) CH2 ，J CH2 CH2 NRN1 C(＝Y(jié)) ，J NRN1 C(＝Y(jié)) CH2 CH2 ，J NRN1 C(＝Y(jié)) CH2 NRN1 ，J NRN1 CH2 NRN1 C(＝Y(jié)) ，J C(＝Y(jié)) NRN1 ，J CH2 C(＝Y(jié)) NRN1 ，J C(＝Y(jié)) NRN1 CH2 ，J CH2 C(＝Y(jié)) NRN1 CH2 ，J CH2 CH2 C(＝Y(jié)) NRN1 ，J C(＝Y(jié)) NRN1 CH2 CH2 ，J NRN1 CH2 C(＝Y(jié)) NRN1 ，J C(＝Y(jié)) NRN1 CH2 NRN1 ，J C(＝Y(jié)) CH2 NRN1 ，J C(＝Y(jié)) CH2 NRN1 CH2 ，J C(＝Y(jié)) CH2 CH2 NRN1 ，J CH2 C(＝Y(jié)) CH2 NRN1 ，J NRN1 CH2 C(＝Y(jié)) ，J NRN1 CH2 C(＝Y(jié)) CH2 ，J NRN1 CH2 CH2 C(＝Y(jié)) ，J CH2 NRN1 CH2 C(＝Y(jié)) ，J NRN1 S(＝O)2 NRN1 ，J NRN1 S(＝O)2 NRN1 CH2 ，J CH2 NRN1 S(＝O)2 NRN1 ，J NRN1 S(＝O)2 ，J NRN1 S(＝O)2 CH2 ，J CH2 NRN1 S(＝O)2 ，J CH2 NRN1 S(＝O)2 CH2 ，J CH2 CH2 NRN1 S(＝O)2 ，J NRN1 S(＝O)2 CH2 CH2 ，J NRN1 S(＝O)2 CH2 NRN1 ，J NRN1 CH2 NRN1 S(＝O)2 ，J S(＝O)2 NRN1 ，J S(＝O)2 NRN1 CH2 ，J CH2 S(＝O)2 NRN1 ，J CH2 S(＝O)2 NRN1 CH2 ，J CH2 CH2 S(＝O)2 NRN1 ，J S(＝O)2 NRN1 CH2 CH2 ，J S(＝O)2 NRN1 CH2 NRN1 ，和J NRN1 CH2 S(＝O)2 NRN1 ；其中 RN1各自獨(dú)立地為 H或飽和脂肪族C1 4烷基；且＝Y(jié)各自獨(dú)立地為＝O或＝S；且 J獨(dú)立地為苯基或C5 6雜芳基，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 OCF3， R4、 R4S、 R4A、 R4B、 R4C、 L4 R4C、 Ar、 L4 Ar， OH、 OR4、 L4 OH、 L4 OR4、 O L4 OH、 O L4 OR4， OR4C、 O L4 R4C、 OAr、 O L4 Ar， SH、 SR4、 CN、 NO2， NH2、 NHR4SS、 RN， L4 NH2、 L4 NHR4SS、 L4 RN， O L4 NH2、 O L4 NHR4SS、 O L4 RN， NH L4 NH2、 NH L4 NHR4SS、 NH L4 RN， NR4 L4 NH2、 NR4 L4 NHR4SS、 NR4 L4 RN，其中 R4各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 6烷基； R4S各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 6烷基，其被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代 OH、 OR4SS、 C(＝O)OH、 C(＝O)OR4SS、 NH2、 NHR4SS、 N(R4SS)2、 RN、 C(＝O)NH2、 C(＝O)NHR4SS、 C(＝O)N(R4SS)2和 C(＝O)RN； R4A各自獨(dú)立地為脂肪族C2 6鏈烯基； R4B各自獨(dú)立地為脂肪族C2 6炔基； R4C各自獨(dú)立地為飽和C3 6環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代 F、 R5、 OH、 OR5、 CF3和 OCF3， L4 各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 4亞烷基；每個(gè) Ar為苯基或C5 6雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代 F、 Cl、 Br、 I、 R5、 OH、 OR5、 CF3、 OCF3和 S(＝O)2R5； R4SS各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 4烷基； RN各自獨(dú)立地為氮雜環(huán)丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、氮雜子基、或二氮雜子基，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自飽和脂肪族C1 4烷基的基團(tuán)取代；且 R5各自獨(dú)立地為飽和脂肪族C1 4烷基。FPA00001197604900011.tif,FPA00001197604900012.tif,FPA00001197604900013.tif,FPA00001197604900014.tif,FPA00001197604900015.tif,FPA00001197604900021.tif,FPA00001197604900051.tif,FPA00001197604900052.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_rq1獨(dú)立地為-h^-cl-ol-or^-or^-s^-s r1、_nh2、-nhr1、-nr、或-nr^r 。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_rq1獨(dú)立地為-l-h^-cl-or^-or^-sur1、-nh2、-nhr1、-NR、或-nrkarkb。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-H^-CL-OR^-OR^-SHR^-N H2、-NHR1、-NR、或-NRMR 。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-U^-CL-Ol-OR^-SHR^-NHy -NHR1、-NR、或,廣廣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-R^-CL-Ol-OR^-SUR^-NH^-NH R1、-NR、或,廣廣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-Uk-CL-OR^-SHR^-NHy-NHR \ -NR、或,廣廣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-R^-CL-OR^-S^-SR^-NHy-NHR1、-NR、或-NRkaRkb。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-H、-OH、-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe 、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-OH、-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、-、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-H、-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、-N Me2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、-We 2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-H、-OH、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或 哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-OH、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪 子基或N-甲基-哌嗪子基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪 子基或N-甲基-哌嗪子基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1獨(dú)立地為-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基 或N-甲基-哌嗪子基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中_Rq1為-OH。氺氺氺
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-R2、-R2X、-C1、-0H、 -OR2、-OR2X、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、_NR22 或 _NRKCRKD。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-H、-R2、-R2X、-C1、_ OR2、-0R2X、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、_NR22 或 _NRKCRKD。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-R2、-R2X、-C1、-0R2、 -0R2X、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、_NR22 或 _NRKCRKD。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-H、-R2、-C1、-0H、_ OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、_NR22 或-殿『廣。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-R2、-C1、-0H、-0R2、 -SH、-SR2, -NH2、-NHR2、-NR22 或 _NRKCRKD。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-H、-R2、-C1、-0R2、-SH、_SR2、-NH2、-NHR2、-NR22 或-NRkcRkd。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-R2、-C1、-0R2、-SH、 -SR2、-NH2、-NHR2、-NR22 或-NRKcR 。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-H、-0H、-Me、-CF3、 -CH2Br、-NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-0H、-Me、-CF3、-CH 2Br、-NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-H、-Me、-CF3、-CH2B r、-NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中_RQ2獨(dú)立地為-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地 為-H、-OH、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地 為-OH、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地 為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2獨(dú)立地為-Me、_NH2、-NHMe、 嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RQ2為-0H。氺氺氺
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-^-R^-R^-CL-O^-OR^-OR^-S^-SR^-NHy-NHR^-NR、或 _NRKARKB ；且-R02 獨(dú)立地為-R2、_R2X、-CI、-OH、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2, _NH2、-NHR2、_NR22 或； 或者-RQ1 獨(dú)立地為-R1、-R1X、-CI、-OH、-OR1、-0R1X、-SH、-SR1、_NH2、-NHR1、-NR、或 _NRKARKB ；且-rQ2 獨(dú)立地為-h、-r2、-r2X、-ci、-oh、-or2、-or2X、-sh、-sr2、-nh2、-nhr2、-nr22 或-nrkcrkd。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-H、-OH、-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、-We2、嗎啉代或哌嗪子基或 N-甲 基-哌嗪子基；且-R02 獨(dú)立地為-OH、-Me、-CF3、_CH2Br、_NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或 N-甲 基_哌嗪子基； 或者-RQ1 獨(dú)立地為-OH、-Me、-CF3、-CH2Br、_NH2、-NHMe、_NMe2、嗎啉代或哌嗪子基或 N-甲 基-哌嗪子基；且-R02 獨(dú)立地為-H、-OH、-Me、-CF3、-CH2Br、-NH2、-NHMe、-We2、嗎啉代或哌嗪子基或 N-甲基-哌嗪子基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H，且-R02獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基， 或者-RQ1獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基，且 -R02 為-0H。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H，且-R02獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代、或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基，且 -R02 為-0H。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-Me 或-NH2，且-R02 為-0H ； 或者-RQ1 為-0H，且 -R02 為-Me 或-NH2。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-Me 或-NH2，且-R02 為-0H。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H，且-R02 為-Me 或-NH2。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H，且-R02 為-H ； 或者-RQ1 為-H，且 -R02 為-0H。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H，且-R02 為-H。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-H，且-R02 為-0H。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1 為-0H 且-R02 為-OH。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-^-R^-R^-CL-OR^-OR^-S^-SR^-NHy-NHR^-NR^ 或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-R2X、-CI、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、-NR22 或-殿『廣。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-H、-R1、-CI、-OR1、-SH、-SR1、-NH2、-NHR1、-NR、或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-CI、-OR2、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、_NR22 或-殿『廣。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基；且 -R02獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 -RQ1獨(dú)立地為-H ；且-R02獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-^-R^-R^-CL-OR^-OR^-S^-SR^-NHy-NHR^-NR^ 或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-R2、-R2X、-CI、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、-NR22 或 _NRKCRKD ； 或者-RQ1 獨(dú)立地為-R1、-R1X、-CI、-OR1、-0R1X、-SH、-SR1、_NH2、-NHR1、-NR、或 _NRKARKB ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-R2X、-CI、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、-NR22 或-殿『廣。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-^-R^-R^-CL-OR^-OR^-S^-SR^-NHy-NHR^-NR^ 或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-R2、-R2X、-CI、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、-NR22 或 _NRKCRKD。
52.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-R1、-R1X、-CI、-OR1、-0R1X、-SH、-SR1、_NH2、-NHR1、-NR、或 _NRKARKB ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-R2X、-CI、-OR2、-0R2X、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、-NR22 或-殿『廣。
53.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-H、-R1、-CI、-OR1、-SH、-SR1、-NH2、-NHR1、-NR、或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-R2、-CI、-OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、-NR22 或-殿“廣；或者 -RQ1 獨(dú)立地為-R1、-CI、-OR1、-SH、-SR1、-NH2、-NHR1、-NR、或-NRMR ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-CI、-OR2、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、_NR22 或-殿『廣。
54.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-H、-R1、-CI、-OR1、-SH、-SR1、-NH2、-NHR1、-NR、或-NI^R ；且 -R02 獨(dú)立地為-R2、-CI、-OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、-NR22 或-殿“廣。
55.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1 獨(dú)立地為-R1、-CI、-OR1、-SH、-SR1、-NH2、-NHR1、-NR、或-NRMR ；且 -R02 獨(dú)立地為-H、-R2、-CI、-OR2、-SH、-SR2、_NH2、-NHR2、_NR22 或-殿『廣。
56.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-RQ1獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基；且 -R02獨(dú)立地為-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基；或者-RQ1獨(dú)立地為-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基；且-R02獨(dú)立地為-H、-Me、-NH2、-NHMe、嗎啉代或哌嗪子基或N-甲基-哌嗪子基。氺氺氺
57.根據(jù)權(quán)利要求1至56中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-R11如果存在各自獨(dú)立地為-Me 或-Et0
58.根據(jù)權(quán)利要求1至56中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-R1如果存在各自獨(dú)立地為飽 和脂肪族Cm烷基且是未取代的。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至56中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-R1如果存在各自獨(dú)立地為飽 和脂肪族Ci_4烷基且是未取代的。氺氺氺
60.根據(jù)權(quán)利要求1至59中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-R22如果存在各自獨(dú)立地為-Me 或-Et0
61.根據(jù)權(quán)利要求1至59中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-R2如果存在各自獨(dú)立地為飽 和脂肪族Cm烷基并且是未取代的。
62.根據(jù)權(quán)利要求1至59中的任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)-R2如果存在各自獨(dú)立地 為飽和脂肪族Ci_4烷基并且是未取代的。氺氺氺
63.根據(jù)權(quán)利要求1至62中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R1X如果存在各自獨(dú)立地為飽 和脂肪族Ci_4烷基，其被一個(gè)或多個(gè)選自-F或-C1的基團(tuán)取代。
64.根據(jù)權(quán)利要求1至62中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R1X如果存在各自獨(dú)立地 為 _CF3 或-CH2Br。
65.根據(jù)權(quán)利要求1至62中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R1X如果存在各自獨(dú)立地 為-cf3。氺氺氺
66.根據(jù)權(quán)利要求1至65中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R2X如果存在各自獨(dú)立地為飽 和脂肪族Ci_4烷基，其被一個(gè)或多個(gè)選自-F或-C1的基團(tuán)取代。
67.根據(jù)權(quán)利要求1至65中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R2X如果存在各自獨(dú)立地 為 _CF3 或-CH2Br。
68.根據(jù)權(quán)利要求1至65中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_R2X如果存在各自獨(dú)立地 為-cf3。氺氺氺
69.根據(jù)權(quán)利要求1至68中的任意一項(xiàng)的化合物，其中4廣儼如果存在獨(dú)立地為哌 啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自飽和脂肪族cv4烷基的基團(tuán)取代； 并且-nrER 如果存在獨(dú)立地為哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自 飽和脂肪族Ci_4烷基的基團(tuán)取代。氺氺氺
70.根據(jù)權(quán)利要求1至68中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-X-獨(dú)立地為-0-或-S-。
71.根據(jù)權(quán)利要求1至68中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-X-獨(dú)立地為-0-。
72.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為 PH1
73.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為Rpm
74.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為RPH1
75.根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任意一項(xiàng)的化合物，其中n獨(dú)立地為0或1。
76.根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任意一項(xiàng)的化合物，其中n獨(dú)立地為0。
77.根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任意一項(xiàng)的化合物，其中n獨(dú)立地為1。
78.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
79.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
80.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
81.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
82.根據(jù)權(quán)利要求1至81中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_RPm如果存在各自獨(dú)立地 為-F、-CI、-Br、-1、-R3、-OH、-OR3、-SH或_SR3 ；其中-R3各自獨(dú)立地為飽和脂肪族。卜4烷基。
83.根據(jù)權(quán)利要求1至81中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_Rph1如果存在各自獨(dú)立地為-F 或-SR3。
84.根據(jù)權(quán)利要求1至81中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_Rph1如果存在各自獨(dú)立地為-F 或-SMe。
85.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
86.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為
87.根據(jù)權(quán)利要求1至71中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-M-獨(dú)立地為氺氺氺
88.根據(jù)權(quán)利要求1至87中的任意一項(xiàng)的化合物，其中J-L-獨(dú)立地選自
89.根據(jù)權(quán)利要求1至87中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-L-獨(dú)立地選自 RN1 Rn1RN1 )J r
90.根據(jù)權(quán)利要求1至87中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-L-獨(dú)立地為
91.根據(jù)權(quán)利要求1至87中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-L-獨(dú)立地為
92.根據(jù)權(quán)利要求1至87中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-L-獨(dú)立地為
93.根據(jù)權(quán)利要求1至92中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_Rn1如果存在各自獨(dú)立地為-H。氺氺氺
94.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為苯基、吡唑基或吡 啶基，并且任選為被取代的。
95.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為苯基或吡唑基，并 且任選為被取代的。
96.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為苯基，并且任選為 被取代的。
97.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為吡唑基，并且任選 為被取代的。
98.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為1H-吡唑-5-基， 并且任選為被取代的。
99.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為吡啶基，并且任選 為被取代的。
100.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為吡啶-3-基，并且 任選為被取代的。氺氺氺
101.根據(jù)權(quán)利要求1至100中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-F, -CI,-Br, -I, -CF” -0CF；5'-R4、-R4s、-R4A、-R4b、-R4c、-L4-R4C、-Ar、-L4-Ar,-OH、-OR4、-L4-0H、-L4-0R4、--0-L4--OH、-0-L4-0R4，-0R4C、-0-L4-R4c、-OAr、-0-L4-Ar,-sh、-sr4、-cn、-no2，-nh2、-nhr4ss、-rn,-l4-nh2、-l4-nhr4ss、-l4-rn， -o-l4-nh2、-o-l4-nhr4ss、-o-l4-rn,-nh-l4-nh2、-nh-l4-nhr4ss、-nh-l4-rn, -nr4-l4-nh2、-nr4-l4-nhr4ss、-NR4-L4-Rn。
102.根據(jù)權(quán)利要求1至100中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J任選被一個(gè)或多個(gè)選自以 下的取代基取代-f、-ci、-br、-1、-cf3、-ocf3,-R4、-R4S、-R4A、-R4b、-R4c、-L4-R4c、-Ar、-L4-ar,-oh、-or4、-l4-0h、-l4-0r4、-0-l4-0h、-0_l4-0r4，-0R4c、-0-L4-R4c、-oar、-0-l4-ar,-nh2、-nhr4ss、-rn,-l4-nh2、-l4-nhr4ss、-l4-rn， -o-l4-nh2、-o-l4-nhr4ss、-o-l4-rn, -nh-l4-nh2、-nh-l4-nhr4ss、-NH-L4-Rn, -nr4-l4-nh2、-nr4-l4-nhr4ss 和-NR4-L4-Rn。
103.根據(jù)權(quán)利要求1至100中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J任選被一個(gè)或多個(gè)選自以 下的取代基取代-F、-ci、-Br、-I、-R4、-Ar、-L4-Ar、-OH、-OR4、_CF3、_0CF3、-OAr、-0_L4-Ar。
104.根據(jù)權(quán)利要求1至103中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_ar如果存在各自獨(dú)立地為 苯基或吡啶基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-f、-cl、-br、-i、-r5、-0h、-0r5 、-cf3、-0cf3 禾口 -s( = 0)2r5。
105.根據(jù)權(quán)利要求1至100中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-j任選被一個(gè)或多個(gè)選自 以下的取代基取代-f、-ci、-br、-1、-r4、-oh、-or4、_cf3、_0cf3和_ph，其中-r4各自獨(dú)立 地為飽和脂肪族(v4烷基；并且每個(gè)-ph表示任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的 苯基-f、-cl、-br、-i、-r5、-0h、-0r5、-cf3和_0cf3，其中-r5各自獨(dú)立地為飽和脂肪族 焼基。氺氺氺
106.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-j獨(dú)立地為
107.根據(jù)權(quán)利要求106的化合物，其中_rpy1獨(dú)立地為-ar。
108.根據(jù)權(quán)利要求106的化合物，其中-rpy1獨(dú)立地為苯基或c5_6雜芳基，且任選被一個(gè) 或多個(gè)選自以下的取代基取代-f、-cl、-br、-i、-r5、-0h、-0r5、-cf3、-0cf3 和 _s( = 0)2r5。
109.根據(jù)權(quán)利要求106的化合物，其中_rpy1獨(dú)立地為苯基或吡啶基，且任選被一個(gè)或 多個(gè)選自以下的取代基取代-f、-cl、-br、-i、-r5、-0h、-0r5、-cf3、-0cf3 和 _s( = 0)2r5。
110.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-j獨(dú)立地為
111.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_Rpy1獨(dú)立地為苯基或吡啶 基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-F、-Cl、-Br、-I、-R5、-0H、_0R5、-CF3、-0CF3o
112.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY1獨(dú)立地為苯基，并且 任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-F、-CI、-Br、-1、-R5、-OH、-OR5、-CF3、_0CF3。
113.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY1獨(dú)立地為苯基，并且 任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-F、-CI、-Br、-1、-R5、-OH、-OR5。
114.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY1獨(dú)立地為苯基，并且 任選被一個(gè)或多個(gè)選自-R5的取代基取代。
115.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY1獨(dú)立地為吡啶基，并 且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-F、-CI、-Br、-1、-R5、-OH、-OR5、_CF3、_0CF3。
116.根據(jù)權(quán)利要求106至110中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY1獨(dú)立地為吡啶基，并 且任選被一個(gè)或多個(gè)選自-0H和-0R5的取代基取代。
117.根據(jù)權(quán)利要求106至116中的任意一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)-R5如果存在均 為-Me。
118.根據(jù)權(quán)利要求106至117中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY2獨(dú)立地為-R4。
119.根據(jù)權(quán)利要求106至117中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-RPY2獨(dú)立地為_tBu。
120.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為
121.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地選自
122.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地選自
123.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為
124.根據(jù)權(quán)利要求123的化合物，其中_RPH2如果存在各自獨(dú)立地選自 -F、-CI、-Br、-1、-CF3、-ocf3,-R4、-R4S、-R4A、-R4b、-R4c、-L4-R4c、-Ar、-L4-Ar, -OH、-OR4、-L4-0H、-L4-0R4、-0-L4-0H、-0_L4-0R4， -0R4c、-0-L4-R4c、-OAr、-0-L4-Ar, -NH2、-NHR4SS、-RN,-l4-nh2、-l4-nhr4ss、-l4-rn， -o-l4-nh2、-o-l4-nhr4ss、-o-l4-rn, -nh-l4-nh2、-nh-l4-nhr4ss、-NH-L4-Rn, -nr4-l4-nh2、-nr4-l4-nhr4ss 和-NR4-L4-Rn。
125.根據(jù)權(quán)利要求123的化合物，其中_RPH2如果存在各自獨(dú)立地選自 -F、-CI、-Br、-1、-CF3、-ocf3,-R4、-R4S、-Ar、-L4-Ar,-OH、-OR4、-OAr、-0_L4-Ar、-L4_OH、-L4_OR4、-0_L4-0H、-0_L4-0R4，-nh2、-nhr4ss、-rn, -l4-nh2、-l4-nhr4ss、-l4-rn， -o-l4-nh2、-o-l4-nhr4ss、-o-l4-rn, -nh-l4-nh2、-nh-l4-nhr4ss、-NH-L4-Rn, -nr4-l4-nh2、-nr4-l4-nhr4ss 和-NR4-L4-Rn。
126.根據(jù)權(quán)利要求123的化合物，其中_RPH2如果存在各自獨(dú)立地選自 -F、-CI、-Br、-1、-CF3、-OCF3,-R4、-R4S、-Ar、-L4-Ar, -OH、-OR4、-OAr、-0-L4-Ar, _nh2、-nhr4ss 禾口 _rn。
127.根據(jù)權(quán)利要求123的化合物，其中_RPH2如果存在各自獨(dú)立地選自 -F、-CI、-Br、-1、-CF3、-OCF3,-R4、-R4S， -OH、-OR4，_nh2、-nhr4ss 禾口 _rn。
128.根據(jù)權(quán)利要求1至93中的任意一項(xiàng)的化合物，其中-J獨(dú)立地為
129.根據(jù)權(quán)利要求123至128中的任意一項(xiàng)的化合物，其中m獨(dú)立地為0、1或2。
130.根據(jù)權(quán)利要求123至128中的任意一項(xiàng)的化合物，其中m獨(dú)立地為1或2。
131.根據(jù)權(quán)利要求123至128中的任意一項(xiàng)的化合物，其中m獨(dú)立地為1。
132.根據(jù)權(quán)利要求123至128中的任意一項(xiàng)的化合物，其中m獨(dú)立地為2。
133.根據(jù)權(quán)利要求123至132中的任意一項(xiàng)的化合物，其中_RPH2如果存在各自獨(dú)立地 為-F、-CI、-tBu、-CF3 或 _0CF3。氺氺氺
134.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自編號(hào)AA-001至AA-100的化合物及其可藥用鹽、 水合物和溶劑合物。氺氺氺
135.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物和可藥用載體或 稀釋劑。
136.制備藥物組合物的方法，其包含將根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物與 可藥用載體或稀釋劑相混合的步驟。氺氺氺
137.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物，其用于通過療法對(duì)人體或動(dòng)物體的治療方法中。
138.根據(jù)權(quán)利要求1至134中的任意一項(xiàng)的化合物，其用于通過RAF(例如，B-RAF)功 能的抑制而得到改善的疾病或障礙的治療方法中。
139.根據(jù)權(quán)利要求1至134中的任意一項(xiàng)的化合物，其用于增殖性障礙的治療方法中。
140.根據(jù)權(quán)利要求1至134中的任意一項(xiàng)的化合物，其用于癌癥治療的方法中。
141.根據(jù)權(quán)利要求1至134中的任意一項(xiàng)的化合物，其用于黑素瘤治療的方法中。
142.根據(jù)權(quán)利要求1至134中的任意一項(xiàng)的化合物，其用于結(jié)直腸癌的治療方法中。氺氺氺
143.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療通過抑制RAF(例如， B-RAF)功能而改善的疾病或障礙的藥物中的用途。
144.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療增殖性障礙的藥物中 的用途。
145.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
146.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。
147.根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療結(jié)直腸癌的藥物中的 用途。氺氺氺
148.通過抑制RAF(例如，B-RAF)功能而改善的疾病或障礙的治療方法，其包括給需要 治療的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物。
149.增殖性障礙的治療方法，其包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至134的任意一項(xiàng)的化合物。
150.癌癥的治療方法，其包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至 134的任意一項(xiàng)的化合物。
151.黑色素瘤的治療方法，其包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至134的任意一項(xiàng)的化合物。
152.結(jié)直腸癌的治療方法，其包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至134的任意一項(xiàng)的化合物。氺氺氺
153.體外或體內(nèi)抑制RAF(例如，B-RAF)功能的方法，其包含將RAF(例如，B-RAF)與 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物相接觸。
154.體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中的RAF(例如，B-RAF)功能的方法，其包含將細(xì)胞與有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)的化合物相接觸。
155.體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞周期進(jìn)展、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方法或這些方法 的一種或多種的組合，其包括將細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至134的任意一項(xiàng)化合物 相接觸。
全文摘要
概括而言，本發(fā)明涉及治療增殖性障礙、癌癥等的治療性化合物領(lǐng)域，更具體而言，涉及如本文所述的某些吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-取代的化合物，其尤其抑制RAF(例如，B RAF)活性。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物和組合物的體外與體內(nèi)抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受體酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制細(xì)胞增殖和治療通過抑制RAF、RTK等而改善的疾病與障礙、增殖性障礙如癌癥(例如結(jié)直腸癌、黑素瘤)等的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101945869SQ200880126717
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者A·努里, A·贊邦, B·M·J·M·蘇耶克布耶克, C·J·斯普林格爾, D·尼古列斯庫(kù)-杜瓦茲, D·梅納德, I·尼古列斯庫(kù)-杜瓦茲, R·馬爾雷斯 申請(qǐng)人:癌癥研究技術(shù)有限公司;癌癥研究協(xié)會(huì):皇家癌癥醫(yī)院